[消化道腫瘤] 直腸癌術前治療，一較長短！(TROG 01.04 Trial)

直腸癌術前治療

術前的化學治療併放射治療，目前來說是直腸癌的標準治療方式，既可以降低局部復發率，比起術後輔助治療，副作用又比較少。

因此，對於 T3 以上或是 N+ 的直腸癌，目前建議給予術前的化學治療併放射治療，給予的劑量為 45-50 Gy，合併 5-FU 的化療。

短療程放射治療 (Short-course RT)

對於直腸癌，另有一派以荷蘭為首的學者採用所謂短療程 (Short-course) 的治療。在他們的設計中，術前的放射治療採用 5 Gy x 5 次的療程，在一個禮拜內結束，故相對傳統療程稱為短療程。照射結束之後，不需等待 4-6 週的時間，就直接去開刀。

手術方面，荷蘭的臨床試驗是採用 Total mesorectal excision (TME) 的術式，故又稱為 TME Trial。比較的兩組分別是 TME alone 與 Short-course RT + TME。

結果發現，比起傳統的開刀方式，TME 大大降低了局部復發的機會。然而，RT + TME 的組合，其局部復發率又比 TME alone 來得更低。故不論採用何種術式，術前的放射治療都是需要的。

長療程、短療程？

那麼究竟是長療程好？還是短療程好呢？

短療程的好處包括降低病人來往醫院的麻煩、醫療資源的有效利用。長療程的支持者則認為(合併化療的)長療程可以增加 pCR 比例、降低遠端轉移，並且副作用較為溫和。

這兩種做法事實上並行了 15 年以上，也沒有數據告訴我們何者的腫瘤控制率較佳。

長短一較長短！

我們今天看的這個臨床試驗，是由澳洲與紐西蘭的學者所設計，主要就是希望來比較長療程與短療程的治療效果。

收錄的病人為 T3N0-2M0 的直腸癌，位在肛門口 12 cm 內。病人會隨機分配至短療程 (Short-course, SC) 或長療程 (Long-course, LC) 組接受治療。

在短療程組的病人，採用 5 Gy x 5 的治療，並在 3-7 天內進行手術。術後會接受 6 個週期的 5-FU 輔助化療。

長療程的病人，則會接受 1.8 Gy x 28 的治療，並合併 Infusional 5-FU 的 CCRT；治療結束後的 4-6 週才會進行手術，術後並追加 4 個週期的 5-FU 輔助化療。

分不出長短

結果共收錄 326 位病人，平均分配至兩組，且大多數都接受了分配的治療。

經過中位 5.9 年的追蹤時間，三年的局部復發率，長短兩組分別為 4.4% 與 7.5% (P=0.24)，未達統計顯著差異。

雖然長療程組使用化療較早，但並未顯著降低五年時遠端轉移的比例，長短兩組分別為 30% 與 27%。

整體存活方面亦無差異，長短兩組分別為 70% 與 74%。

未來方向

不論台灣或美國，基本上大家對於傳統的長療程較有信心，也較有經驗。這個臨床試驗原先希望證實長療程能夠降低局部復發、或降低遠端轉移，但可惜並未能得到證實。

就此篇研究，至少對於 T3 的直腸癌而言，短療程的術前放射治療效果並不亞於常用的長療程術前化放療。

那麼對於 T4 的癌症呢？事實上波蘭也進行了與這篇十分類似的研究，收錄 T3-4 的病人，並且也得到三年 DFS 無明顯差異的結果。因此，過去認為短療程較不適合 T4 直腸癌的想法，或許未來也有翻案的機會。

參考資料

Ngan et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012 Nov 1;30(31):3827-33.

van Gijh et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):575-82.

Bujko K, on behalf of the Polish Colorectal Study Group: Neoadjuvant chemoradiation for fixed cT3 or cT4 rectal cancer: Results of a Polish II multicentre phase III study. 2016 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 489. Presented January 21, 2016.

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌的照野設計：該不該照射淋巴結？

放射線照野設計

對於攝護腺癌根治性的放射治療，基本上有兩派看法：一派認為只要照射攝護腺 (Prostate only, PO)，另一派則會加上骨盆腔淋巴結 (Whole pelvis, WP)。

支持只照射攝護腺的醫師，認為攝護腺癌大多限定在攝護腺當中。此外，合併荷爾蒙治療，也有全身性的控制效果，因此不需要再對骨盆腔淋巴結做照射。

支持骨盆腔照射的醫師，認為從開刀的經驗當中，骨盆腔的淋巴結內也有癌症細胞，因此低劑量的照射應該能夠增加疾病的局部控制率。

RTOG 9413

第一個嘗試回答這個問題的試驗是 RTOG 9413。這是一個 2x2 的臨床試驗，病人先隨機分組至 PO 或 WP 後，再進行一次分組至四個月的 Neoadjuvant + concurrent ADT (NHT) 或 Adjuvant ADT (AHT)。

2003 年報告 4-year PFS 時，認為 WP 比上 PO 有更好的控制率 (54.2% vs. 47%, P=0.02)。

然而此試驗在 2007 年更新結果卻大翻盤，原先 WP 比 PO 更好的控制率，時間拉長之後卻失去統計顯著性 (P=.99)。若將四組分開來分析， WPRT+NHT 組的 PFS 似乎比其他三組來得好些，但未達統計顯著性。

由於 RTOG 9413 的大翻盤，因此目前學界對於要不要照射骨盆腔淋巴結仍莫衷一是。在 2007 的更新當中，作者分析資料後認為，抗賀爾蒙的時程與放射治療照野，有些意外的關聯性 (unexpected interactions)。再者，在 RTOG 9413 設計當下，攝護腺放射治療的劑量仍未提升，因此試驗設計採用 70.2 Gy 的劑量。劑量不足的情況下，局部復發的機會升高，可能以晚期復發出現，才會造成後來翻盤的結果。

總而言之，RTOG 9413 並未能夠給我們一個確定的答案。

全國性回溯分析

在臨床試驗中找不到的答案，是否能夠在全國資料庫探得一些線索呢？本篇的作者從 National Cancer Data Base (NCDB) 中，挑選了 2004-2006 年診斷共 14817 名的攝護腺癌病人。此時期的病人大多都已接受較高劑量的現代放射治療。

其中接受 WP 與 PO 治療的病人各占一半 (51.3% vs. 48.7%)，由此可見兩派學說各有不少人支持。由於是資料庫回溯分析，只能以整體存活作為終點。Median follow-up 為 81 個月，雖然已屬難得，但對攝護腺癌來說可能稍嫌不足。

在多變項分析中，WP 比上 PO 並無法顯著提升整體存活；使用 Propensity-matched 方法分析下，WP 之照野也無法提升整體存活。

多變項分析同時也確認了幾個不好的預後因子，包括年齡、共病症、T 分期、診斷時之 PSA、以及 Gleason score。較好的預後因子包括 ADT 的使用、合併 EBRT 與 Brachytherapy boost、以及在 Academic/research institution 治療。

所以有結論了嗎？

在這個回溯性分析之中，骨盆腔淋巴結的照射對於整體存活沒有顯著助益。這樣的證據是否足夠平息爭論呢？

這樣的結果，恐怕是不夠的。由於資料庫的特性，無法針對其他的臨床終點 (例如 PSA 復發、遠端轉移，或是 Cancer-specific survival) 做分析。降低遠端轉移或 CSS，都是臨床上對病人有意義的事情。更甚者，由於攝護腺癌的存活期相當長，任何的治療要顯現出整體存活的差距，幾乎都需要十年以上的追蹤時間，因此本研究 81 個月的追蹤時間可能是不夠的。

未來方向

至少就目前而言，WP 與 PO 之間，沒有明顯的證據支持孰優孰劣，兩者皆是可接受的選項。是否願意承擔多照射骨盆腔淋巴結，其預期療效與造成的副作用，應由醫師與病人詳細討論。

為了回答這個問題，目前也有臨床試驗正在進行中，並採用現代的治療方式 (ADT 與 IMRT)，但距離成果還有非常遙遠的路。美國的 RTOG 0924 與歐洲的 PEACE2 都已經在進行中，讓我們期待十年後，能夠獲得最終的答案。

延伸閱讀

攝護腺癌當中，關於淋巴結的議題有好幾個面向，探討族群各有不同，小心腦袋打結喔！

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌術後淋巴侵犯之風險分析

從過去開刀的樣本，試圖預測其中淋巴結會有侵犯的高風險病人

[泌尿腫瘤] 淋巴轉移 (N+) 攝護腺癌，需要加上放射治療嗎？

探討若已知有淋巴轉移，放射治療是否還有助益？

參考資料

Amini et al. Survival outcomes of whole-pelvic versus prostate-only radiotherapy for high risk prostate cancer patients using the National Cancer Data Base. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Dec 1;93(5):1052-63.

Crook J. Prostate cancer: Elective pelvic nodal radiotherapy: is the jury still out? Nat Rev Urol. 2016 Jan;13(1):10-1.

Roach et al. Phase III Trial Comparing Whole-Pelvic Versus Prostate-Only Radiotherapy and Neoadjuvant Versus Adjuvant Combined Androgen Suppression: Radiation Therapy Oncology Group 9413. J Clin Oncol. 2003 May 15;21(10):1904-11.

Lawton et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Nov 1;69(3):646-55.

[小兒腫瘤] Medulloblastoma 手術後延遲放射治療，可能會降低存活率

髓母細胞瘤 (Medulloblastoma)

髓母細胞瘤 (Medulloblastoma) 是好發於小朋友的疾病，常在第四腦室出現，治療除了盡量手術切除外，後續還需要放射線治療以及化學治療。

針對髓母細胞瘤，全腦脊髓照射 (Craniospinal irradiation, CSI) 是目前的標準治療。然而，對於發育尚未完成的小朋友而言，即使是低劑量的放射線都可能造成一輩子的後遺症；尤其 CSI 照射的範圍相當廣，全身上下的脊椎都會暴露相當的劑量，因此對於小朋友發展的影響不可小覷。

延後放射治療

若小朋友發展得越完全，放射線造成的後遺症就越少。經過數個臨床試驗的經驗，針對三歲以下的嬰幼兒，目前已大致上有共識，可以將放射治療延後至三歲再實施。

然而針對三歲以上的小朋友，目前沒有共識，也沒有相關的臨床試驗可以供參考。這篇研究，便希望能夠從過去已治療的病人當中，進行回溯性研究，探討放射治療的時間點與治療成效的關係。

回溯性資料庫研究

本篇研究的設計是一個回溯性資料庫研究，主要從 National Cancer Data Base (NCDB) 癌症登記資料庫中，選取 3 至 8 歲之髓母細胞瘤病人，並記錄其性別年齡、診斷年份、病理型態、術式、及其他相關資料。

研究者總共記錄了 816 位病人的資料，其中 85% 在術後 90 天內接受放射治療、而有 15% 並未在此區間內接受放射治療。年齡越小的病人，越可能將放射治療延後；診斷年份越晚，也有將放射治療延後的趨勢。

存活分析方面，使用了 474 位病人的資料。當下接受放射治療的病人，比起延遲放射治療的病人有較高的五年存活率 (5-yr OS 82% vs. 63%, p<0.001)，並且這個關聯性在多變項分析中仍然存在。

生命與生活品質的取捨

這個結果，或許對放射腫瘤醫師來說不太意外。能夠在腫瘤細胞數 (Tumor burden) 小的時候進行治療，其效果理當優於腫瘤得以增生後再治療。

只是，放射治療的代價可能是一輩子的生長異常 (並伴隨生活品質的減損)。這個兩難的決定，往往是小兒放射腫瘤醫師難以抉擇的難題。這篇文章當中，82% 與 63% 的存活率，或許可以做為與病人、家屬討論的一個出發點。

參考資料

Kann et al. Postoperative Radiotherapy Patterns of Care and Survival Implications for Medulloblastoma in Young Children. JAMA Oncol. 2016 Aug 4.

[轉移性腫瘤] 長骨病理性骨折，固定後一定要放射治療嗎？

病理性骨折

癌症末期的病人當中，經常會出現骨骼轉移的現象。由於癌症細胞的侵蝕，骨骼除了疼痛外，其支撐作用也會減弱。過去經驗中，約有 5-10% 的病人會發生病理性骨折。

在肢體長骨 (Long bone) 之病理性骨折必須手術處理、復位固定，才能夠緩解疼痛及維持肢體的功能。有些較嚴重的轉移，預估不久就會骨折 (impending fracture)，甚至會在骨折發生之前就建議先做手術固定。

固定後的放射治療

由於手術本身只是將轉移的長骨固定，通常不會針對癌細胞再做切除，故一般常會轉介至放射腫瘤部做緩和放射治療。

雖然這已變成常規的治療，然而這樣的治療是否真的對病人有所助益？發生病理性骨折的病人往往已多處轉移，放射治療帶來的好處是否值得他們舟車往返？

薄弱的實證基礎

雖然有多篇 review 都建議放射治療，但大多根基於同一篇回溯性的研究。本文作者針對此一題目做了文獻搜尋，發現茫茫學海中只有兩篇回溯性的研究嘗試回答這個問題。

在第一篇中，報告了 60 位病人的結果，認為接受放射治療的病人其功能較好、存活也較長。

第二篇文章主要聚焦在術後併發症上，回顧了 116 位病人，並且認為接受放射治療與否並對病人的疼痛程度並無影響。

系統性綜論與實證醫學

藉由這樣的文獻回顧，我們得以重新思考目前的做法。由於轉移性癌症病人的存活期不長，若是放射治療無助於生活品質、功能保存，甚至還增加了術後併發症，那麼反而得不償失。

雖然針對骨骼轉移，單作放射治療有明顯的證據支持，但術後固定完成後的角色就沒那麼清楚。單獨手術固定對病人的幫助，其實有可能不輸手術固定加放射治療。

延伸閱讀

[轉移性腫瘤] 2016 骨骼轉移放射治療實證指引 (ASTRO Evidence-Based Guideline of Palliative Radiotherapy for Bone Metastases)

[轉移性腫瘤] 治療骨轉移前，使用類固醇預防疼痛發作 (Pain flare)

參考資料

Willeumier et al. Lack of clinical evidence for postoperative radiotherapy after surgical fixation of impending or actual pathologic fractures in the long bones in patients with cancer; a systematic review. Radiother Oncol. 2016 Aug 11.