[輻射生物學] 攝護腺癌放射治療，會增加多少次發癌症風險？

放射線會增加癌症產生的機會

對專業的醫療人員而言，我們都已經熟知放射線會導致癌症產生的機會上升。有鑑於此，我們必須盡力降低非必要的幅射暴露，只在有必要時才進行放射線檢查，病人接受的劑量越低越好，也就是大家熟知的 ALARA (As low as reasonably achievable) 原則。

但是，在維護病人健康的過程，有太多機會需要用到放射線了。尤其在癌症病人身上，從檢查到治療，放射線都是不可或缺的工具。

究竟會增加多少風險？

首先，我們必須要了解，正常人即使不接受放射治療，也會有發生第二個癌症的機會。隨著平均壽命越來越長，癌症的治癒率也越來越高，產生第二個、甚至第三個癌症已經不是少見的情況。

理想的研究方式是找相同診斷的一群人，其中一部分是接受放射治療，另一部分接受其他治療 (例如手術)。最後追蹤這群人發生次發癌症 (也就是第二個癌症) 的機會，並用統計方法看看是否有所差異。

攝護腺放射治療，會增加膀胱癌及直腸癌風險

雖然這樣的研究做起來曠日費時，但仍有多篇研究出版。這次要跟大家介紹的文章是 2016 年登載在 BMJ 上的 systematic review 與 meta-analysis。研究者搜尋文獻後，共收錄了 21 篇文章的資料做 meta-analysis，這些研究都聚焦於攝護腺癌病人接受放射線治療後，發生次發癌症的議題上，並與未接受放射治療的對照組比較。

經過統合分析後，作者發現：

• 放射治療會增加次發膀胱癌的風險 (HR=1.39)
• 放射治療會增加次發大腸直腸癌的風險 (HR=1.68)
• 放射治療會增加次發直腸癌的風險 (HR=1.62)
• 無法證實放射治療會增加次發血液癌症或次發肺癌

相對風險與絕對風險

將接受放射治療與未接受放射治療的病人，產生次發癌症的比例相除 (再經過一些複雜的統計校正)，就可以得到 HR (Hazard ratio)，這是一種相對風險。相對風險是以倍數表示。例如 HR=2，指的是發生的風險為 2 倍。

但除了考慮相對風險外，也應考慮絕對風險 (absolute risk)。即使相對風險很高，其實際增加的絕對風險還是可能很低。

打個比方，假設小吃店宣布塑膠袋將要漲價，「相對價格」增加 50%！看起來似乎漲幅相當兇狠，但實際可能只是從兩塊錢漲到三塊錢，也就是「絕對價格」只有增加一塊錢。這樣的漲幅對大部份人來說，可能一點感覺都沒有。

從研究的數字當中，我們可以看到放射治療增加的絕對風險，每個癌症略有不同，但大約是每 100 人多 0.5 至 1.4 個次發癌症，大約在 1% 之譜。

IMRT 是否會增加次發癌症風險？

另一個有趣的議題，是 IMRT 與傳統 3D-CRT 比較，究竟會增加或降低風險？由於 IMRT 使用的 MU (Monitor Unit) 數較高，因此有人認為治療中產生的穿透 (transmission) 與機頭散射 (scatter) 等低劑量會較嚴重。另一方面，由於降低了正常組織 (膀胱、直腸) 的劑量，或許可以降低這些部位產生癌症的可能性。

美國的研究者利用 SEER 的資料，分析了使用 IMRT 與 3D-CRT 治療的攝護腺癌病人之後產生次發癌症的情況。

研究者發現，以 IMRT 治療的病患比起以 3D-CRT 治療的病患，產生大腸直腸癌 (HR=0.59) 與直腸癌 (HR=0.58) 的風險較低。對於其他的癌症 (包括血液癌症與其他實體癌症)，則沒有顯著差異。

Figure from JAMA Oncol. 2016;2(10):1368-1370.

最大的危險，就是癌症復發

比較起來，病人得到次發癌症的風險，遠小於死於第一個癌症的風險。因此身為放射腫瘤醫師，我們雖然確切知悉有次發癌症的風險，但仍會建議病人接受治療。

畢竟，對於眼前的癌症病人而言，最大的危險就是已知的癌症沒有治好。

參考資料

Wallis et al. Second malignancies after radiotherapy for prostate cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 Mar 2;352:i851.

Eyler et al. A (relatively) risky business: the link between prostatic radiotherapy and second malignancies. BMJ. 2016 Mar 2;352:i1073.

Journy et al. Second Primary Cancers After Intensity-Modulated vs 3-Dimensional Conformal Radiation Therapy for Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2016;2(10):1368-1370.

[輻射生物學] 高壓氧有效嗎？

放射治療長期後遺症

規劃放射治療時，最怕的就是對正常組織造成不可逆的長期後遺症 (Late effects)。一旦這些副作用發生，就很難完全回復，只能給予適當的症狀治療。

在治療放射線引起的後遺症上，其中較為大家認可的是高壓氧治療 (Hyperbaric oxygen, HBO)。然而高壓氧療法的證據主要基於回溯性證據，並無較具說服力的前瞻性研究可以證實。

高壓氧有用的證據

針對這個題目，過去只有一個隨機臨床研究 (HORTIS)，比較高壓氧與假治療在放射線直腸炎的效果。使用高壓氧的病人，在 LENT SOMA (Late Effects Normal Tissue scoring system) 的分數上有顯著的差異，但是由於試驗的設計，大多接受假治療的病人皆可跨組 (crossover) 接受高壓氧治療，故不容易觀察出長期的效果。

...只有這樣的證據，能夠說服我們嗎？

顯然這樣的證據還稍嫌薄弱，故英國的研究者設計了一個新的隨機臨床試驗 HOT2，希望能夠證實高壓氧對於放射線後遺症的效果。在這個 Phase III 試驗中，挑選接受過骨盆腔放射治療、癌症沒有復發、有消化道後遺症的病人，並以 2:1 的比例隨機分配至高壓氧或是假治療，希望能夠證實先前 HORTIS 實驗的結果。

研究者在治療後 12 個月，以 IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) 問卷評估，發現相較於假治療，接受高壓氧治療的病患並未在症狀上得到統計顯著的緩解。對於有直腸出血症狀的病人，高壓氧與假治療也沒有顯著的差異。

高壓氧是否有效？

學理上，高壓氧希望藉由促進血管新生與組織修復的路徑，緩解放射性直腸炎。然而，在 HOT2 臨床試驗中，並未能證實高壓氧的效果。

然而我們應該將此結果解讀為高壓氧無法促進組織修復？或是組織修復的效果不如預期，仍無法逆轉放射線造成的傷害？可惜的是，針對此一族群的病人，我們手頭上似乎也沒有更好的治療可以提供。

HOT2 與 HORTIS 得到的結果相異，為我們帶來的問題多過於解答。然而科學的進步根基在不停推翻過去的假設，我們期待未來更多的資訊 (與更多的臨床試驗)，幫助我們挑選最佳的治療。

參考資料

Clarke et al. Hyperbaric oxygen treatment of chronic refractory radiation proctitis: a randomized and controlled double-blind crossover trial with long-term follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Sep 1;72(1):134-143.

Glover et al. Hyperbaric oxygen for patients with chronic bowel dysfunction after pelvic radiotherapy (HOT2): a randomised, double-blind, sham-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):224-33.

Creutzberg CL. Hyperbaric oxygen therapy for radiation-induced injury: evidence is needed. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):132-4.

Lowry F. Hyperbaric Oxygen Ineffective for Chronic Bowel Dysfunction? Medscape Medical News. Feb 25, 2016.

[輻射生物學] 輻射與免疫反應：神秘的 Abscopal Effect

神秘的 Abscopal Effect

一般而言，我們認為放射線治療是一個局部治療；也就是說，有照到的地方有效，沒照到的地方就沒效。副作用亦然，有劑量的地方會產生副作用，沒有劑量的地方，一般不認為會造成副作用。

然而，科學家很久以前就發現，有時接受放射治療後，其他沒有接收劑量的地方卻也突然消失！這個罕見的情況被稱之為 Abscopal Effect，但過去的科學家並不知道其原因或什麼時候會發生。

經過數十年的輻射生物學以及免疫學研究，我們目前認為 Abscopal Effect 和人體的免疫系統有關。放射治療造成癌症細胞死亡後，放出許多抗原，讓免疫系統得以認識這些抗原並培養出毒殺癌細胞的淋巴球。這些淋巴球再攻擊其他未接受放射治療的病灶，造成臨床上的 Abscopal Effect。

紐約大學的研究者在動物實驗上取得成果後，進一步設計了人體試驗，企圖誘導 Abscopal Effect 在人體上出現。讓我們一起來看看吧！

臨床試驗設計

Modified from Figure 1. Golden et al. 

參加這個臨床試驗的病人，其癌症都已多處轉移，且對目前之化療或荷爾蒙治療之反應為穩定(SD)或進展中(PD)。病人至少必須有三個以上可以測量 (≥1 cm)的病灶。醫師挑定其中兩個病灶做為照射目標，依次給予 35 Gy / 10 fx 的劑量。放射線治療的第二週，給予病人 GM-CSF 的皮下注射。最後，量測沒有被照射的病灶大小(圖中的三角形)，觀察其大小變化。

病人在放射治療的過程中，仍然續用其原本的化療或荷爾蒙治療。在治療結束後，再測量沒有被照射的病灶大小，以直徑縮減超過 30% 定義為 Abscopal Effect 產生。

從案例報告邁向可控制

實驗最後統計，在 41 個病人當中，高達 11 位符合了直徑縮減超過 30% 之定義，產生 Abscopal Effect 的比率超過四分之一！並且這樣的治療副作用並不大，大部分的病人皆可順利完成。

此一臨床試驗，驗證了在人類身上誘導 Abscopal Effect 是可行的。值得一提的是，實驗設計中負責活化免疫系統的藥物 GM-CSF，其實已經在臨床上使用許久。大家對此藥的特性相當熟悉，用起來也不會太害怕。用這麼熟悉的藥物就可以誘導出 Abscopal Effect 產生，相當引人入勝。

放射治療與免疫學

單株抗體的發展，大大改變了癌症治療的面貌；或許在未來，放射治療合併免疫治療會取代化學治療，病人治療的副作用也可以大大地下降。然而，這需要對於免疫學更深刻的基礎研究。尤其免疫系統與放射治療之間的互動，可能是未來輻射生物學的重要課題。

參考資料

Golden et al. Local radiotherapy and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to generate abscopal responses in patients with metastatic solid tumours: a proof-of-principle trial. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):795-803.

Demaria et al. Role of Local Radiation Therapy in Cancer Immunotherapy. JAMA Oncol. 2015 Aug 13.

[輻射生物學][頭頸腫瘤] 對抗缺氧！放射治療能不能拿 EPO 來用啊？

上輻射生物的時候，我們知道缺氧 (hypoxic) 的腫瘤細胞，對於放射治療有頑強的抵抗力。只要腫瘤有充足的氧氣供應，對放射線治療的反應就會變好；一旦進入缺氧狀態，便開啟一串抵抗的訊號傳遞 (cascade)，變身成不怕放射線的邪惡細胞。

過去也有研究指出，開始放射治療之前的血紅素 (Hb)，對於治療結果有顯著的影響，血紅素較低的病人，治療效果比較差。

於是就有人想到了，那我們用紅血球生成素 (EPO) 來提高血紅素，不就可以提高治療效果了嗎？

可惜有時事情不是我們想像的那麼簡單...亂用 EPO 可能會讓事情變得更糟！

跟大家報告 RTOG-9903 Long-term results：

Inclusion: Stage III or IV (M0) HNSCC / Hb < 13.5 (M) or 12.5 (F) and Hb > 9
(n=148)

Experimental: RT/CCRT + EPO
Control: RT/CCRT

Outcome:
5-year Local-regional failure (LRF) 46.2% [RT+EPO] vs. 39.4% [RT]
5-year OS 36.9% [RT+EPO] vs. 38.2 [RT]

雖然 EPO 的確增加了Hb，但是局部控制率卻比控制組更差啊～(抱頭)

這個故事告訴我們 evidence-based 的重要性，雖然學理上說起來頭頭是道，不過還是要實際上測試假說的真實性，才不會對病人造成傷害！

資料來源：
George Shenouda et al. Long-Term Results of Radiation Therapy Oncology Group 9903: A Randomized Phase 3 Trial to Assess the Effect of Erythropoietin on Local-Regional Control in Anemic Patients Treated With Radiation Therapy for Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;91:907-915.