[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

傳統乳癌放射治療

乳癌的發生率在已開發國家居高不下，且有持續上升的趨勢。目前針對早期乳癌的建議治療是乳房保留手術 (Breast-conserving Surgery, BCS) 加上輔助性的放射治療。一般使用的劑量是 50 Gy，並視情況針對小範圍拉高劑量約 8-15 Gy。這樣的作法在隨機臨床試驗以及後來的 Meta-analysis中，被認為與根除性的乳房切除手術 (Mastectomy)有等同的疾病控制效果。

其他選項

除了傳統的作法外，另外有幾個選項可以在適合的病人身上使用，包括：Accelerated partial breast irradiation、術中放射治療 (Intraoperative radiation)、以及全乳房加速放射治療 (Accelerated whole breast irradiation, AWBI)。要注意的是，病人必須符合某些要件，例如早期、腫瘤較小、沒有淋巴結等，才能判斷是否適合該治療法。其中，AWBI 的要件較為寬鬆，支持的證據也較充足。

全乳房加速放射治療 (AWBI)：START Trials

傳統的放射治療需要約5-6週的時間，最常見的副作用為放射性皮膚炎 (Radiation dermatitis)。英國的研究者首先嘗試了 Hypofractionation 在乳癌上的效果；在小規模的試驗後，進行了較大規模的隨機臨床試驗，測試較大 fraction size、較短療程的效果，也就是 START-A 與 START-B 兩個姊妹試驗。

這兩個試驗的控制組都是標準的 50 Gy / 25 fractions / 5 weeks，但實驗組採用不同的設計，並以局部復發率 (local-regional control)作為試驗終點，實驗為 non-inferiority 設計。

START-A 的實驗組設計為 41.6 Gy 或 39 Gy /13 fractions / 5 weeks；START-B 的實驗組設計則是 40 Gy / 15 fractions / 3 weeks。START-A 與 START-B 主要的差別在於總治療時間 (Overall treatment time)，START-A 企圖控制這項變因與控制組相同；而 START-B 則是探討較快結束的療程是否更為理想。

經過 Median = 9.3 年的追蹤，10-year local-regional relapse 並沒有統計顯著上的差異；甚至在 START-A 中的 41.6 Gy 實驗組其局部控制率還比控制組理想。

此外，在副作用的方面，兩個實驗組在乳房萎縮(shrinkage)、血管擴張(telangiectasia)、乳房腫脹(breast edema)方面，發生的比率都比傳統的控制組來得低。

那我們還在等什麼？

英國這一個大型的試驗確立了 Hypofractionation 在乳癌中的角色。美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 也在 2013 年發表建議，建議五十歲以上的早期乳癌應病人接受治療前，應考慮採用較短的療程。這項建議發表後，採用 Hypofractionation 的比率有上升但仍偏低，推測是美國採用 Fee-for-service 的醫療制度使然；基於相同的原因，台灣的乳癌放射治療也少見使用 Hypofractionation。

然而，隨著這方面的經驗越來越多，我們了解到 Hypofractionation 除了病人接受治療方便(可以少來幾次)以外，副作用也有顯著的下降，因此不應該再忽視這樣的做法。

更多證據

在這期的 JAMA Oncology 中，刊出了兩個美國醫學中心的報告，給予這個作法更進一步的支持。第一篇的研究者收集了美國密西根州2011-2014的乳癌患者，達2300人之譜，並比較 ≤2 Gy / fraction 與 >2 Gy / fraction 治療之間副作用的差距。研究者發現，採用 Hypofractionation 不論在疼痛、皮膚反應、腫脹、疲累的副作用都較小。

另一篇則是一個隨機臨床試驗，比較 42.56 Gy / 16 fractions 與 50 Gy / 25 fractions，主要試驗終點為醫師判斷之副作用(CTCAE)以及病人主觀生活品質(FACT-B)。同樣的，他們也發現採用 Hypofractionation 的治療方法可以降低皮膚反應、疼痛、疲累的副作用，並且也避免生活品質「感覺缺乏能量」「配合家庭需求有困難」項目受影響的比率。

美國：No More Excuses，台灣呢？

同期的 JAMA Oncology 也登載了社論，題目就訂為 No more excuses，認為以上兩篇研究顯示不論在醫學中心、或在區域醫院，不論是大規模的資料庫或是小規模的臨床實驗、不論醫師判定或是病人主觀認定，Hypofractionation 都可以顯著降低副作用。雖然在 DCIS 以及需要 Regional nodal irradiation (RNI) 的病人身上目前並無證據支持，但對於適合的早期乳癌患者，我們不應再忽視 Hypofractionation 的做法。

輻射生物學曰：

4 R's of radiobiology: Repopulation, Redistribution, Repair, Reoxygenation, Reimbursement

台灣與美國同樣是 Fee-for-service 的醫療制度。但美國的學會能提出 Choosing wisely，我們能不能？

參考資料

Haviland JS et al; START Trialists Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2013;14(11):1086-1094.

Whelan TJ et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med. 2010;362(6):513-520.

Jagsi R et al. Differences in the Acute Toxic Effects of Breast Radiotherapy by Fractionation Schedule: Comparative Analysis of Physician-Assessed and Patient-Reported Outcomes in a Large Multicenter Cohort. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

Shaitelman et al. Acute and Short-term Toxic Effects of Conventionally Fractionated vs Hypofractionated Whole-Breast Irradiation: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

Tanguturi et al. Hypofractionation for Early-Stage Breast Cancer: No More Excuses. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.