[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

傳統乳癌放射治療

乳癌的發生率在已開發國家居高不下，且有持續上升的趨勢。目前針對早期乳癌的建議治療是乳房保留手術 (Breast-conserving Surgery, BCS) 加上輔助性的放射治療。一般使用的劑量是 50 Gy，並視情況針對小範圍拉高劑量約 8-15 Gy。這樣的作法在隨機臨床試驗以及後來的 Meta-analysis中，被認為與根除性的乳房切除手術 (Mastectomy)有等同的疾病控制效果。

其他選項

除了傳統的作法外，另外有幾個選項可以在適合的病人身上使用，包括：Accelerated partial breast irradiation、術中放射治療 (Intraoperative radiation)、以及全乳房加速放射治療 (Accelerated whole breast irradiation, AWBI)。要注意的是，病人必須符合某些要件，例如早期、腫瘤較小、沒有淋巴結等，才能判斷是否適合該治療法。其中，AWBI 的要件較為寬鬆，支持的證據也較充足。

全乳房加速放射治療 (AWBI)：START Trials

傳統的放射治療需要約5-6週的時間，最常見的副作用為放射性皮膚炎 (Radiation dermatitis)。英國的研究者首先嘗試了 Hypofractionation 在乳癌上的效果；在小規模的試驗後，進行了較大規模的隨機臨床試驗，測試較大 fraction size、較短療程的效果，也就是 START-A 與 START-B 兩個姊妹試驗。

這兩個試驗的控制組都是標準的 50 Gy / 25 fractions / 5 weeks，但實驗組採用不同的設計，並以局部復發率 (local-regional control)作為試驗終點，實驗為 non-inferiority 設計。

START-A 的實驗組設計為 41.6 Gy 或 39 Gy /13 fractions / 5 weeks；START-B 的實驗組設計則是 40 Gy / 15 fractions / 3 weeks。START-A 與 START-B 主要的差別在於總治療時間 (Overall treatment time)，START-A 企圖控制這項變因與控制組相同；而 START-B 則是探討較快結束的療程是否更為理想。

經過 Median = 9.3 年的追蹤，10-year local-regional relapse 並沒有統計顯著上的差異；甚至在 START-A 中的 41.6 Gy 實驗組其局部控制率還比控制組理想。

此外，在副作用的方面，兩個實驗組在乳房萎縮(shrinkage)、血管擴張(telangiectasia)、乳房腫脹(breast edema)方面，發生的比率都比傳統的控制組來得低。

那我們還在等什麼？

英國這一個大型的試驗確立了 Hypofractionation 在乳癌中的角色。美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 也在 2013 年發表建議，建議五十歲以上的早期乳癌應病人接受治療前，應考慮採用較短的療程。這項建議發表後，採用 Hypofractionation 的比率有上升但仍偏低，推測是美國採用 Fee-for-service 的醫療制度使然；基於相同的原因，台灣的乳癌放射治療也少見使用 Hypofractionation。

然而，隨著這方面的經驗越來越多，我們了解到 Hypofractionation 除了病人接受治療方便(可以少來幾次)以外，副作用也有顯著的下降，因此不應該再忽視這樣的做法。

更多證據

在這期的 JAMA Oncology 中，刊出了兩個美國醫學中心的報告，給予這個作法更進一步的支持。第一篇的研究者收集了美國密西根州2011-2014的乳癌患者，達2300人之譜，並比較 ≤2 Gy / fraction 與 >2 Gy / fraction 治療之間副作用的差距。研究者發現，採用 Hypofractionation 不論在疼痛、皮膚反應、腫脹、疲累的副作用都較小。

另一篇則是一個隨機臨床試驗，比較 42.56 Gy / 16 fractions 與 50 Gy / 25 fractions，主要試驗終點為醫師判斷之副作用(CTCAE)以及病人主觀生活品質(FACT-B)。同樣的，他們也發現採用 Hypofractionation 的治療方法可以降低皮膚反應、疼痛、疲累的副作用，並且也避免生活品質「感覺缺乏能量」「配合家庭需求有困難」項目受影響的比率。

美國：No More Excuses，台灣呢？

同期的 JAMA Oncology 也登載了社論，題目就訂為 No more excuses，認為以上兩篇研究顯示不論在醫學中心、或在區域醫院，不論是大規模的資料庫或是小規模的臨床實驗、不論醫師判定或是病人主觀認定，Hypofractionation 都可以顯著降低副作用。雖然在 DCIS 以及需要 Regional nodal irradiation (RNI) 的病人身上目前並無證據支持，但對於適合的早期乳癌患者，我們不應再忽視 Hypofractionation 的做法。

輻射生物學曰：

4 R's of radiobiology: Repopulation, Redistribution, Repair, Reoxygenation, Reimbursement

台灣與美國同樣是 Fee-for-service 的醫療制度。但美國的學會能提出 Choosing wisely，我們能不能？

參考資料

Haviland JS et al; START Trialists Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2013;14(11):1086-1094.

Whelan TJ et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med. 2010;362(6):513-520.

Jagsi R et al. Differences in the Acute Toxic Effects of Breast Radiotherapy by Fractionation Schedule: Comparative Analysis of Physician-Assessed and Patient-Reported Outcomes in a Large Multicenter Cohort. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

Shaitelman et al. Acute and Short-term Toxic Effects of Conventionally Fractionated vs Hypofractionated Whole-Breast Irradiation: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

Tanguturi et al. Hypofractionation for Early-Stage Breast Cancer: No More Excuses. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

[消化道腫瘤] 高劑量化學放射治療，可以治癒直腸癌嗎？

目前針對第二至第三期直腸癌的標準治療，為術前化學治療併放射治療 (Concurrent chemoradiotherapy)，之後再接受手術治療。術前治療 (Neoadjuvant therapy)比起術後治療(Adjuvant therapy)的好處在於可以降低局部復發的機會，而且副作用也較少。

然而，有一部分的病人因為年紀較大、共病症較多，或是家人擔心風險，在化放療之後拒絕接受手術；還有一群病人對化放療的反應相當良好，在療程結束之後臨床檢查已經沒有腫瘤 (Clinical complete response, cCR)，因而不想手術。

針對這些病人，實務上可能考慮再追加劑量 (boost) 或觀察，但學術上並沒有很好的證據。

我的直腸腫瘤消失了！可以觀察就好嗎？

在幾個大型的臨床試驗中，接受標準術前化學治療併放射治療後，約有 8-15% 達到 pCR (Pathological complete response)，亦即病理標本中沒有殘存癌細胞。

有學者就假設，這些病人即使不接受手術，之後的復發風險也是非常小的。此觀念的先驅者為巴西的 Habr-Gama，在 1990 年間發表了一個 retrospective series，認為 cCR 的病人與 pCR 的復發機會相仿。之後亦回顧了一開始 cCR 接受觀察者，復發之後救援手術 (salvage operation) 的成功率，發現這樣的策略救援成功機會非常高 (而未復發者則得以避免手術)。

不過就病人的存活而言，這樣的策略最多最多只能說與手術接近。接受手術仍然是目前的最佳建議。

如何才能提高腫瘤消失的比率？

Lancet Oncology 登載了丹麥學者進行之 Prospective observational study，主要希望藉由拉高放射線劑量，提高 cCR 的比率，並觀察在 cCR 的病人中不開刀是否為可行的選項。

收錄的病人族群為 cT2–T3，N0–N1之直腸癌，並距離肛門口6公分以內；採用的化學治療為Tegafur-uracil (UFUR)，放射線劑量為 60Gy，最後並加上 5 Gy 的近接治療。

在治療前、中、後，都要接受大腸鏡切片，以評估腫瘤反應；如果治療結束後的切片沒有癌細胞，則採取觀察的策略。

研究者報告，在 51 名受試者中，有 40 位 (78%) 達到 cCR，並被歸入觀察組。在病人被歸入觀察組後，一年的局部復發率 (local recurrence) 為 15.5%、兩年的復發率為25.9%。觀察兩年未復發的病人，之後也都沒有再復發。而局部復發的病人，

在副作用方面，不管是醫師評估或是病人主觀填寫問卷，失禁的情況都相當輕微。直腸出血的情況較為普遍，並有 6-7% 的 Grade 3 腸胃道出血副作用產生。

太好了！那直腸癌未來都不需開刀了嗎？

會不會有一天，直腸癌都不需再開刀呢？

以目前的證據而言，不開刀的處理並非適合所有病人；然而，不可否認的確有一些對於術前化放療反應特佳的病人，採取非手術的方式作為第一線治療，其結果是可以接受的。然而，之後的規則大腸鏡追蹤是絕對必要的，且其復發率仍比開刀高上許多。

另一方面，拉高放射線劑量的確增加了 cCR 的比率。從一般的 15-20% 提高到 75% 以上，是相當驚人的結果。以這篇研究的整個病人族群而言，有 58% 的病人只靠高劑量的放射治療(包含近接治療)，在治療後兩年時局部仍無癌症跡象。然而高劑量大幅增加了出血的副作用，放射腫瘤科醫師應該小心拿捏。

「名醫」說不用開刀？

講到這個題目，無可避免地會讓人聯想起許達夫的經歷，他也是在對術前化放療反應特佳，達 cCR 的幸運少數。依目前的證據，尤其是病人本身對於開刀意願很低時，密切觀察的確是一個選項。一般台灣人還是對於開刀有恐懼感，因此有「名醫」聲稱可以不用開刀時，就紛紛趨之若鶩。

要注意的是，如果術前治療後並非達到 cCR，此時選擇不開刀，復發風險恐怕相當驚人。這一點，恐怕在許醫師的書裡面並未詳細說明。

至少，這篇文章給我們與病人溝通一個很好的媒介：目前學術上這樣的嘗試，確實可以提高腫瘤消失的比率，不過代價就是80%以上會有直腸出血的副作用。

參考資料

Habr-Gama et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: Long-term results. Ann Surg 240:711–717

Habr-Gama et al. Local recurrence after complete clinical response and watch and wait in rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation: impact of salvage therapy on local disease control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88: 822–28.

Appelt AL et al. High-dose chemoradiotherapy and watchful waiting for distal rectal cancer: a prospective observational study. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):919-27.

[婦科腫瘤] 放射治療後使用陰道擴張器預防陰道狹窄

女性病人在接受骨盆腔放射治療之後，常會有陰道狹窄 (Vaginal stenosis) 的副作用。陰道狹窄會導致性交時的疼痛，進而減少性交次數、降低生活品質。

因此，放射治療結束後，常會建議病人使用陰道擴張器來預防陰道狹窄的發生。過去資料顯示，如果使用陰道擴張器(比起只靠性交)，可以使陰道狹窄的發生機會從 57% 下降到 11%，算是相當有效的一個方法。

然而，病人乖乖使用陰道擴張器的意願並不高；除此之外，到底多常使用、要持續使用多久，目前也沒有很好的證據。

這篇文章前瞻性地收集了 116 位接受骨盆腔放射治療(包括GI及GYN)的病人，並邀請他們每個月把使用陰道擴張器的情形記錄下來。研究者以每個禮拜使用三次為目標，計算病人的順從性 (compliance)。若一年後仍然可以使用放射治療前同樣尺寸的陰道擴張器，就算為沒有陰道狹窄。

他們發現，剛開始用的第一季，病人順從度尚有 56%；但到第四季時，只剩下25%。有82%的病人在一年後，仍可以使用放射治療前的尺寸，代表沒有陰道狹窄的現象。雖然有一半的人在放射治療一個月後必須用較小的尺寸，但其中的 71% 於一年後可以回到治療前的尺寸。

仔細分析的話，較為年輕的病人，以及子宮內膜癌(相對於消化道癌症)的病人，陰道狹窄的發生率較低，且達統計顯著性。

各位讀者的經驗呢？看了這份研究，你們會建議病人使用陰道擴張器嗎？

參考資料：

Law et al. Prospective study of vaginal dilator use adherence and efficacy following radiotherapy. Radiother Oncol. 2015 Jul;116(1):149-55.

Decruze et al. Prevention of Vaginal Stenosis in Patients Following Vaginal Brachytherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1999;11(1):46-8.

[胸腔腫瘤] 早期肺癌以 SABR 治療：實證證據為何？

立體定位放射治療

自從日本的研究者成功做了立體定位放射治療 (Stereotactic ablative radiotherapy, SABR) 治療早期肺癌的嘗試後，這方面的研究蒸蒸日上，大家都很期待能夠用非手術的方法治癒早期肺癌的一天。之後不論在日本或歐美，都有許多小規模的臨床試驗，以及 population-based 的研究，顯示這樣的做法可以嘉惠部分病人，尤其是年紀大、共病較多，較不適合進行手術的患者。

實證醫學

然而，在講求實證醫學的年代，還是希望有高品質的證據來支持。陸續有三個 Phase III 的隨機臨床試驗舉行：美國、中國、法國合作的 STARS；荷蘭的 ROSEL；以及美國的 ACOSOG Z4099。然而，這三個臨床試驗都因收案緩慢而提早結束。

因收案條件類似，本篇文章綜合了 STARS 以及 ROSEL 兩個試驗的病人做分析，共 58 位病人，median follow-up 為 35 及40 個月。研究統計其三年存活率 (Overall survival, OS)，發現分配至 SABR 組的病人為 95%，而手術組為 79% (p=0.037)。

不過，如果看三年的 Recurrence-free survival，SABR 組為 86%，手術組為 80% (p=0.54)，並無統計意義。

接受 SABR 的病人 (n=31) 當中，有 10% 產生 Grade 3 副作用 (胸壁疼痛；喘或咳嗽；肋骨骨折)，並無顯著 Grade 4 以上副作用。在接受手術的病人 (n=27) 中，一人死於手術併發症，另有 44% 產生 Grade 3 以上的副作用。

整體來講，這篇研究的證據並不是十分理想；但以證據等級而言，的確是在這個問題上僅有的隨機臨床試驗結果。

專家意見

跟這篇文章同期也刊出了一篇 Comment，措辭相當強烈，但其觀點相當有意思。作者認為基於實證醫學的精神，我們應該反思是否接受「過去一直都是這樣做 =  Standard of care」的想法。在設計未來的臨床試驗時，有了這篇的證據，我們還能假定手術與 SABR 是同樣效果的治療嗎？若不能，進行 SABR vs. Surgery 的臨床試驗就有倫理上的疑慮。

作者亦指出，進行縱膈腔淋巴結廓清目前並沒有證據支持可以提高存活率。有鑑於乳癌從 ALND 逐漸走向 SLNB，我們的現行做法是合理的嗎？身為醫師，我們有義務追求正確答案，而非埋頭苦幹，積非成是。

熱烈討論

這篇研究刊出之後，放射腫瘤與胸腔外科之間有相當多的討論。所謂「真理越辯越明」，學術上的討論可以讓我們了解各專科不同的觀點。舉例而言，北榮吳元宏醫師 FB 上的討論相當熱烈，借轉於此：

醫學界對於疾病處置選擇有爭議的時候，最佳解決方式就是進行臨床試驗．早期肺癌過去的標準治療，是做肺葉切除術，但現在有越來越高的聲浪，或許，不用開刀，做放射治療的效果一樣好．今天下午來本部參訪的日本醫師Dr. Onishi，就是SABR放...
Posted by 吳元宏 on 2015年8月14日

參考資料

Onishi et al. Stereotactic hypofractionated high-dose irradiation for stage I nonsmall cell lung carcinoma: clinical outcomes in 245 subjects in a Japanese multiinstitutional study. Cancer 2004; 101: 1623–31.

Chang et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630-7.

Treasure et al. SABR in early operable lung cancer: time for evidence. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):597-8.

Huang et al. Mediastinal Lymph Node Dissection versus Mediastinal Lymph Node Sampling for Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 9(10): e109979.