2016年12月19日 星期一

[胸腔腫瘤] 肺癌腦部轉移的預測公式更新！(Lung-molGPA)


與時俱進的腦部轉移預後公式


針對腦部轉移，最先被開發出來的工具用的是 Recursive partitioning analysis (RPA)，因此這個分類方法分出的三個族群也就分別被稱為 RPA Class I、RPA Class II，與 RPA Class III。

這個分類方法並不區分腦部轉移的原發腫瘤。因此你可以說這個分類法適用所有腫瘤，也可以說都不適用。在大部分病人接受全腦照射 (WBRT)，存活期也相當短的情況下，這個分類方法的確也風光了好一段時間。

依原發腫瘤分類


慢慢地，大家發現不同部位的原發腫瘤，最終還是決定了病人的生存長短。同樣是腦部轉移的乳癌病人，與腦部轉移的黑色素瘤病人，其預後還是不一樣。因此，研究者發表了稱為 Diagnosis-specific Graded Prognostic Assessment (DS-GPA) 的方法。

學者們發現，不同的原發部位，其預後因子也會有所不同！

  • 對肺癌而言，KPS、年齡、其他器官轉移、腦轉移數量，都對預後造成影響
  • 對黑色素瘤及 RCC 而言，只有 KPS 與腦轉移數量對預後造成影響
  • 對乳癌和消化道腫瘤而言，只有 KPS 與預後有關

因此，不同的原發部位，其預測生存長短所需的因子也有所不同，也就是 Diagnosis-specific 的概念。

聚焦於肺癌腦部轉移


在所有肺癌病人當中，有 10-30% 會發生腦部轉移的現象。現代的肺癌治療日新月異，從化療、標靶藥物、到免疫治療，肺癌病人的存活率每年都在進步，因此我們也希望能夠更精確地預測這些病人的預後。

由於標靶藥物的有效與否，與腫瘤細胞是否表現對應的基因突變 (如 EGFR、ALK) 高度相關，因此這些基因的突變也就高度影響病人預後。基於精準醫學 (Precision medicine) 的概念，將這些相關的基因加入預測模型應可提高預測的準確度。

怎麼使用 Lung-molGPA？


新的公式在原本的肺癌 GPA 之上，再嘗試加入分子生物標記 (Molecular marker)，故稱為 Lung-molGPA。研究者發現，EGFR 與 ALK 的突變，在 Adenocarcinoma 中的確在多變項分析是獨立預測存活的因素。新的公式中，若病人有 EGFR 或 ALK 突變，就可以加上一分。

這個公式怎麼使用呢？首先要收集的資料有：年齡、KPS、是否有腦部以外的轉移、腦部轉移個數、最後就是 EGFR 或 ALK 突變。接著根據下表加總得分：


在 Adenocarcinoma 方面，分數從最低的 0 分到最高的 4.0 分。而 Non-adenocarcinoma 的病人，由於沒有突變的資料，因此得分最高只有 3.0 分。

獲得分數之後，病人的存活如下圖：


由圖可見，各組之間可以拉開相當的差距。尤其對於 GPA=3.5-4.0 分的族群，其中位存活更接近 4 年之久！


其實，有懶人專用工具可以用


雖然只是加加減減，但研究者仍然開發了懶人專用的工具(而且網址還很好記)，大家只要打開網址點一點，就可以算出 Lung-molGPA 了！真是太方便了，大家快去試用看看吧！

延伸閱讀


參考資料




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2016年11月23日 星期三

[轉移性腫瘤] 肺癌腦轉移病人，全腦照射效益多大？(QUARTZ Trial)

全腦照射 (Whole brain radiotherapy, WBRT)


對於腦部有轉移的病人，全腦照射是我們常用的治療方式。然而細究起來，全腦照射並沒有實證證據可以增加整體存活。

另一個做全腦照射的理由，則是降低腫瘤對腦部造成的壓迫，進而改善神經學症狀及生活品質。然而，此一說法未曾經過實際臨床試驗驗證。

因此，英國的研究者設計了臨床試驗，企圖證實 (應該說，反證) 全腦照射的效果。

肺癌腦部轉移


由於目前診斷肺癌的人數眾多，轉移性肺癌的預後相當短，而較新的標靶藥物又有機會可以通過血腦屏障  (Blood-brain barrier) 到達腦部，故此試驗挑選了肺癌的腦部轉移病人進行。

試驗設計是一個 Non-inferior Trial，假說為單獨使用類固醇與支持療法而不接受照射，其質量調整壽命不會比加上全腦照射來得差。

病人會隨機分配至照射 (20 Gy / 5 fractions) 與不照射組，並每個禮拜完成 EQ-5D 問卷，用以計量生活品質。

若兩組最後的差異不超過 7 個 QALY 天，則原先的假說獲得證實，不做全腦照射對病人的生活品質調整壽命無影響 (Non-inferior)。

試驗結果


本試驗共從 72 個治療院所收錄了 538 位病人，並平均分配至兩組。病人之中位年齡為 66 歲，兩組間其基礎疾病特性無顯著差異。

在整體存活方面，不論接受全腦照射與否，其存活時間都不相差太多 (HR = 1.06, 95% CI 0.9–1.26)。至於生活品質或使用的類固醇劑量，兩組間亦無顯著的差異。

QALY 差異


但在此試驗設定的主要終點，亦即 QALY 的差異，全腦照射組為 46.4 QALY 天，不接受照射組則是 41.7 QALY 天。兩組之間的差距為 4.7 天 (90% CI, -12.7 – 3.3)。

這個信賴區間其實超過了原先設定的差距 7 天內，因此嚴格來講 Non-inferiority 是無法證實的，也就是說全腦照射仍然有為病人帶來生活品質調整壽命的增加。

然而，其增加的幅度可能不大，依此試驗的結果約是健康的活五天，也就是大約是接受治療的時程。

年輕族群可能受益


值得注意的是，60 歲以下的病人若接受全腦照射，其整體存活比起不照射的病人是有延長的。因此，這個年齡層的族群在套用此試驗結果時，需要特別謹慎。

全腦照射究竟值不值得？


整體來說，這個試驗並不能說服我們完全放棄肺癌病人的全腦照射。但是在跟病人或家屬討論是否治療時，這個試驗的結果提供我們很好的參考。如果病人因為體力很差、交通不便、或家屬無法帶來治療時，單獨使用類固醇而不做放射治療也是一個選項，而且損失的 QALY 並不算太多。

參考資料


Mulvenna et al. Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy (QUARTZ): results from a phase 3, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2004-2014.
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2016年11月13日 星期日

[頭頸腫瘤] 放射腫瘤醫師的治療經驗，影響治療成敗！

年輕醫師行不行？


病人看到年輕醫師，往往會覺得：這個年輕醫師，看起來剛畢業沒什麼經驗，治療效果究竟好不好？

同樣的，要轉病人給友科的時候，我們也會想：剛當沒幾年的主治醫師，不知道開刀技術靠不靠得住？

今天這篇很有趣的研究，就是探討醫師的治療經驗是否對於治療成敗有所影響。


研究設計


這篇研究從 Medicare 資料庫收錄了 2000-2009 年間六千位頭頸癌的病人資料，並收集年齡、性別、種族、婚姻狀況、收入等資料。

在資料庫中含有放射腫瘤主治醫師的代號。研究者依此算出每個醫師每年平均治療多少頭頸癌的病人。過去研究大多以醫院(醫學中心、區域醫院、地區醫院)作為每年病人量的替代，但在此研究中是直接用每位主治醫師治療的人數做分析。


使用 IMRT 治療，經驗很重要！


若探究接受 IMRT 治療的病人，研究者發現醫師每年治療的人數，與病人的存活有關，並達統計上顯著意義。校正年齡、性別、種族等因子之後，將治療人數視為連續變項，多變項分析之下發現：
每年治療的病人數每增加五個，病人死亡的機率就降低 21%！ (HR=0.79, 95% CI 0.67-0.94)

若將死因限縮至頭頸癌，也觀察到相同的情況 (HR=0.68)。治療人數較多的醫師，病人發生吸入性肺炎 (aspiration pneumonia) 的情況也會下降 (HR=0.72)。


非 IMRT 治療，每年治療人數無顯著影響


有趣的是，若探討非 IMRT (即 3D-CRT) 治療的病人，則每年治療人數對治療的成效雖可能有影響，但未達統計顯著意義，影響的幅度也不如 IMRT 病人。

為什麼會有這種情況呢？這或許是跟治療計畫的特性有關。一般而言，傳統 2D 或 3D-CRT 的照野設計，會留較大的邊界 (margin)；而 IMRT 治療計劃留的邊界較小，也就較容易發生劑量不足的情況。此外，有經驗的醫師會針對影響吞嚥功能的組織做劑量限制，降低吸入性肺炎發生，也有機會增加病人的存活。


醫師的努力，就是病人的福氣


治療一位病人，放射腫瘤醫師必須考慮的層面相當廣，從診斷影像的判讀、腫瘤與正常組織的描繪、治療計畫的評估、化療藥物及其他支持療法的選用，乃至於治療時的擺位誤差 (setup uncertainty)，都是必須納入考量的因素。

這當中其實不容易明指出究竟是哪個因素對於病人治療的成敗影響最大。可以確定的是，一位優秀的醫師會從過去的失誤中學習，而治療的人數越多，越有機會改進自己的做法。

另一方面，這個研究也鞭策所有的放射腫瘤醫師，學習應努力不懈、自我提升。

經研究證實，病人的存活，仰賴於我們經驗的累積。

參考資料


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2016年10月25日 星期二

[頭頸腫瘤] 鼻咽癌使用誘導化療終於有證據！誘導 TPF 增加整體存活

誘導化療在鼻咽癌的角色


針對局部晚期的鼻咽癌，大家一直有興趣用誘導化療在放射治療前將腫瘤縮小。過去有幾個研究嘗試證明誘導化療的角色，但是結果不一，而且使用的藥物也略有不同。

香港在 2009 發表了一個 Phase II 的研究，使用 Docetaxel + cisplatin 獲得相當好的成果，但病人數較少 (n=65)。希臘的研究者也報告了一個 Phase II 的研究，採用 Cisplatin + epirubicin + paclitaxel，不過誘導化療與直接 CCRT 沒有明顯的差別。

最後，新加坡則嘗試將 Gemcitabine 加入處方中，亦無法在誘導化療或或直接 CCRT 上看出明顯的差別。

Docetaxel 在頭頸癌


上述三個臨床試驗，只有香港含 docetaxel 的處方，成功達到試驗設計的目標。TAX 324 中，對於鼻咽癌以外的其他頭頸癌，在傳統的 PF 處方加上 docetaxel (T)，亦成功在達到較佳的療效，說明 docetaxel 在頭頸癌是一個相當有效的藥物。

中國的研究者，對於局部晚期鼻咽癌，仿照 TAX 324 的設計，採用 TPF 的誘導化療 + CCRT，與直接 CCRT 決一勝負。

試驗設計


這個臨床試驗由中國的學者設計，採用的也是 TPF 的處方。研究者希望證明以 TPF 做為誘導化療、再進行標準 CCRT，其效果會優於直接 CCRT。

收案的病人為 Stage III 至 IVB 的 NPC，但排除 T3N0 與 T4N0。由於接受較強的化療，病人的年齡限制在 60 歲以內。

所有的病人以 1:1 隨機分配至 TPF + CCRT 或 CCRT 兩組，並以治療院所和期別 (III vs. IV) 分層 (stratification)。主要試驗終點 (Primary endpoint) 為局部復發、遠端轉移、或死亡任一合併的 Failure-free survival。其他觀察項目包括整體存活、局部復發、遠端轉移、治療毒性與生活品質等。

治療設計：降劑量的 TPF、標準 IMRT 搭配每三週的化療


值得注意的是，此試驗採用的 TPF 與 TAX 324 使用的並不相同！

在 TAX 324 中，TPF 的劑量分別為 75-100-1000x4 (Taxotere 75 mg /m2, Cisplatin 100 mg/m2, Fluoro-uracil 1000 mg/m2/day x 4 days)；但在此試驗中，劑量則降低為 60-60-600x5。誘導化療會進行三個療程，後續接受 CCRT。

在 CCRT 的部分，兩組的藥物是相同的，都是 Cisplatin 100 mg/m2 每三週注射，共三次。

放射線治療則必須採用 IMRT，每天劑量 2─2.7 Gy，整體劑量 > 66 Gy。

誘導化療增加整體存活！


此試驗在 2011-2013 年間共收案 480 位病人，並平均分配至兩組。大部分的病人皆為 T3-T4 (80%)、N1-N2 (90%)。

經過追蹤，誘導化療 + CCRT 比起單獨 CCRT 有：
  • 增加 3-yr FFS (80% vs. 72%, P=0.034)
  • 增加 3-yr OS (92% vs. 86%, P=0.029)
  • 增加 3-yr DM-FS (90% vs. 83%, P=0.031)

兩組的 3-yr 局部復發率為 92% vs. 89%，由此可見兩組之差距大部分在遠端轉移的成效。藉由誘導化療，可以降低遠端轉移的比例，進而增加整體存活。


治療毒性與順從性


在治療毒性方面，可以想見，誘導化療組有顯著較多的白血球低下，其他方面的毒性則與 CCRT 無明顯差異。

TPF 的順從性 (compliance) 是大家相當關切的重點。在此試驗中，誘導化療組有高達 88% 的病人接受了完整三個週期的 TPF；之後的 CCRT 階段，此組也有 30% 打完三個週期、57% 打完兩個週期。

當然，單獨 CCRT 組沒有經過誘導化療的摧殘，順從性還是比較高的：有 56% 打完三個週期、43% 打完兩個週期。

會改變治療指引嗎？


毫無疑問的，這是一個重要的臨床試驗，值得放射腫瘤醫師了解，因其為誘導化療在鼻咽癌上的使用提供了明確的證據。不過目前的做法 ─ 直接 CCRT ─ 是否會就此被打入冷宮呢？

這倒也未必。其中一個論點是輔助化療的使用並未在此試驗中探討。雖然輔助化療目前亦無明顯的證據支持，但針對遠端轉移高風險 (例如 N3) 的鼻咽癌，仍有很多醫師會建議做輔助化學治療。以降低遠端轉移的目標而言，學理上輔助化療會比誘導化療來得更有效，因為接受輔助治療時的腫瘤數目 (Tumor burden) 較低。

另一個考量則是 TPF 誘導化療的毒性。由於放射治療仍然是鼻咽癌治療的主幹，若是因為誘導化療使得放射治療必須中斷，則有捨本逐末之疑慮。這些都是實際應用 TPF 誘導化療時必須面對的問題。

此試驗發表之後，我們應該很快可以看到誘導化療被加入治療指引當中。然而，過去標準的 CCRT ± 輔助化學治療可能還沒那麼快被取代。

延伸閱讀


[頭頸腫瘤] 化學治療在鼻咽癌的角色：MAC-NPC meta-analysis

[頭頸腫瘤] 頭頸部癌症，誘導化療 (Induction chemotherapy) 是否有證據支持？(PARADIGM Trial)

[頭頸腫瘤] 鼻咽癌：誘導化療再度出擊，可惜再度失敗

參考資料



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2016年10月14日 星期五

[腦部腫瘤] 低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 的術後治療：化學治療或放射治療？(EORTC 22033-26033)

低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 的術後治療


對於低惡性度腦瘤術後的治療，專家意見莫衷一是，選項包括觀察、放射治療、化學治療、放射治療併化學治療 (CCRT) 都有人提出。在 2016 的 NCCN 治療指引上，亦可見這些都是可以採用的選項。

傳統上，對於懷疑復發或無法完全切除的病灶，大家通常會選用放射治療。然而隨著 Temozolomide (TMZ) 的發展，以及對於疾病更深的認識 (例如 IDH1 與 1p/19q co-deletion)，化學治療所扮演的角色也越來越顯著。

因此，歐洲的研究者設計了一個臨床試驗，探討單獨使用化療與單獨放射治療，對病人的存活、毒性、生活品質有何影響。

試驗設計


在這個臨床試驗中，收案的是 Grade II Glioma 的病人，並至少有一項高風險因子 (high-risk feature)。高風險因子包括：
  • 年紀 > 40 歲
  • 疾病進展中
  • 腫瘤大小 > 5 公分
  • 跨越中線的腫瘤
  • 神經學症狀

病人隨機分配至接受化學治療或是放射治療。在此試驗的設計中，不論是化學治療或是放射治療都是單獨使用 (single-modality)。

其中放射治療組接受 3D-CRT 或 IMRT，劑量為 50.4 Gy。

化學治療採用的藥物為 Temozolomide (TMZ)，使用的劑量較為密集 (dose-dense)：每四週持續服用 21 天 (每日 75 mg/m²) 為一個週期，服藥時間可達 12 個週期。

追蹤 48 個月，PFS 無顯著差異


此臨床試驗於 2005-2010 年間，在全球 19 個國家收案共 707 位病人，並平均分配至兩組。超過一半的病人是因切除後疾病進展而進入此臨床試驗。

於中位追蹤 48 個月時，兩組之間的 Median progression-free survival (Median PFS) 並無統計上顯著之差異：放射治療組為 46 個月，化學治療組為 39 個月 (P=0.22)。對於整體存活的影響，需要更長時間的追蹤才能顯現。

治療方式對病人生活品質及認知功能的影響，則在同期的另一篇論文發表。化學治療與放射治療兩組之間，目前並未觀察到有生活品質或認知功能 (以 MMSE 評量) 的差異。

分子層面：IDH、1p19q


研究者並進一步分析腫瘤檢體的分子特性，將所有病人分為三組：

  • IDH 變異且有 1p19q 刪除 (IDHmt/codel)
  • IDH 變異但無 1p19q 刪除 (IDHmt/non-codel)
  • IDH 無變異 (IDHwt)

與先前研究符合，有 IDH 變異腫瘤的病人，其 PFS 明顯較無變異為佳。

值得一提的是，針對 IDHmt/non-codel 的病人，接受放射治療的 PFS 顯著比接受化學治療更好 (HR=1.86, p=0.0043)。這有可能是因為 IDHmt/non-codel 的病人對 TMZ 反應較差所致。


本研究的價值


低惡性度腦瘤是一群變異相當大的疾病集合，過去並沒有最佳療法的共識。雖然本篇研究未能證實單獨使用 TMZ 或單獨使用放射治療何者效果較好，但卻提供了一個未來比較的基準點。

在 RTOG 98-02 中，我們知道使用 PCV 合併放射治療，可以減少晚期復發、增加整體存活。然而在 TMZ 出現之後，PCV 已然式微。TMZ 合併放射治療，是否也如同對付 GBM 一樣有效？還有待未來研究驗證。

此外，本研究再次證實了分子標記預測預後及治療反應的角色。針對不同的分子變異，最適合的治療策略也會有所更動。個人化醫療不只是選擇對應的標靶藥物，傳統的武器如放射治療與化學治療，仍是治療不可或缺的一環。

延伸閱讀


[腦部腫瘤] 治療低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 中，放射線合併化學治療可增加整體存活 (RTOG 98-02)

參考資料


Baumert et al. Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2016 Sep 26.

Reijneveld et al. Health-related quality of life in patients with high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2016 Sep 26.
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2016年10月5日 星期三

[乳房腫瘤] 乳癌之輔助治療：該不該給加強劑量？(To boost or not to boost)


乳房保留手術 (Breast-conserving surgery, BCS) 與輔助放射治療


乳房保留手術及輔助放射治療目前已是早期乳癌的標準做法。由於化療藥物以及放射治療的進步，外科醫師得以用比較保守的方式切除乳癌，並避免對病人造成外觀上的缺損。

然而，最適合的放射治療劑量，仍有許多未明之處。首先，我們慢慢體認到，乳癌的 α/β ratio 可能比想像中來得低，因此或許可以用 Hypofractionation 的方式治療。其次，給予更高的劑量是否能夠將腫瘤消滅得更徹底，或只是多此一舉？

這些問題必須要透過臨床試驗，才得以解答。針對是否提高劑量，已有重要的依據可以參考，讓我們一起來看看吧！

實驗設計


這個臨床試驗由 EORTC 設計，於 1989-1996 間收案，共收錄了 5569 位病人。這些病人均接受乳房保留手術 (Breast-conserving surgery, BCS) 以及 50 Gy 的放射治療。其中 margin (-) 的病人，則隨機分配至接受 16 Gy 的加強劑量 (boost) 或不加強。

這個試驗於 2001 年首度發表成果，並於 2015 年發表 20 年的追蹤成果。研究者發現，加強劑量對於整體存活 (Overall survival) 並無影響，但可降低局部復發 (Local recurrence) 的風險。

值得注意的是，雖然加強劑量降低的相對風險 (Relative risk) 不論對哪個年齡層都類似，但降低的絕對風險 (Absolute risk) 是不同的。主要原因是年紀較大的乳癌患者，其腫瘤生長速度較慢、預後較好，復發風險也較低；在這個族群，加強劑量能夠降低的風險就不造成那麼多的影響。

對所有病人而言，加強劑量約可降低三分之一的復發。

40 歲以下沒有加強劑量的病人，其 20 年復發的累積風險 (Cumulative incidence) 為 36.0%；加強劑量者，其復發風險則降到 24.4%。

而 60 歲以上的病人，這兩個數字分別是 12.7% 與 9.7%。

副作用也會隨之上升


不意外的，接受較高劑量的病人，其乳房長期副作用也較為嚴重。有嚴重纖維化 (Severe fibrosis) 的病人，分別為 5.2% 與 1.8%；中度以上 (Moderate or severe) 纖維化則有 30.4% 與 15%。

由此可見，增加這 16 Gy 的劑量是會增加副作用發生機率的。

所幸，在這個試驗中，加強劑量組並沒有增加心血管疾病、次發性癌症、或是對側乳癌發生的機會。

個人化醫療


從這篇試驗的結果，我們得知加強劑量可以增加乳癌的局部控制率，但對整體存活並無影響。加強劑量會增加乳房的長期副作用。

降低風險的效果，與原來復發的風險有關。針對年紀較大、預後較好的乳癌患者，加強劑量所得的好處可能相當微小。

此外，有相當多的病人可以適用 Hypofractionation 方式治療。使用 Hypofractionation 是否應補上加強劑量？這也是一個目前沒有標準答案的問題。

因此，針對每個病人不同的年齡、病理特性、預期復發風險與預期壽命，應給予個人化的治療設計。

延伸閱讀

參考資料


Bartelink et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1378-87.

Bartelink et al. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):47-56.
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2016年9月28日 星期三

[消化道腫瘤] 直腸癌術前治療，一較長短！(TROG 01.04 Trial)

直腸癌術前治療


術前的化學治療併放射治療，目前來說是直腸癌的標準治療方式，既可以降低局部復發率，比起術後輔助治療，副作用又比較少。

因此，對於 T3 以上或是 N+ 的直腸癌，目前建議給予術前的化學治療併放射治療，給予的劑量為 45-50 Gy，合併 5-FU 的化療。

短療程放射治療 (Short-course RT)


對於直腸癌，另有一派以荷蘭為首的學者採用所謂短療程 (Short-course) 的治療。在他們的設計中，術前的放射治療採用 5 Gy x 5 次的療程，在一個禮拜內結束，故相對傳統療程稱為短療程。照射結束之後，不需等待 4-6 週的時間，就直接去開刀。

手術方面，荷蘭的臨床試驗是採用 Total mesorectal excision (TME) 的術式，故又稱為 TME Trial。比較的兩組分別是 TME alone 與 Short-course RT + TME。

結果發現，比起傳統的開刀方式，TME 大大降低了局部復發的機會。然而，RT + TME 的組合，其局部復發率又比 TME alone 來得更低。故不論採用何種術式，術前的放射治療都是需要的。

長療程、短療程？


那麼究竟是長療程好？還是短療程好呢？

短療程的好處包括降低病人來往醫院的麻煩、醫療資源的有效利用。長療程的支持者則認為(合併化療的)長療程可以增加 pCR 比例、降低遠端轉移，並且副作用較為溫和。

這兩種做法事實上並行了 15 年以上，也沒有數據告訴我們何者的腫瘤控制率較佳。

長短一較長短！


我們今天看的這個臨床試驗，是由澳洲與紐西蘭的學者所設計，主要就是希望來比較長療程與短療程的治療效果。

收錄的病人為 T3N0-2M0 的直腸癌，位在肛門口 12 cm 內。病人會隨機分配至短療程 (Short-course, SC) 或長療程 (Long-course, LC) 組接受治療。

在短療程組的病人，採用 5 Gy x 5 的治療，並在 3-7 天內進行手術。術後會接受 6 個週期的 5-FU 輔助化療。

長療程的病人，則會接受 1.8 Gy x 28 的治療，並合併 Infusional 5-FU 的 CCRT；治療結束後的 4-6 週才會進行手術，術後並追加 4 個週期的 5-FU 輔助化療。

分不出長短


結果共收錄 326 位病人，平均分配至兩組，且大多數都接受了分配的治療。

經過中位 5.9 年的追蹤時間，三年的局部復發率，長短兩組分別為 4.4% 與 7.5% (P=0.24)，未達統計顯著差異。

雖然長療程組使用化療較早，但並未顯著降低五年時遠端轉移的比例，長短兩組分別為 30% 與 27%。

整體存活方面亦無差異，長短兩組分別為 70% 與 74%。

未來方向


不論台灣或美國，基本上大家對於傳統的長療程較有信心，也較有經驗。這個臨床試驗原先希望證實長療程能夠降低局部復發、或降低遠端轉移，但可惜並未能得到證實。

就此篇研究，至少對於 T3 的直腸癌而言，短療程的術前放射治療效果並不亞於常用的長療程術前化放療。

那麼對於 T4 的癌症呢？事實上波蘭也進行了與這篇十分類似的研究，收錄 T3-4 的病人，並且也得到三年 DFS 無明顯差異的結果。因此，過去認為短療程較不適合 T4 直腸癌的想法，或許未來也有翻案的機會。

參考資料

Ngan et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012 Nov 1;30(31):3827-33.

van Gijh et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):575-82.

Bujko K, on behalf of the Polish Colorectal Study Group: Neoadjuvant chemoradiation for fixed cT3 or cT4 rectal cancer: Results of a Polish II multicentre phase III study. 2016 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 489. Presented January 21, 2016.
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2016年9月19日 星期一

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌的照野設計：該不該照射淋巴結？

放射線照野設計


對於攝護腺癌根治性的放射治療，基本上有兩派看法：一派認為只要照射攝護腺 (Prostate only, PO)，另一派則會加上骨盆腔淋巴結 (Whole pelvis, WP)。

支持只照射攝護腺的醫師，認為攝護腺癌大多限定在攝護腺當中。此外，合併荷爾蒙治療，也有全身性的控制效果，因此不需要再對骨盆腔淋巴結做照射。

支持骨盆腔照射的醫師，認為從開刀的經驗當中，骨盆腔的淋巴結內也有癌症細胞，因此低劑量的照射應該能夠增加疾病的局部控制率。


RTOG 9413


第一個嘗試回答這個問題的試驗是 RTOG 9413。這是一個 2x2 的臨床試驗，病人先隨機分組至 PO 或 WP 後，再進行一次分組至四個月的 Neoadjuvant + concurrent ADT (NHT) 或 Adjuvant ADT (AHT)。

2003 年報告 4-year PFS 時，認為 WP 比上 PO 有更好的控制率 (54.2% vs. 47%, P=0.02)。

然而此試驗在 2007 年更新結果卻大翻盤，原先 WP 比 PO 更好的控制率，時間拉長之後卻失去統計顯著性 (P=.99)。若將四組分開來分析， WPRT+NHT 組的 PFS 似乎比其他三組來得好些，但未達統計顯著性。

由於 RTOG 9413 的大翻盤，因此目前學界對於要不要照射骨盆腔淋巴結仍莫衷一是。在 2007 的更新當中，作者分析資料後認為，抗賀爾蒙的時程與放射治療照野，有些意外的關聯性 (unexpected interactions)。再者，在 RTOG 9413 設計當下，攝護腺放射治療的劑量仍未提升，因此試驗設計採用 70.2 Gy 的劑量。劑量不足的情況下，局部復發的機會升高，可能以晚期復發出現，才會造成後來翻盤的結果。

總而言之，RTOG 9413 並未能夠給我們一個確定的答案。

全國性回溯分析


在臨床試驗中找不到的答案，是否能夠在全國資料庫探得一些線索呢？本篇的作者從 National Cancer Data Base (NCDB) 中，挑選了 2004-2006 年診斷共 14817 名的攝護腺癌病人。此時期的病人大多都已接受較高劑量的現代放射治療。

其中接受 WP 與 PO 治療的病人各占一半 (51.3% vs. 48.7%)，由此可見兩派學說各有不少人支持。由於是資料庫回溯分析，只能以整體存活作為終點。Median follow-up 為 81 個月，雖然已屬難得，但對攝護腺癌來說可能稍嫌不足。

在多變項分析中，WP 比上 PO 並無法顯著提升整體存活；使用 Propensity-matched 方法分析下，WP 之照野也無法提升整體存活。

多變項分析同時也確認了幾個不好的預後因子，包括年齡、共病症、T 分期、診斷時之 PSA、以及 Gleason score。較好的預後因子包括 ADT 的使用、合併 EBRT 與 Brachytherapy boost、以及在 Academic/research institution 治療。

所以有結論了嗎？


在這個回溯性分析之中，骨盆腔淋巴結的照射對於整體存活沒有顯著助益。這樣的證據是否足夠平息爭論呢？

這樣的結果，恐怕是不夠的。由於資料庫的特性，無法針對其他的臨床終點 (例如 PSA 復發、遠端轉移，或是 Cancer-specific survival) 做分析。降低遠端轉移或 CSS，都是臨床上對病人有意義的事情。更甚者，由於攝護腺癌的存活期相當長，任何的治療要顯現出整體存活的差距，幾乎都需要十年以上的追蹤時間，因此本研究 81 個月的追蹤時間可能是不夠的。

未來方向


至少就目前而言，WP 與 PO 之間，沒有明顯的證據支持孰優孰劣，兩者皆是可接受的選項。是否願意承擔多照射骨盆腔淋巴結，其預期療效與造成的副作用，應由醫師與病人詳細討論。

為了回答這個問題，目前也有臨床試驗正在進行中，並採用現代的治療方式 (ADT 與 IMRT)，但距離成果還有非常遙遠的路。美國的 RTOG 0924 與歐洲的 PEACE2 都已經在進行中，讓我們期待十年後，能夠獲得最終的答案。

延伸閱讀


攝護腺癌當中，關於淋巴結的議題有好幾個面向，探討族群各有不同，小心腦袋打結喔！

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌術後淋巴侵犯之風險分析
從過去開刀的樣本，試圖預測其中淋巴結會有侵犯的高風險病人
[泌尿腫瘤] 淋巴轉移 (N+) 攝護腺癌，需要加上放射治療嗎？
探討若已知有淋巴轉移，放射治療是否還有助益？

參考資料


Roach et al. Phase III Trial Comparing Whole-Pelvic Versus Prostate-Only Radiotherapy and Neoadjuvant Versus Adjuvant Combined Androgen Suppression: Radiation Therapy Oncology Group 9413. J Clin Oncol. 2003 May 15;21(10):1904-11.

Lawton et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Nov 1;69(3):646-55.
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2016年9月13日 星期二

[小兒腫瘤] Medulloblastoma 手術後延遲放射治療，可能會降低存活率


髓母細胞瘤 (Medulloblastoma)


髓母細胞瘤 (Medulloblastoma) 是好發於小朋友的疾病，常在第四腦室出現，治療除了盡量手術切除外，後續還需要放射線治療以及化學治療。

針對髓母細胞瘤，全腦脊髓照射 (Craniospinal irradiation, CSI) 是目前的標準治療。然而，對於發育尚未完成的小朋友而言，即使是低劑量的放射線都可能造成一輩子的後遺症；尤其 CSI 照射的範圍相當廣，全身上下的脊椎都會暴露相當的劑量，因此對於小朋友發展的影響不可小覷。

延後放射治療


若小朋友發展得越完全，放射線造成的後遺症就越少。經過數個臨床試驗的經驗，針對三歲以下的嬰幼兒，目前已大致上有共識，可以將放射治療延後至三歲再實施。

然而針對三歲以上的小朋友，目前沒有共識，也沒有相關的臨床試驗可以供參考。這篇研究，便希望能夠從過去已治療的病人當中，進行回溯性研究，探討放射治療的時間點與治療成效的關係。

回溯性資料庫研究


本篇研究的設計是一個回溯性資料庫研究，主要從 National Cancer Data Base (NCDB) 癌症登記資料庫中，選取 3 至 8 歲之髓母細胞瘤病人，並記錄其性別年齡、診斷年份、病理型態、術式、及其他相關資料。

研究者總共記錄了 816 位病人的資料，其中 85% 在術後 90 天內接受放射治療、而有 15% 並未在此區間內接受放射治療。年齡越小的病人，越可能將放射治療延後；診斷年份越晚，也有將放射治療延後的趨勢。

存活分析方面，使用了 474 位病人的資料。當下接受放射治療的病人，比起延遲放射治療的病人有較高的五年存活率 (5-yr OS 82% vs. 63%, p<0.001)，並且這個關聯性在多變項分析中仍然存在。

生命與生活品質的取捨


這個結果，或許對放射腫瘤醫師來說不太意外。能夠在腫瘤細胞數 (Tumor burden) 小的時候進行治療，其效果理當優於腫瘤得以增生後再治療。

只是，放射治療的代價可能是一輩子的生長異常 (並伴隨生活品質的減損)。這個兩難的決定，往往是小兒放射腫瘤醫師難以抉擇的難題。這篇文章當中，82% 與 63% 的存活率，或許可以做為與病人、家屬討論的一個出發點。

參考資料

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2016年9月6日 星期二

[轉移性腫瘤] 長骨病理性骨折，固定後一定要放射治療嗎？

病理性骨折


癌症末期的病人當中，經常會出現骨骼轉移的現象。由於癌症細胞的侵蝕，骨骼除了疼痛外，其支撐作用也會減弱。過去經驗中，約有 5-10% 的病人會發生病理性骨折。

在肢體長骨 (Long bone) 之病理性骨折必須手術處理、復位固定，才能夠緩解疼痛及維持肢體的功能。有些較嚴重的轉移，預估不久就會骨折 (impending fracture)，甚至會在骨折發生之前就建議先做手術固定。

固定後的放射治療


由於手術本身只是將轉移的長骨固定，通常不會針對癌細胞再做切除，故一般常會轉介至放射腫瘤部做緩和放射治療。

雖然這已變成常規的治療，然而這樣的治療是否真的對病人有所助益？發生病理性骨折的病人往往已多處轉移，放射治療帶來的好處是否值得他們舟車往返？

薄弱的實證基礎


雖然有多篇 review 都建議放射治療，但大多根基於同一篇回溯性的研究。本文作者針對此一題目做了文獻搜尋，發現茫茫學海中只有兩篇回溯性的研究嘗試回答這個問題。

在第一篇中，報告了 60 位病人的結果，認為接受放射治療的病人其功能較好、存活也較長。

第二篇文章主要聚焦在術後併發症上，回顧了 116 位病人，並且認為接受放射治療與否並對病人的疼痛程度並無影響。

系統性綜論與實證醫學


藉由這樣的文獻回顧，我們得以重新思考目前的做法。由於轉移性癌症病人的存活期不長，若是放射治療無助於生活品質、功能保存，甚至還增加了術後併發症，那麼反而得不償失。

雖然針對骨骼轉移，單作放射治療有明顯的證據支持，但術後固定完成後的角色就沒那麼清楚。單獨手術固定對病人的幫助，其實有可能不輸手術固定加放射治療。

延伸閱讀


[轉移性腫瘤] 2016 骨骼轉移放射治療實證指引 (ASTRO Evidence-Based Guideline of Palliative Radiotherapy for Bone Metastases)

[轉移性腫瘤] 治療骨轉移前，使用類固醇預防疼痛發作 (Pain flare)

參考資料


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2016年8月22日 星期一

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌以 Hypofractionation 分次方式治療：疾病控制率不打折！(CHHiP Trial)

「英國研究」


上次我們介紹了荷蘭的研究，希望用 Hypofractionation 的方式拉高生物劑量 (BED)，但可惜未能成功證實假說。雖然如此，Hypofractionation 仍有其他的好處，例如減少病人舟車往返的次數；更有效利用醫療資源；在乳癌病人身上，也證實可以降低副作用。

英國由於採取公醫制度，對於能夠更有效利用醫療資源的研究不遺餘力，讓我們來看看這個成功的「英國研究」吧！

非劣性試驗 (Non-inferior Trial)


這個臨床試驗與上次介紹的試驗略有不同，主要設計為一個非劣性試驗 (Non-inferior Trial)。Non-inferior Trial 主要希望證實一個新的方法不比舊的方法差。以這個題目為例，就是希望證實 Hypofractionation 與傳統分次治療的疾病控制率相當。

在 Non-inferior Trial 會經由統計方法設定一個臨界點 (margin)，只要實驗組的結果不超過這個臨界點，則兩種治療方式可以視為效果一樣。

這種設計常常用於證實副廠藥物與原廠藥物效果相同；或是如同這個研究，希望證實新的方法不比舊的方法差。

研究設計


這個研究主要收錄 cT1b-T3aN0M0 之攝護腺癌，並隨機分配至三組：
  • 74 Gy / 37 fractions (控制組)
  • 60 Gy / 20 fractions (實驗組-1)
  • 57 Gy / 19 fractions (實驗組-2)

目前大家認同攝護腺癌的 α/β 值約落在 1.5 - 3 Gy 之間。若以 α/β = 2.4 Gy 計算，則 60 Gy / 20 fractions 的 BED 與 74 Gy / 37 fractions 相同。若以 α/β = 1.4 Gy 計算，則 57 Gy / 19 fractions 的 BED 亦同。透過這個試驗，研究者也希望能夠得到更精確的 α/β 值，跟 START Trial 的做法是一樣的。

分組並依照 NCCN risk group (low/intermediate/high) 及接受治療的院所做分層 (stratification)。

在抗賀爾蒙療法 (ADT) 方面，使用的期間都是短期 (short-term) 三至六個月，可以使用每月注射的 LHRH，或單獨使用 anti-androgen。在 2006 年後修訂收案條件，將適合長期 (long-term) ADT 的病人排除。

所有的病人皆以 IMRT 的方式治療；骨盆腔淋巴結皆不包含在照射範圍內。

試驗結果：60 Gy / 20 fractions 疾病控制效果佳


這個試驗也收集了嚇死人的 3216 位病人，平均分配至三組。經過 62.4 個月的中位追蹤後，無 PSA 復發或臨床復發 (Progression-free survival) 的比例分別為 88.3%、90.6%、與 85.9% (74 Gy / 60 Gy / 57 Gy)。

依照預先設定的邊界，結論是：

  • 60 Gy / 20 fractions 不比 74 Gy 的傳統分次方法差
  • 57 Gy / 19 fractions 的治療，則無法證實不比 74 Gy 差

與 START Trial 的結果類似的是，實驗組 (60 Gy / 20 fractions) 的結果除了不比控制組差以外，在數字上更比控制組來得好，更加強我們對 Hypofractionation 的信心。

治療副作用


副作用恐怕也是大家相當關切的課題，難免都會擔心單次高劑量的治療造成更嚴重的副作用。

在急性副作用方面，實驗組的副作用都出現得較早，且發生副作用的比率相對較高。Grade 2 以上之 GI 副作用發生率從 25% 提高為 38%；但膀胱的副作用則同為 46-49%，沒有顯著差異。

晚期副作用在各組比例皆不高。治療結束兩年時，Grade 2 以上之 GI 與 GU 副作用各組約略相同，皆在 5% 以下。追蹤五年時，各組的副作用也沒有統計上顯著的差異。

60 Gy / 20 fractions 是可以接受的做法


總結而言，藉由這個臨床試驗我們確認 60 Gy / 20 fractions 對於攝護腺癌的控制不劣於 74 Gy / 37 fractions。急性副作用在 Hypofractionation 組上稍高，但長期的副作用則沒有顯著的影響。由於試驗中以 intermediate risk、接受 short-term ADT 的病人佔多數，故尤其適用這群病人。

英國目前已有約 20% 的病人接受 60 Gy / 20 fractions 的治療，在這篇研究發表之後，未來可望成為新的標準療法。

延伸閱讀


[泌尿腫瘤] 攝護腺癌使用 Hypofractionation 拉高 BED，是否可行？ (HYPRO Trial)
[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

參考資料

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2016年8月15日 星期一

[轉移性腫瘤] 2016 骨骼轉移放射治療實證指引 (ASTRO Evidence-Based Guideline of Palliative Radiotherapy for Bone Metastases)

骨骼轉移放射治療


前兩個禮拜才跟大家談到針對骨骼轉移，放射治療是一個相當迅速有效的治療方式，而給予類固醇可以預防治療導致的疼痛發作。針對分次設計、重覆治療 (re-treatment)、與其他藥物或手術的搭配，目前文獻上的證據為何呢？

美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 在 2011 年曾經發表過骨骼轉移放射治療的指引，並在這個月重新做了一次文獻搜尋，讓我們來看看 2016 年的治療指引吧！

治療指引主要分為八個關鍵問題 (Key Questions, KQ)，並分別針對這個問題搜尋文獻並做出建議。

KQ1：哪些分次設計 (fractionation scheme) 證實可有效處理周邊骨骼轉移造成的疼痛，並預防造成之併發症？


目前文獻仍然支持 8 Gy / 1 fraction 、20 Gy / 5 fractions、24 Gy / 6 fractions、30 Gy / 10 fractions 都是有效的分次設計。醫師應留意，目前文獻中接受單分次治療的病人，之後重覆治療的比例較多分次者高。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ2：針對脊椎或其他重要部位，何時可以用單次 (single fraction) 放射治療？


單次 8 Gy 的治療，效果並不劣於 (is non-inferior to) 多分次的治療；針對交通不方便或預期剩餘壽命較短的病人，是合理的選項。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ3：單次放射治療是否有長期之後遺症需注意？


更新搜尋之後，仍沒有文獻顯示單次放射治療可能會造成無法接受的長期後遺症。至於單次放射治療是否會導致病理性骨折增加，目前暫時沒有結論。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ4：針對周邊骨骼轉移，何時應建議病人重覆治療 (re-treatment)？


若是治療結束一個月後，病人仍有持續或復發之疼痛，則可以考慮重複治療。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ5：針對脊椎的骨骼轉移，何時應建議病人重覆治療？


若是治療結束一個月後，病人脊椎仍有持續或復發之疼痛，則可以考慮重複治療。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ6：高度順型 (highly conformal) 的放射治療是否合適？


進階的放射治療技術 (例如 SBRT)，雖有這方面的嘗試，但目前沒有證據支持常規使用。建議在臨床試驗或研究中使用。 (Moderate Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ7：何時應使用高度順型的治療技術，對脊椎轉移重覆治療？


進階的放射治療技術 (例如 SBRT) 在重複治療時，應該是安全、有效的，但目前仍無證據支持常規使用，建議在臨床試驗或研究中使用。(Moderate Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ8：手術、放射性同位素、雙磷酸鹽是否可以取代放射治療？


同 2011 年的報告，目前認為不論是手術、放射性同位素、雙磷酸鹽、椎體成形術 (surgery, radionuclides, bisphosphonates, or kyphoplasty/vertebroplasty) 都不能直接取代放射治療止痛的角色。值得注意的是，最近有一個研究顯示在攝護腺癌中 ibandronate 可能與單分次放射治療有相同的功效，但作用效果較慢。(Moderate Quality Evidence, Strong Recommendation)

證據、指引、與現實


看完治療指引，或許可能不以為然，甚至有點失望，這些不都是我們已經知道的事情嗎？SBRT 可以降低正常組織的劑量，不是理所當然，難道還需要證據才能運用於臨床？

回頭看這份文件的標題，不只是臨床指引，而是基於實證醫學的臨床指引 (Evidence-based Guideline)。基於實證醫學有幾分證據說幾分話的精神，將我們現在已經在做的、視為理所當然的事情，確認其實證基礎。

既然都是已知的事情，實證醫學是否是脫褲子放屁？事實上，從前認為理所當然的「事實」其實不少遭後來的研究推翻。過去許多在治療指引中的「事實」，從 ICU 應有嚴格血糖控制、洗腎病人使用 statin、到下背痛的手術治療，後來都被新的研究推翻。這些做法都不乏初步證據及合理的生理/病理解釋，但到頭來就是證實沒有用。

因此，即使是現在已經在做的事情，仍應確認其實證基礎。尤其是放射線的副作用不可逆且無法消弭，更應謹慎為之！

延伸閱讀


[轉移性腫瘤] 治療骨轉移前，使用類固醇預防疼痛發作 (Pain flare)

參考資料

Lutz et al. Palliative Radiotherapy for Bone Metastases: Update of an ASTRO Evidence-Based Guideline. Practical Radiation Oncology. 3 August 2016.

Lutz et al. Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Mar 15;79(4):965-76.

Prasad et al. The frequency of medical reversal. Arch Intern Med. 2011 Oct 10;171(18):1675-6.
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2016年8月8日 星期一

[腦部腫瘤] 治療低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 中，放射線加上化學治療可增加整體存活 (RTOG 98-02)

低惡性度膠質細胞瘤 (Low-grade glioma)


膠質細胞瘤 (Glioma) 佔了腦部原發惡性腫瘤的八成以上。依 WHO 的分類分為 Grade 1 至 Grade 4，代表其惡性度不同，惡名昭彰的 Glioblastoma multiforme 就屬於 Grade 4。Grade 1 與 Grade 2 的腫瘤，由於其惡性度較低，我們稱之為低惡性度膠質細胞瘤 (Low-grade glioma)。

低惡性度膠質細胞瘤的生長速度較為緩慢，但仍難以治癒，除了復發之外，也常會轉變 (transform) 為高惡性度的腫瘤。治療的方針以手術為主，為了降低復發機會，也常會加上放射治療，但其角色為輔助性或救援性目前仍無定論。


輔助性化學治療


為了提升治療效果，也有人嘗試使用化學治療。其中針對腦部腫瘤證實能讓腫瘤縮小的處方包含有 Procarbazine、Lomustine (CCNU)、Vincristine、Carmustine (BCNU)、Interferon、Mechlorethamine 等。一般是以幾個藥物合併使用的方式，例如本研究中的 Procarbazine + CCNU + Vincristine，也就是 PCV。


Adjuvant CRT vs. Adjuvant RT alone


事實上，這是一個年代較為久遠的臨床試驗，已經在 2012 年報告過其初步成果。在這個試驗中，主要是希望證實 Grade 2 glioma 接受手術切除之後，輔助性 CRT 能夠比輔助性 RT 帶來更好的效果。

這個試驗在 1998-2002 年間，收錄了 254 位 Grade 2 glioma 的病人。較為年輕 (18-39 歲) 的病人排除 Gross total resection (必須為 Subtotal resection 或 biopsy only)，年長者則不受限。所有病人平均分配至 RT 或 CRT，放射治療的劑量為 54 Gy / 30 fx。

在 CRT 組，化學治療處方為 Procarbazine + CCNU + Vincristine，共六個週期。


初步成果


在 2012 年的報告當中，兩組之間有 PFS 的差距 (5-yr PFS 63% vs. 46%)，但沒有整體存活的差異。研究者觀察到治療結束頭兩年中，兩組的 PFS 其實相去不遠，兩年過後才開始拉開差距。因此當時也預測，隨著追蹤時間拉長，化學治療的效果或許也可以逐漸觀察得出來。


觀察期延長，整體存活差距增加！


今年的報告則是追蹤了 11 年後的結果。最值得注意的是，觀察時間拉長之後，兩組的整體存活出現了顯著的差異。接受 CRT 的病人，其中位存活為 13.3 年；接受 RT 的病人，其中位存活則只有 7.8 年 (HR = 0.59, P=0.003)。10-yr OS 為 60% vs. 40%。

與先前報告相似，整體存活的曲線在治療結束的前半 (前四年左右) 並無明顯差距，直到後半才逐漸分開。


是否應依此改變病人照護？


依照實證醫學的精神，的確可以建議 Grade 2 的病人接受手術切除後，合併 PCV 做輔助性的 CRT。然而，如同我們所預期的，CRT 的治療毒性會大於放射治療，因此討論時也必須考慮治療造成的副作用。

除了 PCV 以外，也應將其他較新的化療藥物(或組合)納入考慮。在 Grade 4 glioma 已經成為標準療法的 Temozolomide，目前發現在 Grade 3 也有相當的助益；不免令人好奇，Temozolomide 在 Grade 2 是否也有同樣的角色？讓我們拭目以待吧！


參考資料

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2016年8月1日 星期一

[轉移性腫瘤] 治療骨轉移前，使用類固醇預防疼痛發作 (Pain flare)

骨骼轉移的有效治療


癌症轉移至骨骼，對病人而言是相當不好的消息。除了可能造成病理性骨折、或造成脊髓壓迫外，骨骼的轉移也常會造成病人難以忍受的疼痛，造成生活品質上很大的影響。

由於化學治療緩不濟急，因此常借重放射線治療。放射治療對於轉移造成的疼痛相當有效，並且可以在相對短的時間內發揮作用。

對於骨骼轉移的放射治療，有多種分次的設計，目前尚無定論何者的效果最好。英國/加拿大體系常用單次 8 Gy / 1 fx 的治療，已被證實效果不劣於 30 Gy / 10 fx；另外 20 Gy / 5 fx 也同樣不劣於 30 Gy / 10 fx，這幾種都是可以使用的選項。

疼痛發作 (Pain flare)


然而，約有 30-40% 的病人在放射治療的頭幾天，會感覺治療部位疼痛加劇，稱之為疼痛發作 (Pain flare)。過去研究認為這可能與腫瘤細胞死亡釋放細胞激素 (cytokine)，導致局部產生發炎反應所致。

類固醇的抗發炎作用，有機會預防或減緩疼痛發作的產生。這個假設在小型的試驗中表現不錯，因此研究者希望藉由較大型的臨床試驗來證實類固醇的效果。

試驗設計


這個加拿大的試驗，預計收錄因癌症骨骼轉移疼痛而接受姑息性放射治療 (Palliative radiotherapy) 的病人。收案排除七天內使用類固醇、有脊髓壓迫、十天內將要接受化療、以及使用 NSAID 的病人。

所有病人平均分配至類固醇組或控制組，並根據醫療院所、疼痛指數、原發癌症部位、治療照野數分群 (stratification)。放射治療的設計為 8 Gy / 1 fx。

類固醇組從放射治療的前一小時開始，每天攝取 8 mg 的 dexamethasone，共五天。控制組也會服用一樣的安慰劑藥丸，且試驗採雙盲設計，醫師也不知道病人屬於哪一組。

從接受放射治療前，病人每天記錄其疼痛指數，共十天。 若止痛藥物不變、疼痛指數上升兩分，或疼痛指數不變、止痛藥物增加 25%，則符合疼痛發作的定義。

此外，在治療前、治療結束後十天、治療結束後六個禮拜，都會填寫 QLQ-C15-PAL 等相關生活品質量表。

試驗結果


在 2011-2014 年間，共收錄了 298 位病人，平均分至兩組。在治療後的十天內，控制組有 35% 出現疼痛發作的現象，但在類固醇組只有 26% (P=0.05)。若是在治療後的五天內，則控制組有 31% 出現疼痛發作的現象，而類固醇組只有 20% (P=0.03)。

服用類固醇的病人，有三位產生高血糖現象，但都不需要住院治療。兩組之間的死亡人數也沒有顯著差異。

在 QLQ-C15-PAL-15、QLQ-BM-22、DSQ 量表方面，兩組並無顯著的差異。

類固醇可以預防疼痛發作


由此試驗的結果，作者認為在放射治療期間給予類固醇，可以有效降低疼痛發作的發生率。雖然比試驗設計當時預想的差距來得小，但仍具有統計顯著性。

類固醇是否也適用於時間較長的放射治療 (例如 30 Gy / 10 fx)？過去也有人嘗試過使用 24-hr 連續輸注 (IV infusion) 的類固醇搭配兩週的療程，將疼痛發作的比例從 20% 降為 7%。值得注意的是，這個研究使用的類固醇劑量較本篇高了許多，因此本篇作者認為口服的類固醇較為安全，推廣上也會比較順利。

從多篇研究中可以觀察到，類固醇在預防疼痛發作方面佔有一定的角色。若放射治療以緩解症狀為主要目標時，醫師責無旁貸，應盡力避免治療導致的疼痛發作，以保存寶貴的生活品質。

參考資料

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2016年7月21日 星期四

[頭頸腫瘤] 頭頸部癌症，誘導化療 (Induction chemotherapy) 是否有證據支持？(PARADIGM Trial)

誘導化療 (Induction chemotherapy)


針對中晚期的頭頸部癌症，同步化學併放射治療 (CCRT) 是目前的共識 (除了口腔癌之外)。然而，由於腫瘤或是頸部淋巴結體積較大，導致放射治療的副作用也大，若能以誘導化療初步降低腫瘤體積，可望降低放射治療的副作用。

另一方面，由於 CCRT 對於全身性的疾病沒有太大效果，因此專家們也希望能夠透過誘導化療來降低遠端轉移的機率。有鑑於此，美國的幾個醫學中心合作設計了一個臨床試驗，希望能夠證實誘導化療的效果。

試驗設計


研究收錄的族群為中晚期、遠端轉移風險較高的頭頸癌病人，分期為 T3-T4 或 N2-N3 (T1N2 不收)，或是希望保留器官 (organ preservation) 而不適合做根治性手術。

病人隨機分配至誘導化療 + CCRT (實驗組) 或 CCRT (控制組)。控制組使用的化療處方是每三個禮拜接受 cisplatin 100 mg/m2。

實驗組的處方，誘導化療部分為三個療程的 TPF，後接續 CCRT (同 TAX 324)。依據腫瘤對誘導化療的反應，反應不佳者接受每周的 docetaxel；反應良好者，則是接受每周的 carboplatin。

試驗終點是整體存活，預計收錄 330 位病人。

提早結束的試驗


從 2004-2008 年，共收錄了 145 位病人，最後因收案緩慢而提早結束。其中約有一半為口咽癌病人，但在當時並未要求 HPV 檢驗。

在主要的試驗終點，三年的整體存活 (OS) 以及 PFS 上，兩組之間都沒有統計顯著的差異。誘導化療與 CCRT 的整體存活分別為 73% vs. 78% (p=0.77)；PFS 分別為 67% vs. 69% (p=0.82)。也就是說，這兩組的治療效果，似乎沒有太大的分別。

口咽癌 vs. 其餘頭頸癌


有意思的是，口咽癌病人的表現與其餘頭頸癌的表現相當不同。雖然未達統計顯著性，但口咽癌的病人以誘導化療的策略，不論 OS (73% vs. 83%) 或 PFS (67% vs. 83%) 似乎都比不上 CCRT 的治療。推測這點可能是由於 HPV+ 口咽癌對 CCRT 有非常良好的反應所導致。

而非口咽癌的病人，則在誘導化療組有較佳的 PFS (66% vs. 55%)，但相似的 OS。對於 HPV- 的頭頸癌佔大多數的台灣而言，這個 subgroup 的病人可能較有參考價值。

誘導化療是否有證據支持？


總結而言，PARADIGM Trial 是一個提早結束的試驗，其統計結果無法給我們一個確切的答案。從 subgroup 分析來看，傾向不建議口咽癌病人做誘導化療，而應直接進行 CCRT。對於其餘的頭頸癌病人而言，誘導化療雖然沒有辦法增加整體存活，但似乎有增加 PFS 的趨勢。

另一個探討此議題的研究則是 DeCIDE Trial，有機會再跟大家介紹。簡略而言，此研究收錄 N2-N3 之頭頸癌病人，同樣比較誘導化療 + CCRT vs. CCRT。不幸的是，也是提早結束收案，並且沒有整體存活的差異。

基於這兩個臨床試驗的結果，無法支持誘導化療成為標準做法；然而，也未將誘導化療排除在選項之外。隨著更多的藥物發展，誘導化療仍然是一個有潛力的治療策略。

參考資料


Haddad et al. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Mar;14(3):257-64.

Posner et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1705-15.

Cohen et al. Phase III Randomized Trial of Induction Chemotherapy in Patients With N2 or N3 Locally Advanced Head and Neck Cancer. J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2735-43.
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2016年7月11日 星期一

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌使用 Hypofractionation 拉高 BED，是否可行？ (HYPRO Trial)

攝護腺癌的 α/β 值


組織對於分次治療的反應，在 Linear-Quadratic 模型 (LQ model) 下與組織的 α/β 值有關。過去的研究認為乳癌與攝護腺癌這兩種癌症細胞，α/β 值是較低的，因此有機會用高單次劑量、低次數、低總劑量的 Hypofractionation 方法治療。

這麼做的好處，主要是生物等效劑量 (Biological equivalent dose, BED) 有機會可以拉得更高，疾病的控制情況可望更好。再來，整體治療的時間 (Overall treatment time) 可以縮短，亦有助疾病控制。最後附帶的好處，則是病人治療的次數減少，可以減輕交通來往不便。

藉 Hypofractionation 提高劑量


荷蘭的研究者，希望藉由 Hypofractionation 的方式拉高 BED，進而增加疾病控制率，並設計了一個隨機臨床試驗來證實這個假設。此試驗收錄 cT1b-4N0M0 之病人，依 NCCN 為 intermediate-risk 或 high-risk。這些病人被隨機分配至 Hypofractionation 實驗組或 Conventional fractionation 控制組。實驗組為 3.4 Gy x 19 次，每星期治療三次，共 64.6 Gy；控制組則是 2.0 Gy x 39 次，每星期治療五天，共 78 Gy。

以 α/β = 1.5 Gy 的假設算起來，實驗組的 EQD2 為 90.4 Gy，較控制組的 78 Gy 高上許多。

在試驗規定中，並沒有規範 ADT 的使用方式，由各中心自行決定 ADT 的使用，但兩組的病人必須接受相同的治療。

治療結束之後，每三個月追蹤 PSA，兩年後間隔增加為六個月，五年後改為每年追蹤。試驗終點為 5-year relapse-free survival，包含 PSA 復發、臨床復發、遠端轉移、或開始 ADT 治療。

試驗結果


此試驗從 2007-2010 年收錄約 800 位病人，並平均分配至兩組。High-risk group 之病人占四分之三，其餘為 intermediate-risk group 病人。兩組病人在基礎臨床特徵上沒有顯著的差異。

在治療方面，兩組分別有 66% 與 67% 接受 ADT。使用 ADT 的時間，中位數分別為 32.2 與 32.6 個月。

經過五年的 Median follow-up，實驗組的 5-yr relapse-free survival 為 80.5%；控制組則是 77.1% (HR=0.86, p=0.36，未達統計顯著)。

整體存活方面，兩組也是相仿 (86.2% vs. 85.9%)，並無統計顯著的差異。

未達統計顯著性！怎麼解讀？


研究者原先希望藉由拉高 BED 的方式，能夠增加疾病控制率。從過去資料，原本預期控制組的疾病控制率為 70%，但在本試驗中卻有 77%，可能與 ADT 的使用有關。或許肇因於此，無法彰顯出實驗組更好的控制成果。

未達統計顯著性的臨床試驗，應該怎麼解讀？意思是兩組治療的療效應該是一樣，一組不比另外一組差嗎？
(答案：絕對不是！請不要犯這個錯誤。)

副作用如何？


另外一個值得考慮的重點，則是治療相關的副作用。針對攝護腺的放射治療，會傷及骨盆腔內的組織，其中以小腸、直腸、及泌尿道的毒性最值得留意。

採用單次大劑量的放射治療，其治療中的急性副作用比傳統劑量 (2 Gy) 來得嚴重。然而，兩組之間的差別在三個月之後便逐漸消失；治療結束後三年，雖然實驗組 Grade 3 GU 副作用 (主要為夜尿) 還是較高，但 Grade 2 以上 GI/GU 副作用兩組的比例是類似的。

傳統劑量仍為標準治療


從這個臨床試驗中，並無法證實 Hypofractionation 的方式比傳統的分次方式有更好的疾病控制。

雖然如此，兩組的 5-year relapse-free survival 相當類似，或許暗示我們這的確是可行的一條路。當然，副作用的差別也應列入考慮之中。

延伸閱讀


參考資料


Incrocci et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate cancer (HYPRO): final efficacy results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Jun 20.
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2016年7月5日 星期二

[泌尿腫瘤] 攝護腺切除術後 PSA 復發？救援放射治療合併抗賀爾蒙治療，提高 PSA 控制率！(GETUG-AFU 16 Trial)


攝護腺切除後的治療


對於非轉移性的攝護腺癌，基本上有兩種根治性的處理方式：一種是大家熟悉的放射治療，另一種則是根治性攝護腺切除術。這兩種方式之副作用各有不同，但在癌症控制上孰優孰劣，目前並無定論。手術切除對於大部份病人(或許也有大部份的醫師)而言，在心理上較有完整除掉病灶的效果。

在攝護腺切除術後，目前並沒有證據支持輔助性抗賀爾蒙療法 (Adjuvant ADT) 對於病人有所助益。在輔助性的放射治療方面，已經有多個臨床試驗證明 pT3+ 或 margin+ 的病人，應接受放射治療。


攝護腺切除後，PSA 復發


無可避免地，仍有一部分病人在攝護腺切除後，有 PSA 復發的跡象，這些病人常用放射治療做為救援療法 (Salvage)。雖然並沒有臨床試驗證實，但大規模的回溯性證據顯示放射治療可以增加整體存活。

即便如此，但仍有約 50% 的病人接受救援性放射治療後，在 5-year 時仍然有 PSA 復發的現象。如何提升這群病人的治癒率，便是大家有興趣的課題。

救援性放射治療，該不該合併抗賀爾蒙治療？


GETUG-AFU 16 此一多中心隨機臨床試驗由法國的研究組織設計，嘗試回答這一個問題。他們挑選的是接受攝護腺切除術，但未曾接受放射治療的病人；PSA 在手術之後，至少有六個月降至 < 0.1 μg/L；而後發生 PSA 復發，連續有兩次 > 0.2 μg/L，但不得大於 2 μg/L，並且沒有已知的淋巴或遠端轉移。這樣設計的原因，希望選出復發病人中較為早期者。

所有病人隨機分配至放射治療 (RT) 或放射治療合併抗賀爾蒙治療 (RT+ADT) 兩組。放射治療的劑量皆為 66 Gy / 33 fractions；ADT 採用每三個月注射一次的 Goserelin，在放射治療的第一天與三個月後施打，共兩劑 (六個月) 的藥效。

試驗終點為 PFS，PSA 復發採用的定義為連續兩次的 PSA 升高，且至少比最低點 (nadir) 高 0.5 μg/L。

放射治療合併抗賀爾蒙治療，顯著改善 PSA 復發


此試驗最中收錄 743 位病人，並平均分配至兩組，大部分的病人都接受了隨機分派的治療。Median follow-up 為 63 個月，5-year 的 PFS 為 62% vs. 80% (HR = 0.50, P<0.0001)。在各個 subgroup 中，合併抗賀爾蒙治療的 PFS 都比單獨放射治療組來得理想。

整體存活方面，5-year 之整體存活為 95% vs. 96% (HR = 0.66)，並無統計顯著之差距；此一結果預計需要更長的追蹤，才能觀察到兩組之間的差距。

這個結果適用哪些病人？


由此試驗可知，接受攝護腺切除而術後 PSA 復發的病人，我們給予救援放射治療時，應合併抗賀爾蒙治療，可提高 PSA 控制率。對整體存活的提升，雖目前沒有證據，但可望在追蹤夠久之後得到驗證。

比較有趣的是，這個結果可以適用在哪些病人身上？除了已 PSA 復發的救援性放射治療之外，是不是也可以延伸至接受輔助性放射治療的族群呢？本試驗的病人中，有超過一半是 pT3 以上，也有超過一半是 margin+，這些理當應接受輔助放射治療的病人，延遲至 PSA 復發後接受放射治療合併抗賀爾蒙治療效果優於單獨放射治療。由此推論，若這些病人接受輔助治療的當下併用抗賀爾蒙治療，是否也是有所助益呢？

此外，輔助性放射治療或救援性放射治療的界限，其實相當模糊。在 EORTC 22911 與 SWOG 8794 當中，以現今之標準來看，其實有相當一部份的病人已經是 PSA 復發狀態 (PSA > 0.2 ng/mL)，在兩個試驗中分別有 11% 與 34%。對這兩個試驗來說，放射治療已非純輔助性，而是混著部分救援性意圖的。

救援放射治療，應合併抗賀爾蒙治療，是無庸置疑的。至於這個結果能否延伸至輔助性放射治療，是未來值得探討的問題。

延伸閱讀


[泌尿腫瘤] 開完攝護腺的放射治療：馬上給還是等 PSA 復發再說？

參考資料

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2016年5月23日 星期一

[輻射生物學] 高壓氧有效嗎？

放射治療長期後遺症


規劃放射治療時，最怕的就是對正常組織造成不可逆的長期後遺症 (Late effects)。一旦這些副作用發生，就很難完全回復，只能給予適當的症狀治療。

在治療放射線引起的後遺症上，其中較為大家認可的是高壓氧治療 (Hyperbaric oxygen, HBO)。然而高壓氧療法的證據主要基於回溯性證據，並無較具說服力的前瞻性研究可以證實。

高壓氧有用的證據


針對這個題目，過去只有一個隨機臨床研究 (HORTIS)，比較高壓氧與假治療在放射線直腸炎的效果。使用高壓氧的病人，在 LENT SOMA (Late Effects Normal Tissue scoring system) 的分數上有顯著的差異，但是由於試驗的設計，大多接受假治療的病人皆可跨組 (crossover) 接受高壓氧治療，故不容易觀察出長期的效果。

...只有這樣的證據，能夠說服我們嗎？


顯然這樣的證據還稍嫌薄弱，故英國的研究者設計了一個新的隨機臨床試驗 HOT2，希望能夠證實高壓氧對於放射線後遺症的效果。在這個 Phase III 試驗中，挑選接受過骨盆腔放射治療、癌症沒有復發、有消化道後遺症的病人，並以 2:1 的比例隨機分配至高壓氧或是假治療，希望能夠證實先前 HORTIS 實驗的結果。

研究者在治療後 12 個月，以 IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) 問卷評估，發現相較於假治療，接受高壓氧治療的病患並未在症狀上得到統計顯著的緩解。對於有直腸出血症狀的病人，高壓氧與假治療也沒有顯著的差異。

高壓氧是否有效？


學理上，高壓氧希望藉由促進血管新生與組織修復的路徑，緩解放射性直腸炎。然而，在 HOT2 臨床試驗中，並未能證實高壓氧的效果。

然而我們應該將此結果解讀為高壓氧無法促進組織修復？或是組織修復的效果不如預期，仍無法逆轉放射線造成的傷害？可惜的是，針對此一族群的病人，我們手頭上似乎也沒有更好的治療可以提供。

HOT2 與 HORTIS 得到的結果相異，為我們帶來的問題多過於解答。然而科學的進步根基在不停推翻過去的假設，我們期待未來更多的資訊 (與更多的臨床試驗)，幫助我們挑選最佳的治療。

參考資料

Glover et al. Hyperbaric oxygen for patients with chronic bowel dysfunction after pelvic radiotherapy (HOT2): a randomised, double-blind, sham-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):224-33.

Creutzberg CL. Hyperbaric oxygen therapy for radiation-induced injury: evidence is needed. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):132-4.

Lowry F. Hyperbaric Oxygen Ineffective for Chronic Bowel Dysfunction? Medscape Medical News. Feb 25, 2016.
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2016年5月11日 星期三

[泌尿腫瘤] 淋巴轉移 (N+) 攝護腺癌，需要加上放射治療嗎？

淋巴轉移攝護腺癌


根據目前的 NCCN risk grouping，有淋巴轉移的攝護腺癌為 Nodal metastatic group，其處理原則與遠端轉移相同。從外科的角度來看，一旦癌細胞已經離開攝護腺，就等同於已經擴散到全身各處去了，因此需要全身性的治療 (抗賀爾蒙、化學治療)。由於如此，淋巴轉移和遠端轉移在治療指引的路徑當中是歸在一起的！

然而我們我們可以預期，只有淋巴轉移的病人，其預後應該會比遠端轉移的病人來得好。因此，仍有不少專家認為淋巴轉移患者仍然適合接受局部治療。

證據在哪裡？


雖說如此，但我們是否有支持這個做法的證據呢？目前來講，並沒有針對 N+ 之攝護腺癌患者進行放射治療與否的隨機臨床實驗。

然而，在 STAMPEDE 臨床試驗的控制組中，包含有不少 N+ 的病人，或許可以讓我們當作參考。研究者分析了 721 位病人，皆為新診斷之 M0 攝護腺癌，並接受抗賀爾蒙治療。N0 之病人，從 2011 年後明訂應接受放射線治療；而 N+ 之病人則可以接受或不接受放射線治療。

放射治療降低攝護腺癌進展


研究者定義「無疾病進展存活」(Failure-free survival, FFS) 為隨機分配後，至 PSA 復發、淋巴腺進展、或遠端轉移。他們發現，放射治療對於 N0M0 之病患，有增加 FFS 的效果 (HR=0.33)。

更重要的，在 N+M0 的病人上，一樣觀察到放射線治療對於 FFS 有影響 (HR=0.48)。絕大多數的 N+ 病人，其放射治療照野都涵蓋了攝護腺以及骨盆腔的淋巴結。

加上放射治療有助存活嗎？


然而，這樣的結果是否等同於增加存活呢？從回溯性資料庫的分析當中，這個答案似乎是肯定的。而本篇研究中，以非隨機方式比較接受放射治療與否，對於 FFS 有相當顯著的影響。此影響最後是否會影響最後的整體存活，還有待更長期的追蹤。

參考資料

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2016年4月22日 星期五

[乳房腫瘤] 哪些 DCIS 病人可以不用放射治療？

乳房原位癌的輔助性放射治療


依照過去的研究，Ductal carcinoma in situ (DCIS，乳房原位癌) 病人接受切除之後，後續的放射治療可以降低約一半的復發風險。除了 DCIS 復發以外，侵襲性 (invasive) 癌症(也就是一般的癌症)的復發率也可以降低一半。因為如此，目前我們大多建議 DCIS 病人切除後接受後續的放射治療。

放射治療降低的風險


由於放射治療的效益是降低一半的風險，因此其療效的大小與原本復發的機會有關。亦即：復發風險越大者，其風險降低越多；復發風險越小者，其風險改變越不顯著。

因此，在所有病人中，若能夠找到復發風險相當小的族群，或許可以考慮不做輔助性放射治療，以避免治療產生的短期不適，以及長期增加的肺癌以及心血管疾病風險。

RTOG 9804 中，即挑選了這樣的低風險族群：腫瘤小於 2.5 cm，Margin > 3 mm，並且是 low- or intermediate-grade。這群病人在切除之後，隨機分派至放射治療或觀察。在 7 年的中位追蹤後，單側復發率為 0.9% (放射治療) vs. 6.7% (觀察)。雖然放射治療仍然顯著的降低了復發的機會，但觀察組的復發機會也不高；且復發最終會不會影響整體存活，仍有待更長的追蹤。

誰才是低風險的病人？


如何從所有病人當中，挑出適合觀察、不需放射治療的病人？在 2006 發表之預後模型中，運用年齡、腫瘤大小、分化程度的分數，總和得出預後分數。

以此模型為基礎，又有學者運用更多資料做出改進，並定量出輔助放射治療帶來的助益。研究者使用了 SEER 資料庫，分析超過三萬名病人的資料，其中兩萬名接受輔助性放射治療，一萬名在術後僅觀察。他們一樣採用年齡、腫瘤大小、分化程度做為評分標準，將病人分組並報告其預後。

研究者發現，分數越高的病人，從放射治療得到的效益越大。0-1 分的病人，接受放射治療沒有顯著的幫助；4-5 分的病人，放射治療可以降低 70% 因乳癌死亡的機會。

由此大規模的統計，可以驗證這個預後模型的確是適用於 DCIS 病人的。我們可以用這個預後模型，與病人討論放射治療所帶來的預期效益。

參考資料

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2016年4月13日 星期三

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌不同轉移部位，存活率大相逕庭！

轉移性攝護腺癌


大多數無法控制的攝護腺癌，最後都會發生遠端轉移。在攝護腺癌的標準內，淋巴結轉移也是遠端轉移的一種；其他轉移的部位包括骨骼、肝臟、肺臟等等。轉移性攝護腺癌的第一線療法為抗賀爾蒙療法，但最近的報告認為將化療提前至第一線對病人可能也有好處。

不同轉移部位


一樣都是遠端轉移，其預後大不相同！過去雖然也有這樣的報告，病人數目不多，故參考價值較低。在本篇研究中，匯集了九個臨床試驗的病人，共八千多名的轉移性攝護腺癌患者的資料。這些病人皆為抗賀爾蒙無效，並接受 Docetaxel 治療。

研究者將病患分為四個族群：

  • 僅有淋巴轉移 (LN only)
  • 骨骼轉移 (無內臟轉移、不論有無淋巴轉移) (bone with or without LN, no visceral metastasis)
  • 肺臟轉移 (lung but no liver metastasis)
  • 肝臟轉移 (any liver metastasis)

其中，大部分 (72.8%) 的患者屬骨骼轉移組，其次為內臟轉移 (20.8%)，淋巴轉移者屬少數 (6.4%)。

整體存活差距


研究者發現，這些同為轉移性攝護腺癌的病人，其中位存活有相當大的差異。肝臟轉移的存活最短，僅 13.5 個月；肺臟轉移組為 19.4 個月；而骨骼轉移組則有 21.3 個月。只有淋巴轉移的患者，其中位存活高達 31.6 個月。

器官功能與治療策略


是什麼原因造成存活率上的差異？癌細胞本身的數量 (Tumor burden) 可以解釋淋巴轉移較佳的預後，但比較難解釋肝臟、肺臟、骨骼轉移的差別。外科醫師在切除肺部轉移態度比肝臟轉移積極，或許可以解釋此二者的差異。選擇性針對骨骼轉移的療法 (如 Ra-223)，或是體外放射治療，對骨骼轉移的效果可能比肺臟或肝臟來得好。

了解各個不同轉移部位的預後，有助於協助我們選擇治療。相對預後好的病人，態度可以更為積極；預後差的病人則應相對保守，以個人化的方式，挑選最佳的治療，用在最適合的病人身上。

延伸閱讀


[泌尿腫瘤][轉移性腫瘤] 放射性 Ra-223 藥物治療攝護腺骨頭轉移，值得考慮！

參考資料

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2016年4月6日 星期三

[消化道腫瘤] 胰臟癌術後化放療，是否戰術正確戰略錯誤？

根據國健局調查報告，2012年全國胰臟癌發生個案占全癌症1.96% (1893人)，但是，因為胰臟癌死亡個案卻高達全癌症的3.73% (1629人)。可以發現胰臟癌雖然人數不多，可是死亡率卻相當高，且多在前一兩年即死亡。幾個國外大型研究也顯示，胰臟癌五年的存活率目前約略落在兩成左右(19-22.5%) [CONKO001、ESPAC-1、EORTC 40891、GITSG 91-73]。
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2016年3月28日 星期一

[頭頸腫瘤] 針對 HPV+ 口咽癌，研擬更好的分期方法 (ICON-S study)

舊有分期，對 HPV(+) 口咽癌不甚理想


近年來，HPV(+) 之口咽癌在歐美國家發生率急遽上升，因此也愈來愈多研究著重這個疾病。由過去的經驗得知，HPV(+) 口咽癌雖然常常以相當晚期的疾病表現，但對治療的反應相當良好，預後也較傳統之口咽癌理想許多。

也因為如此，若以舊有口咽癌之分期 (AJCC 7th) 來看，則 I、II、III 期的 HPV(+) 口咽癌之存活都很高，其存活曲線幾乎是相同的。這樣一來，分期系統也就失去了他的價值。

針對 HPV(+) 之新分期系統


加拿大的學者以單一中心的經驗，於 2015 年提出了新的分期方法。要讓這個新的方法得到全世界認可，最好必須證明全世界的病人其預後皆可以用新的分期方法來預測。有鑑於此，這些學者聯合了歐美幾個大的醫學中心，組成了 International Collaboration on Oropharyngeal cancer Network for Staging (ICON-S) 研究集團，共同收集口咽癌病人的資料。

在這篇研究中，使用加拿大的病人作為訓練族群 (training cohort)，而剩餘六個中心的病人作為驗證族群 (validation cohort)，分別有 661 及1246 位 HPV(+) 口咽癌病人。他們使用Recursive partitioning analysis (RPA) 及 Adjusted hazard ratio (AHR) 的統計方法，判定每個 T 分期或 N 分期對整體存活的貢獻。

在三個候選模型中，最後採用 AHR 的方法，在驗證族群中得分最高。這個模型也就成為最後勝出的 ICON-S 模型，研究學者並推薦納入 AJCC 8th 分期當中。

ICON-S：AJCC 第八版候選人


讓我們一起來看看新的分期吧！首先，由於 T4a 與 T4b 的存活類似，建議日後 T4 不再細分為a/b期；T1-3 則維持原樣。

在 N 分期的方面，原 N1、N2a、N2b 被合併為 N1；N2c 改為 N2、N3 則保持不變。簡而言之，單側的淋巴結為 N1；雙側淋巴結為 N2；>6 cm 的淋巴結，則為 N3。

另一個好處，則是總分期也得以簡化。T3 或 N2 以上，為第 II 期；T4 或 N3，則為第 III 期。

酷似鼻咽癌的 N 分期


腦筋轉得快的讀者或許會發現，這與我們鼻咽癌現行的 N 分期相當類似 (除了 retropharyngeal node 與 supraclavicular 外)！

是否病毒引起的癌症都有類似的行為表現？或因兩者都是 Primary RT/CCRT 的治療所造成的影響？這都是十分耐人尋味的問題，有待未來更多研究解答。

參考資料


Huang et al. Refining American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control TNM stage and prognostic groups for human papillomavirus-related oropharyngeal carcinomas. J Clin Oncol. 2015 Mar 10;33(8):836-45. 

O'Sullivan et al. Development and validation of a staging system for HPV-related oropharyngeal cancer by the International Collaboration on Oropharyngeal cancer Network for Staging (ICON-S): a multicentre cohort study. Lancet Oncol. 2016 Feb 26.

Dahlstrom et al. Proposed Staging System for Patients With HPV-Related Oropharyngeal Cancer Based on Nasopharyngeal Cancer N Categories. J Clin Oncol. 2016 Feb 16.
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2016年3月23日 星期三

[輻射物理學] Non-coplanar VMAT 是否能取代 Gamma Knife SRS？

GammaKnife：立體定位放射手術的先驅

腦部腫瘤的放射治療，與身體其餘各處的放射治療有相當大的差異。腦部的放射治療很早就有立體定位放射手術 (Stereotactic Radiosurgery, SRS) 的概念，其中又以 Gamma Knife 為劃時代的先驅。

在 Gamma Knife 之後，慢慢有 Cyberknife 等競爭對手；近年來傳統直線加速器 (Linear Accelerator, LINAC) 的精準度進步神速，也逐漸號稱可以執行 SRS。然而一般仍認為，傳統直線加速器的治療計劃順形度 (conformity) 仍然稍居劣勢。

其中一個提高直線加速器順形度的方式，就是採用非共面 (Non-coplanar) 的治療計劃。一般大多數的治療計劃都是共面 (Coplanar) 的；而非共面的治療計劃必須加上旋轉治療床 (couch) 的角度，計劃較複雜、治療所需時間也較久。

直線加速器、Gamma Knife 大 PK！


在這篇研究中，比較了使用直線加速器與 Gamma Knife 的治療計劃，其重點為順形度與周圍正常組織之低劑量。在直線加速器方面，採用了 Single isocenter 非共面性的弧形調控放射治療 (Volumetric modulated arc therapy, VMAT)；Gamma Knife 則是使用 Perfexion 治療計劃系統。病人共有六位，皆有三至四顆的腦部轉移腫瘤。

研究者發現，直線加速器之順形度反而勝過 Gamma Knife (Conformity index 1.19 ± 0.14 vs. 1.50 ± 0.16; P < .001)。在低劑量方面，兩組間的V12、V6、V4.5沒有顯著差異；直線加速器在 D300cc 表現較差 (2 vs. 2.6 Gy, p<0.05)，但應無臨床上的影響。

兩組的治療時間也有相當顯著的差異。平均而言，Gamma Knife 需要 72 分鐘的治療時間；而直線加速器只需要 6.4 分鐘。加上前後的擺位及影像導引，兩者的差距約在 4-5 倍之間。

是否能用直線加速器取代 Gamma Knife？


Gamma Knife 是相當特殊的設備，並且用途限定在治療顱內腫瘤，其分佈沒有直線加速器普及。從這篇研究看來，Gamma Knife 在降低周圍正常組織劑量的表現，仍然有其優勢。然而，後起之秀表現不俗，直線加速器的順形度甚至有過之而無不及。

由於這兩個治療技術，其治療計劃品質幾可比擬，未來若是沒有 Gamma Knife 的醫療院所，或許可以考慮使用適合的直線加速器來執行 SRS。


延伸閱讀


[轉移性腫瘤][安寧照護] 對於腦部轉移的腫瘤進行立體定位放射手術後，還要不要加全腦照射？

參考資料


Liu et al. Plan Quality and Treatment Efficiency for Radiosurgery to Multiple Brain Metastases: Non-Coplanar RapidArc vs. Gamma Knife. Front Oncol. 2016 Feb 11;6:26.

R Nelson. Brain Metastases: Two Radiosurgery Techniques Compared. Medscape Medical News.  March 04, 2016.
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2016年3月16日 星期三

[頭頸腫瘤] 美國頭頸癌醫學會建議：針對分化甲狀腺癌之體外放射治療 (EBRT in differentiated thyroid cancer)

啥米，甲狀腺癌？


傳統上，體外放射線治療在甲狀腺癌並沒有扮演很大的角色。其原因要追溯到甲狀腺組織聚集碘的功能，甲狀腺癌細胞通常也保留了此一功能，因此用碘-131 (I-131) 就可以對殘餘的癌細胞作很有效的治療。髓質性甲狀腺癌 (Medullay thyroid cancer) 與未分化之甲狀腺癌 (Anaplastic thyroid cancer) 不會聚集碘，故放射性碘同位素不具療效，但體外放射治療之角色亦未有共識。

分化甲狀腺癌


Papillary thyroid cancer、Follicular thyroid cancer 具有聚集碘的能力，對放射性碘同位素反應極佳，統稱為分化甲狀腺癌。依照目前的建議，若病患開刀之後需要輔助治療，建議使用放射性碘同位素 (I-131)。由於 I-131 不論對局部或是轉移病灶之治療都相當有效，因此通常不會再接受體外放射治療。

美國頭頸癌醫學會建議


這次美國頭頸癌醫學會所做的建議，其實與我們一般的認知大致相符，但依實證醫學的精神去做了回顧文獻，才做出對應的建議。其建議如下：

  1. 可建議腫瘤無法切除，或手術後仍有明顯殘存腫瘤之病人考慮體外放射治療 (45 歲以下，且預期腫瘤對 I-131 有反應者例外)。
  2. 若手術已完全切除，則不建議常規輔助性的體外放射治療。
  3. 在已完全手術切除的病人中，若病患 > 45 歲、預期有顯微之殘存癌細胞，且預期對 I-131 反應不佳，則可以考慮體外放射治療。
  4. 頸部淋巴結侵犯之患者並非一定需要體外放射治療。

摘錄原文如下：

  1. EBRT is recommended for patients with gross residual or unresectable locoregional disease, except for patients <45 years old with limited gross disease that is radioactive iodine (RAI)-avid.
  2. EBRT should not be routinely used as adjuvant therapy after complete resection of gross disease.
  3. After complete resection, EBRT may be considered in select patients >45 years old with high likelihood of microscopic residual disease and low likelihood of responding to RAI.
  4. Cervical lymph node involvement alone should not be an indication for adjuvant EBRT.


參考資料


Kiess et al. External-beam radiotherapy for differentiated thyroid cancer locoregional control: A statement of the American Head and Neck Society. Head & neck 2016 Apr;38(4):493-8.

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2016年3月8日 星期二

[乳房腫瘤] 初診斷轉移性乳癌病人，需不需要局部治療？

轉移性乳癌的局部治療


雖然乳癌篩檢在世界各地進行地如火如荼，還是有相當大部分的乳癌病人在診斷時就已經發現遠端轉移。化學藥物的進步，讓這些第四期的病人的存活有時甚至可以達十年以上。因為有長期存活的機會，也有許多外科醫師認為切除局部原發腫瘤可以降低癌細胞數目 (Tumor burden)，或許可以延長病人壽命。

回溯性證據


外科醫師首先提出了回溯性的比較，認為接受局部治療(手術切除)的病人其整體存活較長。這樣的觀察，不止限定在一處，而是世界各地的外科醫師都發表了這樣的報告。2013 發表的 meta-analysis 集合了 10 個研究共兩萬多個病人，合計其三年整體存活為 40% vs. 22% (P<0.01)，為外科醫師的作法提供了背書。

然而，回溯性證據的弱點，在於無法排除選擇偏誤 (selection bias) 的可能；亦即外科醫師挑選的病人，可能是情況較好、轉移情況輕微、較為年輕的病人。要解決選擇偏誤的問題，就必須進行一個前瞻性 (prospective) 的研究，其中又以隨機臨床試驗 (randomized controlled trial) 最為理想。

實驗設計


在這樣的背景下，印度的研究者設計了本文的臨床試驗。其收錄對象為 65 歲以下轉移性乳癌的患者，且體力可以接受化療。病人先接受第一線化學治療或荷爾蒙治療後，若有明顯之反應 (Partial response 或 Complete response)，才繼續接受隨機分派。控制組病人沒有局部治療；而實驗組病人則接受局部手術切除加上輔助放射治療。研究者期望這樣的局部治療，能夠對於將中位整體存活提高至 18-24 個月 (HR=0.75)。

實驗結果


最終實驗隨機分派 173 人至實驗組，177 人至控制組，在隨機分派時兩組間的預後因子沒有顯著的差異。實驗組有 72% 接受全切除，有 23% 接受了乳房保留手術；只有 5% 沒有接受輔助放射治療。

在整體存活方面，實驗組與控制組沒有顯著的差異，其中位存活分別為 19.2 與 20.5 個月。分組分析上，亦沒有發現局部治療任何一個病人族群特別有益。

局部治療是否有用？


因此，從這篇研究中，無法得到支持轉移性乳癌患者需要局部治療的證據。

這是否意謂著從此以後，我們不該在第四期乳癌病患身上動刀？事實上並非如此，這篇研究是告訴我們，不需要常規地對每一個病人提供開刀的選項。然而如同回溯性報告所示，仍然有一些病人會因為這樣的局部治療而延長存活。未來的重點應該放在，要如何在眾多的病人當中，選出適合的那群病人。

另一個觀點，則是著眼於生活品質的改善。縱然無法提供整體存活的延長，但手術切除原發腫瘤，可以讓病人得以避免伴隨腫瘤進展所造成的流血、疼痛，以及社交生活上帶來的不便。與病人進行「用手術風險交換生活品質提升」的討論，不是一件簡單的事情，且手術與不可知的未來本身就有相當多的不確定性。更進一步，這樣的治療是否為醫療資源最有效的利用，恐怕也還有相當多的爭議。

參考資料


Badwe et al. Locoregional treatment versus no treatment of the primary tumour in metastatic breast cancer: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1380-8.

Harris et al. Meta-analysis to determine if surgical resection of the primary tumour in the setting of stage IV breast cancer impacts on survival. Ann Surg Oncol. 2013 Sep;20(9):2828-34.
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2016年2月23日 星期二

[肝臟腫瘤] 無法開刀之肝內膽管癌，高劑量放療之存活助益

致命殺手


肝內膽管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma; IHCC)本身是個少見但是卻相當致命的一種癌症。根據de Jong et al 在2011年的研究中顯示，整體IHCC的五年存活率約31%。而其中幾個比較關鍵的risk factors包括multiple tumors, vascular invasion, 及N1 disease，若是具有這些因子的話，五年存活率僅約18.1%。可以見得這類腫瘤的預後是相當不好的。
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2016年2月15日 星期一

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌中常被遺忘的選項：手術去勢

抗荷爾蒙治療：藥物 vs. 手術

在攝護腺癌的治療當中，抗荷爾蒙治療 (Androgen deprivation therapy, ADT) 是相當重要的一環。依目前的建議，中度風險以上的攝護腺癌患者若接受根治性放射治療，皆建議合併抗荷爾蒙治療；對於轉移性的攝護腺癌，抗荷爾蒙治療更是傳統的標準治療 [註1]。

追溯過去歷史，抗荷爾蒙治療對於攝護腺癌的療效事實上是從手術去勢 (Orchiectomy) 發現的。但在近代抗荷爾蒙的藥物 (如 GnRH agonist) 發展之後，很快的取代了手術去勢的做法；其原因不難想見，病人接受手術去勢多少仍有心理上的障礙，且藥物去勢之效果是暫時的，其使用可以更有彈性。

依照目前的證據，使用手術去勢與藥物去勢對於疾病治療的效果是相當的。抗荷爾蒙藥物的副作用雖然比起傳統化療藥物溫和許多，但長期使用之副作用仍不可忽視。只是哪些效果是單純剝奪男性激素就可解釋，又有哪些是藥物導致的副作用？本篇作者藉由比較手術去勢與藥物去勢之病人族群，試圖解答這個問題。

研究設計


作者從美國 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 資料庫中，擷取了 3295 位轉移性攝護腺癌病人的資料。這些病人都在 66 歲以上，並接受手術去勢或 GnRHa 之治療。其觀察重點為骨折、周邊動脈疾病、靜脈栓塞、心臟疾病、糖尿病，以及神經認知疾病。

他們發現，接受手術去勢的病人比起藥物去勢的病人，有較低的骨折發生率 (HR=0.77)、周邊動脈疾病發生率 (HR=0.65)、與較低的心臟疾病發生率 (HR=0.74)。

若病人接受 GnRHa 之時間超過 35 個月，其骨折 (HR=1.80)、周邊動脈疾病 (HR=2.25)、靜脈栓塞 (HR=1.52)、心臟疾病 (HR=1.69)、糖尿病 (HR=1.88) 之風險皆高於手術去勢的病人。

是否應建議病人接受手術去勢？


事實上，手術去勢一直都是治療指引上的選項，只是大多數的病人的接受度不如藥物去勢來得容易。除了本研究所提之副作用，亦有人發現藥物去勢與失智症之間有所關連。醫師應將可能的選擇都告知病人，並詳細討論其各自之利弊，共同做出對病人而言最佳之選擇。

註解


註1：目前有證據顯示，將化學治療提前到第一線，合併抗荷爾蒙使用，可以增加整體存活。

參考資料

Sun M et al. Comparison of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists and Orchiectomy: Effects of Androgen-Deprivation Therapy. JAMA Oncol. 2015 Dec 23:1-8.

Kolinsky M et al. Chemical or Surgical Castration—Is This Still an Important Question? JAMA Oncol. 2015 Dec 23:1-2.

Sweeney et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):737-46.

Nead et al. Androgen Deprivation Therapy and Future Alzheimer’s Disease Risk. J Clin Oncol. 2015 Dec 7.
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2016年2月1日 星期一

[胸腔腫瘤] 早期小細胞肺癌之老年族群，放射治療仍有助整體存活

早期小細胞肺癌


小細胞肺癌是相當難處理的疾病，生長的速度相當地快。雖然化學治療與放射治療的效果一開始相當顯著，但往往會在原發部位以相當快的速度復發。

針對小細胞肺癌，目前建議的方式是給予強度相當大的化療，並合併放射治療。但是高強度的治療對於病人而言，相對伴隨著較高發生副作用的風險。因此，在年紀較大、體力較差的病人中，往往會降低治療強度。

放射治療


小細胞肺癌通常由血液腫瘤科擔任第一棒，由化學治療先上場，一至兩次後再加入放射治療。由於科別不同的關係，想要降低治療強度時，通常最先被捨棄的就是放射治療。

由於臨床試驗通常會排除年紀太大的病人，因此這些病人的最佳處置究竟為何，坦白說是沒有太多高等級證據來支持的。這篇研究的作者，嘗試用觀察性資料庫的方式，來分析加不加放射治療對年老之病人有沒有影響其存活。

實驗設計與結果


作者收錄了 National Cancer Data Base (NCDB) 中，大於 70 歲，診斷為小細胞肺癌 Stage I-III，並於 2003-2011 治療的病人，共有 8637 位。其中有 43.7% 只接受化療，有 56.3% 接受了化療與放療。年紀較長、疾病期別高 (III)、女性、其他共病症都會減低病人接受放射治療的機會。

研究者發現，有接受放射治療的病人，比起單獨接受化學治療的病人，不論在單變項或多變項分析，其整體存活都顯著較好。進一步利用傾向分數配對 (Propensity score matching) 的方法，得到兩組分別接受化療與化放療，但其他背景條件 (baseline characteristics) 相仿的病人，發現其三年存活率 (3-year OS) 分別為 20.6% 與 6.6%，達統計上顯著意義。

為了降低選擇偏誤 (Selection bias)，作者特別分析了醫師建議要做放射治療，但最後病人拒絕的族群 (約十分之一的病人)。這些病人相較於接受放射治療的病人，整體存活亦較差。

最後，作者挑選存活四個月以上之病人，分析了進行同步化學放射治療 (Concurrent) 與依序接受化療與放射治療 (Sequential) 的結果。這兩組的存活曲線交叉，但同步治療組之長期存活稍有優勢，3-year OS 分別為 24.2% 與 20.3%。

年紀大之病人仍應接受放射治療


老年人的身體相對虛弱，很多治療可能在效用尚未發揮之前，就產生嚴重副作用而使得病人無法承受。然而，綜合以上研究結果，在小細胞肺癌的放射治療中，並未觀察到此一現象。作者認為，即便是年紀大於 70 歲的小細胞肺癌患者，仍應在化學治療之外，加上放射治療。放射治療提高三年之絕對存活率 (Absolute OS benefit) 達 15.7%，若病人或家屬為了避免潛在副作用而不予治療，應更積極與進行醫病溝通與解釋。

參考資料


Corso et al. Role of Chemoradiotherapy in Elderly Patients With Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2015 Dec 20;33(36):4240-6.

Bogart et al. Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer: An Age Limit for Combined Modality Therapy? J Clin Oncol. 2015 Dec 20;33(36):4235-7.

Pignon et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1992 Dec 3;327(23):1618-24.
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2016年1月25日 星期一

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌術後淋巴侵犯之風險分析

淋巴清除


一般而言，攝護腺癌會侵犯到周邊淋巴結的比例並不高(1-3%)，當然隨著腫瘤的嚴重程度改變，侵犯到淋巴結的風險也會隨之上升。臨床上常會用一些 nomogram (Roach formula; Partin nomogram)去評估其風險，以決定是否介入其淋巴結的治療。在放射治療上就是要不要照射骨盆腔淋巴結，在開刀方面就是要不要加上淋巴結廓清術。當然，治療範圍加大，其帶來的風險與副作用自然機率會上升。

國際共識


目前根據 NCCN guideline 2016 年第一版建議，針對淋巴結風險大於等於2%的人可以考慮加上骨盆淋巴結廓清術，而若是開完刀後證實有淋巴結的病人，會建議加上賀爾蒙療法，至於放射治療則是放在可考慮的選項中。然而，我們知道 pN+ 這群病人其實預後差異性挺大的，有些人很快就recurrence或者metastases，甚至進展成為 CRPC (castration resistant prostate cancer)，然而有些人卻疾病控制地很穩定。另外，到底術後要給ADT多久，也是沒有定論。所以，我們能否在這群 pN+ 的病人中找出一群風險較高的病人，而有這樣特質的病人或許未來我們需要更積極地介入治療，這是本篇文章要帶給我們的。

回顧分析


作者回顧其醫院從1987-2012年間接受 radical prostatectomy 後 pN+，總共1011位病人。經過追蹤中位數長達17.6年的結果發現，在多變數分析底下，LN+ ≥3、Gleason score ≥7、Margin positive、及沒有接受放療會影響到cancer specific mortality (CSM)，並且將這四個因子加權統計為三個risk groups (low/intermediate/high)，其20年的 CSM 分別為19.1%、34%、46% (P<0.001)。

值得注意


這群pN+的病人接受 neo-ADT 的比例為23.1%、adj-ADT 的比例為88%、接受 adj-RT 的比例為9.2%。在多變數分析中我們可以發現針對 biochemical recurrence 這三種治療都能達到有效的幫助，然而若是針對 metastasis 的話，adj-ADT (HR=1.29; P=0.4)就沒有統計學上的幫助，其他兩者還有。若是看 CSM 的話，則只有 adj-RT (HR=0.40; P=0.008) 有幫助。這似乎有點跟原本我們思考 adj-ADT 的邏輯有點出入。不過若是我們看 positive surgical margin (55.9%) 的比例，也就不難理解雖然 adj-RT 僅有9.2%的人接受但卻會創造出這麼多的幫助，因為這些 positive margin 現在就是建議要做 adj-RT比較合適。

後話


當然，由於攝護腺癌的特性，有時候臨床治療不一定會照著國際 guideline走，有些醫師術後建議病人再接受放射治療，然而可能後續副作用卻讓該醫師後來引來罵名，這也是 adjuvant RT or salvage RT 的爭論點之一。不過，若是我們能將病人裡高風險族群分類出來，或許也有助於醫師更有信心的給予病人後續治療建議。

參考資料


Moschini M, Sharma V, Zattoni F, et al. Risk stratification of pN+ prostate cancer after radical prostatectomy from a large single institutional series with long-term follow-up. The Journal of Urology 2015.

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2016年1月18日 星期一

[胸腔腫瘤] 肋膜癌全肺切除之後，需要放射治療嗎 (SAKK 17/04 Trial)？



肋膜癌 (Malignant pleural mesothelioma, MPM) 是一種較為少見的胸腔腫瘤，與石綿曝露有關。依照目前的治療指引，若腫瘤限於單側肺部，可以考慮胸膜切除術 (pleurectomy/decortication)或胸膜外全肺切除 (Extrapleural pneumonectomy, EPP)，並合併化學治療。

若是使用全肺切除 (EPP)，後續也建議進行切除側的胸腔輔助放射治療 (adjuvant hemithoracic RT)；但此建議的基礎皆為回顧性之研究，並無較高等級之證據。

在這篇 Phase II 臨床試驗中，位於瑞士、比利時、德國的 14 個醫學中心，合作收錄了 150 位肋膜癌病人。這些病人之癌症，皆經外科評估可切除，期別為 T1-T3、N0-N2、M0。

治療策略首先給予誘導性化療，使用藥物為 Cisplatin 與 Pemetrexed；在三次化療後，進行胸膜外全肺切除。在第二部分中，病人會隨機分配至放射治療組或觀察組，放射治療組的病人接受 56-57.6 Gy 的胸腔放射治療。

研究者發現，大部分 (98%) 的病人都可以順利地完成誘導化療。54 位病人同意進入第二部分的隨機臨床試驗，並平均分配至放射治療或觀察兩組。然而，兩組病人之存活曲線並無顯著差異：觀察組 20.8 個月，放射治療組 19.3 個月。在局部控制方面，Locoregional PFS 分別為 11 與 12.2 個月。

在此試驗中，誘導化療與手術之後的肋膜癌病人，接受術後放射治療對其存活或局部控制並無顯著差異。本試驗挑選的是疾病較為嚴重的病人；全肺切除本身，比起胸膜切除術，亦有相當高的風險。或許因此，兩組病人之預後比起過去之數據，皆不是相當理想。針對此一罕見之疾病，這樣的試驗結果因稀少而十分可貴，我們可能必須好好思索肋膜癌病人接受全肺切除後放射治療的必要性。

參考資料：

Stahel et al. Neoadjuvant chemotherapy and extrapleural pneumonectomy of malignant pleural mesothelioma with or without hemithoracic radiotherapy (SAKK 17/04): a randomised, international, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015 Dec;16(16):1651-8.

Rintoul et al. Multimodal treatment for malignant pleural mesothelioma. Lancet Oncol. 2015 Dec;16(16):1576-7.
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