[胸腔腫瘤] 小細胞肺癌的放射治療：一天一次或一天兩次？(CONVERT Trial)

早期小細胞肺癌

在早期 (Limited stage) 小細胞肺癌中，放射治療佔了舉足輕重的角色。小細胞肺癌對於化學治療與放射治療都相當敏感，不過雖然治療反應良好，但卻相當容易復發及轉移。

對於早期小細胞肺癌的放射治療，過去的研究發現：

• 同步化學放射治療 (CCRT) 比循序 (Sequential) 化學放射治療好
• 放射治療較早介入，治療成效較好
• 一天兩次 (BID) 的放射治療，優於一天一次 (QD) 的放射治療

一天兩次的放射治療

最後一點的結論，主要來自於 Intergroup 0096 這個臨床試驗。在這個試驗中，早期小細胞肺癌病人進行同步化學放射治療；放射治療的療程，被隨機分配至：

• 45 Gy，每天治療一次 (每次 1.8 Gy)
• 45 Gy，每天治療兩次 (每次 1.5 Gy)

結果發現，接受一天兩次治療的病人，其整體存活優於一天一次治療的病人。根據這個結果，目前治療指引上是建議一天兩次的放射治療。

對 Intergroup 0096 的疑慮

細心的讀者很快會提出疑問，在 Intergroup 0096 的這兩組之間的劑量是可以互相比擬的嗎？雖然總劑量一樣是 45 Gy，但每天/每次給予的劑量不同，其生物效應是不同的，而每天治療一次的 45 Gy 之劑量顯著較低。兩組之間的總治療時間，也有相當大的差異。

另一方面，在 Intergroup 0096 中，一天治療兩次組發生嚴重食道炎的比例顯著較高；除此之外，一天兩次治療對於病人及科部而言，流程上也較不好安排。

因此，大家對一天兩次治療仍未完全接受，不少人仍然是採用傳統的一天一次治療，但將劑量提高至 60-70 Gy。目前的 NCCN 治療指引 (Version 1.2018)，也將這個做法列入建議之中。

再比一次吧！

但畢竟這樣的做法，沒有確切基礎支持。實事求是的英國人，因此設計了我們今天討論的 CONVERT Trial。

本研究設計的假設是，將劑量提高之後，可以比標準的 45 Gy BID 更好，而不會有這麼嚴重的食道炎副作用。在這個臨床試驗中，收錄了早期小細胞肺癌病人，給予同步化學放射治療；放射治療的療程，隨機分配至以下兩組：

• 66 Gy，每天治療一次 (每次 2 Gy)，總療程 45 天
• 45 Gy，每天治療兩次 (每次 1.5 Gy)，總療程 19 天

化學治療則是一樣的 Cisplatin + Etoposide，共 4-6 個週期；放射治療開始的時間點，訂在化學治療的第二個週期。

一天一次的治療，並未優於一天兩次治療

在 2008-2013 年間，這個臨床試驗總共納入了 547 位病人，其中約有一半有接受正子攝影的分期檢查。

QD 與 BID 兩組的 2-year OS 分別為 51% 與 56%，組間無顯著差異，但一天一次治療的存活率在數字上稍遜於一天兩次治療組。兩組的 5-year OS 分別為 31% 與 34%。在其他方面的結果，不論局部或是遠端的 PFS 上，兩組都未有顯著差異。

整體而言，這是一個 Negative trial，並無法證實一天一次的放射治療有較佳之效果。

那麼一天一次的治療，與一天兩次治療效果相同嗎？

這個 CONVERT 的臨床試驗，設計為 Superiority trial，目的希望證實一天一次的放射治療優於有較佳之效果。因此當初在制定虛無假說、計算 Power 及 Sample size 時，也是採用這個前提。

如果兩組之間沒有統計上的意義，那麼我們可以說兩組的治療效果相同嗎？

其實是不行的！我們想像一個情境：如果有一個臨床試驗，兩組都各只有三個人。因為人數少，結果都會有非常寬的信賴區間，統計檢定也無法達到顯著意義。在這個情境中，我們很快就會發現並非兩組效果相同，而是人數太少所導致。

一樣的，即使在 CONVERT 中人數遠不只三個人，但是很有可能還未達到非劣性 (Non-inferiority) 試驗所需之人數。一般而言，非劣性臨床試驗所需要的人數通常會比 Superiority trial 來得更多。但究竟需要多少人，必須重新建立虛無假說，並計算 Power 及 Sample size 才能得知。

因此，文章作者最後的結論也只能說：一天一次的放射治療沒有較佳之效果，一天兩次的放射治療仍為標準治療。然而，現實世界有流程 (及給付) 上的考量，這篇文章的結果也不失為一天一次治療擁護者的重要參考。

參考資料

Faivre-Finn et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):1116-1125.

Turrisi et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med. 1999 Jan 28;340(4):265-71.

[頭頸腫瘤] 體外放射治療在局部晚期分化甲狀腺癌，是否有角色？

分化甲狀腺癌

一般而言，體外放射線治療在甲狀腺癌並沒有扮演很大的角色。放射性碘 (I-131) 在此類癌症的身上，可以達到有效的治療；而正常組織由於並不會聚集碘，因此受到的放射線劑量可以降低許多。目前的治療指引中，不建議對完全切除的病人給予常規輔助性的體外放射治療。

雖然如此，在治療指引中也寫下了一個但書：若病患 > 45 歲、預期有顯微之殘存癌細胞，且預期對 I-131 反應不佳，則可以考慮體外放射治療。美國甲狀腺協會 (ATA) 的治療指引當中，也認為體外放射治療不需常規給予，但在局部晚期或是特殊組織型態的癌症中可以考慮。

局部復發高風險族群

甲狀腺癌的治療，以手術切除為根基；是否能夠完整地切除，便是影響預後的重要因子。其中會影響病人復發的風險，便是腫瘤本身是否超出甲狀腺，亦即 T4a 的定義：超過甲狀腺的莢膜 (extension outside thyroid capsule)。

不過即便在 T4a 當中，也有各種不同程度的侵犯，包括：

• 侵犯皮下軟組織 (Subcutaneous soft tissue)
• 侵犯返喉神經 (Recurrent laryngeal nerve, RLN)
• 侵犯喉部 (Larynx)
• 侵犯氣管 (Trachea)
• 侵犯食道 (Esophagus)

不同部位的侵犯，會導致手術的不同，嚴重侵犯甚至需要做到全喉切除術。因此，即便同是 T4a 的疾病，其嚴重度仍有差別。

何時應使用體外放射治療 (EBRT)？

如上所述，目前並未有清楚的建議哪些病人應接受體外放射治療 (EBRT)。MDACC 的多科團隊會議共識認為，單獨返喉神經 (RLN) 侵犯者，或有氣管、食道侵犯，但只需單純削除 (Shave) 者，不需要 EBRT。但氣管、食道軟組織侵犯較明顯，需要整個切除 (en bloc resection) 者，則會建議 EBRT 治療。這篇研究中，就回顧了這些病人的治療成果。

研究者總共回顧了 88 位 T4a 的局部晚期分化甲狀腺癌患者。這些病人皆接受了完整的手術切除，並都有接受放射性碘 (Radioactive iodine, RAI) 治療。其中有 44 位只接受 RAI，另外 44 位則接受 RAI + EBRT。除了接受的術式不同之外，其他的疾病特性大致上相似。

EBRT 可降低局部復發率

我們可以理解，接受 RAI+EBRT 治療的這些病人，其復發風險是比較高的。然而，比較兩組之間的 5-year DFS，RAI+EBRT 為 57%、而 RAI alone 組為 43%，有接受 EBRT 這組雖然風險較高，但無病存活較為理想。

若比較兩組的局部區域復發率 (Locoregional recurrence)：

• RAI alone 組為 34%
• RAI + EBRT 組為 3%

可見 RAI + EBRT 的病人雖然復發風險較高，但因為加上 EBRT 的緣故，可以達到非常好的局部控制。

食道或氣管侵犯，為復發高風險因子

作者並探究了 RAI alone 組當中，哪些預後因子可以預測病人是否復發，發現：

• 只有返喉神經 (RLN) 侵犯者，接受 RAI alone，五年局部復發率為 0%
• 有食道或氣管侵犯者，接受 RAI alone，五年局部復發率高達 49%

因此，在他們的團隊中，已重新檢討食道或氣管侵犯者，是否需要加上 EBRT，以降低局部復發率。

不影響整體存活

雖然在 RAI alone 族群中的局部控制率較差，但這些病人仍有機會做救援手術 (Salvage surgery)，或再次的 RAI 治療；由於疾病的自然進展速度，甚至單獨觀察也是一個選項。在這個研究中，是否接受 EBRT 並不影響病人的整體存活 (Overall survival) 或疾病存活 (Disease-specific survival)。

EBRT 毒性與副作用

根據這個結果，是否代表所有食道或氣管侵犯者，都須接受 EBRT 治療？回答這個問題時，我們還必須同時考慮病人接受 EBRT 的副作用；再者，接受過 EBRT 治療的病人，之後進行救援手術的難度就會大幅度提升，也是應納入考量的一個因素。

但這份研究，的確給我們開始討論一個很好的出發點，尤其是幫助我們指認出高局部復發風險的病人，後續才能再討論是否給予更積極的輔助治療。

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 美國頭頸癌醫學會建議：針對分化甲狀腺癌之體外放射治療 (EBRT in differentiated thyroid cancer)

參考資料

Tam et al. Adjuvant External Beam Radiotherapy in Locally Advanced Differentiated Thyroid Cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017 Nov 2.

[乳房腫瘤] 部分乳房照射與全乳房照射，效果相當！(IMPORT-LOW Trial)

早期乳癌的放射治療

對於早期乳癌的病人，現代合併多專科 (手術 + 化學治療 + 放射治療) 的積極處理，大多都能達到非常好的成果。因此治療著重的重點也慢慢轉往如何減低治療帶來的副作用。近年來最大的改變，當屬 Hypofractionation 已逐漸成為主流，即便是美國的 NCCN 治療指引也已經從善如流。

今天跟大家介紹的這個研究，則從另一個方向試圖降低副作用：減少照射的範圍。這個研究的結果，又讓我們得以往減低治療副作用邁出了一大步！

試驗設計者認為，大多數的復發都位於原發腫瘤的位置 (Tumor bed)，因此應該可以減少照射範圍至原發腫瘤附近。由於近代電腦斷層模擬定位的發展，配合外科醫師以血管夾 (Clip) 標記，我們對掌握腫瘤原發位置可以相當有信心。在這個試驗中，企圖證明以現代的放射治療技術，部分乳房照射可以達到與全乳房照射相同的效果。

試驗設計

這個臨床試驗設計為 Non-inferior，收案條件為 50 歲以上接受乳房保留手術、pT1-2 N0-1 之病人、腫瘤大小不超過 3 公分、手術邊緣 (margin) 至少需有 2 mm。

病人隨機分配至三組，分別為：

• Whole breast：標準全乳房照射
• Reduced-dose：在 Tumor bed 部分維持相同劑量，Tumor bed 以外降低劑量 (36 Gy / 15 fractions)
• Partial breast：在 Tumor bed 部分維持相同劑量，Tumor bed 以外無劑量

Coles et al. Supplementary appendix.

對於 Tumor bed 而言，三組的劑量都同樣是 40 Gy / 15 fractions，也就是 START-B 之後英國的標準劑量。這三組之間的差別，只在於 Tumor bed 之外的同側乳房接受的劑量：Reduced-dose 這組照射劑量降低，Partial breast 這組則是不照射。

在這個試驗中，採用的方法是標準 Tangential 對照，並以 Field-in-field 做強度調控。全乳房照射與部分乳房照射組的差別，只在於沿頭腳方向的照野大小。

主要試驗終點為同側乳房復發率，以 HR 的 95% CI 上限不超過 2.03 為 Non-inferiority 成立標準。

Non-inferiority 獲統計上證實

此試驗在 2007-2010 年間，共收案 2018 位病人平均分配至以上三組。經過五年的追蹤，其同側乳房復發率分別為：

• Whole breast：1.1% (95% CI 0.5─2.3)
• Reduced-dose：0.2% (95% CI 0.02─1.2)
• Partial breast：0.5% (95% CI 0.2─1.4)

從結果可見，部分乳房照射組的局部復發率，在數字上甚至比全乳房照射還要更低。兩個實驗組相較於控制組的 Non-inferiority 皆獲得統計上證實。

此研究同時也在部分病人身上，從「醫師判定」「病人主觀」「照相」等角度探討不同放射治療導致的副作用。大體而言，部分乳房照射組報告的副作用都較少，但只有少數幾項達統計顯著。在較為客觀的「照相」評估中，三組被認定有乳房外觀變化的比例幾乎相同。

適用低風險族群！

本試驗在設計之初，訂定的收案條件較為嚴格，不允許 Grade 3 的腫瘤，並要求腫瘤大小須小於 2 cm。但經過修訂後，改得較為寬鬆：50 歲以上、pT1-2 N0-1 (腫瘤小於 3 cm)、且 margin 至少 2mm 的 BCS 病人，皆可加入此臨床試驗。

但若仔細探究實際收案的病人，可以發現大多數的病人都是臨床上認為復發風險相當低的族群：90% 為 Grade 1-2、97% 為 pN0、95% 為 ER+、95% 為 Her2-。這些病人腫瘤平均只有 1.2 cm，也多只需賀爾蒙治療而無須化療 (91%)。

因此讀者應特別注意，本試驗的結果並非對所有乳癌病人一體適用！只有癌症復發風險原本就低的病人，才較適合引用此篇研究的做法。

延伸閱讀

[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

參考資料

Coles et al. Partial-breast radiotherapy after breast conservation surgery for patients with early breast cancer (UK IMPORT LOW trial): 5-year results from a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017 Sep 9;390(10099):1048-1060.

[胸腔腫瘤] 2017 早期肺癌立體定位放射治療指引 (ASTRO Evidence-Based Guideline for SBRT in Early-stage NSCLC)

立體定位放射治療 (Stereotatic Body Radiation Therapy, SBRT)

近年來放射腫瘤這門學問最顯著的發展，非 SBRT 莫屬了。由於模擬定位、直線加速器、以及治療計畫系統的同時進步，過去難以想像的 SBRT 得以成為一個安全而有效的治療。

在肺癌方面，除了針對無法接受手術的早期肺癌做根治性治療外，大家也很有興趣 SBRT 是否能應用在其他情境。本次的治療指引由專家們共同做文獻回顧，試圖釐清 SBRT 在各式應用情境中的角色。

泡杯咖啡，我們開始吧！

本次治療指引，主要聚焦於四個問題，分別是：

1. 體況可接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？
2. 體況不適合接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？
• 位在中央之腫瘤
• 直徑大於5公分之腫瘤
• 未取得病理切片之腫瘤
• 多原發或多發性之腫瘤
• 曾接受過全肺切除，另一側新發生之腫瘤
3. 體況不適合接受手術的病人，若有以下「高風險」情況，如何調整 SBRT 策略？
• 腫瘤非常貼近或侵犯到縱膈腔構造(包括支氣管、食道、心臟等)
• 腫瘤非常貼近或侵犯到胸壁
4. 體況可接受手術的病人，若經以下治療後復發，SBRT的角色為何？
• 傳統放射治療後
• SBRT後
• Sublobar 手術切除後

四個問題原文如下：

1. When is SBRT appropriate for patients with T1-2, N0 NSCLC who are medically operable?
2. When is SBRT appropriate for medically inoperable patients with T1-2, N0 NSCLC?
• With centrally located tumors
• With tumors >5 cm in diameter
• Lacking tissue confirmation
• With synchronous primary of multifocal tumors
• Who underwent pneumonectomy and now have a new primary tumor in their remaining lung
3. For medically inoperable early-stage lung cancer patients, how can SBRT techniques be individually tailored to provide an adequate dose for tumor eradication with minimal risk to normal structures in "high-risk" clinical scenarios?
• Tumors with intimal proximity/involvement of mediastinal structures (bronchial tree, esophagus, heart etc.)
• Tumors abutting or invading the chest wall
4. In medically inoperable patients, what is the role of SBRT as salvage therapy for early-stage lung cancer that recurs?
• After conventionally fractionated radiation therapy
• After SBRT
• After sublobar resection

KQ1：體況可接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？

1. 建議此類病人都應由胸腔外科醫師評估過(最好是在多專科團隊會議中)。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
2. 對於手術風險為「標準風險」(手術死亡率 <1.5%)之病人，不建議使用 SBRT。可與病人討論 SBRT 相關資訊，並告知目前並無 SBRT 後的長期追蹤成果。 (證據品質：高╱建議強度：強)
3. 對於手術風險為「高風險」(無法接受 lobectomy)之病人，建議與病人討論 SBRT 做為治療選項，但需告知目前並無 SBRT 後的長期追蹤成果。(證據品質：中等╱建議強度：有條件建議)

KQ2：體況不適合接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？

1. 對於位在中央之腫瘤，其風險可能較高，應避免使用 3 fractions 的分次設計。 (證據品質：高╱建議強度：強)
2. 對於位在中央之腫瘤，應使用 4-5 fractions 的分次。對於更高風險的腫瘤，也可考慮 6-15 fractions 的分次。 (證據品質：中等╱建議強度：有條件建議)
3. 對於直徑大於5公分之腫瘤，SBRT 是一個可以接受的治療方式。 (證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
4. 建議對所有懷疑為惡性的肺部腫瘤做病理切片確認。 (證據品質：高╱建議強度：強)
5. 對於拒絕切片、切片未能確診、或是切片風險過高的病人，還是可以考慮 SBRT。建議在進行 SBRT 前，於多專科團隊會議中討論取得共識。 (證據品質：高╱建議強度：強)
6. 對於多原發 (multiple primary) 或多發性 (multifocal) 之腫瘤，由於認定困難，建議於多專科團隊會議中討論取得共識。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
7. 對於多原發之腫瘤，建議使用 PET-CT 與腦部核磁共振，以協助區別轉移病灶。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
8. 對於多原發之腫瘤，可以考慮 SBRT 做為根治性治療的一個選項。SBRT 使用在多原發肺癌中，其局部控制率與單顆腫瘤相仿，但整體存活較差。 (證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
9. 對於異時性多原發 (metachronous) 之腫瘤，可以建議 SBRT 做為根治性治療。SBRT 使用在異時性多原發肺癌中，其局部控制率及整體存活與單顆腫瘤相仿。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
10. 對於曾接受過全肺切除的病人，另一肺新發之腫瘤，可以考慮 SBRT 做為根治性治療，但其風險可能高於肺功能完整的病人。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

KQ3：體況不適合接受手術的病人，若有以下「高風險」情況，如何調整 SBRT 策略？

1. 對於腫瘤非常貼近支氣管者，應使用 4-5 fractions 的分次，並盡力遵循文獻中之劑量限制。 (證據品質：低╱建議強度：強)
2. 對於腫瘤非常貼近食道者，應盡力遵循文獻中之劑量限制。 (證據品質：低╱建議強度：強)
3. 對於腫瘤非常貼近心臟與心包膜者，應使用 4-5 fractions 的分次，並盡力遵循文獻中之劑量限制。 (證據品質：低╱建議強度：強)
4. 對於非常貼近胸壁的 T1-2 腫瘤，SBRT 為適當的選項，通常伴隨不嚴重的 Grade 1-2 毒性。(證據品質：高╱建議強度：強)
5. 對於侵犯胸壁的 cT3 腫瘤，SBRT 為可以考慮的選項；目前並無證據顯示其控制率較低或毒性較強。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

KQ4：體況可接受手術的病人，若經以下治療後復發，SBRT的角色為何？

1. 對於曾接受傳統放射治療的病人，可以考慮以 SBRT 做為救援治療。 (證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
2. 對於曾接受傳統放射治療的病人，以 SBRT 做為救援治療時，應充分告知可能相當嚴重(甚至致命)的毒性。 (證據品質：低╱建議強度：強)
3. 在曾接受傳統放射治療的病人中，挑選適合 SBRT 救援的病人，需要充分考量病人、腫瘤、與過去治療等相關因素。 (證據品質：低╱建議強度：強)
4. 在曾接受 SBRT 的病人中，挑選適合再度 SBRT 救援的病人，需要充分考量病人、腫瘤、與過去治療等相關因素。 (證據品質：低╱建議強度：強)
5. 在曾接受 Sublobar 手術切除的病人中，挑選適合再度 SBRT 救援的病人，需要充分考量病人、腫瘤、與過去治療等相關因素。 (證據品質：低╱建議強度：強)

已知與未知

從治療指引中，我們可以發現，SBRT 在肺癌的根治性治療，定位已經相當明確。簡單來說，若外科評估適合手術的病人，應以手術為優先選項；不適合手術的病人，都可以考慮以 SBRT 當做根治性的治療。

對這些病人而言，過去認為「高風險」的一些特性，例如位在中央、靠近胸壁、靠近縱膈腔組織，甚至曾接受過對側肺切除的病人，都不是做 SBRT 的絕對禁忌症 (absolute contraindication)。只要與病人溝通這些風險，並調整 SBRT 的策略 (例如使用較多次數)，那麼SBRT 仍然可以是可運用的治療。雖然這部分的證據大多為單中心報告，證據等級較低，但至少我們可以放心毒性不會太過嚴重。

相對而言，SBRT 在復發後做為救援治療的角色就相當的模糊。從治療指引可以看見，在這方面專家們唯一的共識就是「應 Case by case 好好討論」，目前並無適當的建議。

延伸閱讀

[胸腔腫瘤] 早期肺癌以 SABR 治療：實證證據為何？

參考資料

Videtic et al. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer: Executive Summary of an ASTRO Evidence-Based Guideline. Pract Radiat Oncol. 2017 Sep - Oct;7(5):295-301.

(註：原文於 KQ 2I 有誤，於 2018 年 8 月更新)

[乳房腫瘤] DCIS 給予加強劑量 (Boost)，可降低局部復發

治療乳癌的最佳劑量為何？

在乳癌的治療中，最合適的劑量一直是大家探討的問題。其中又以兩個問題最受矚目：一個是能否用 Hypofractionation 縮短療程，另一個則是加強劑量 (boost) 的必要性。

對於侵襲性乳癌 (invasive breast cancer)，這兩者目前都有臨床試驗支持。然而對於原位癌 (更精確來說是乳管原位癌 Ductal carcinoma in situ, DCIS) 來說，這兩個問題都無明確的答案。 通常而言，乳癌的專家會援引侵襲性乳癌的資料，對 DCIS 給予局部的加強劑量。但畢竟 DCIS 與乳癌的病程與預後並不同，不應同一而論。

DCIS 是否需要加強劑量 (Boost)？

為了回答這個問題，美國、加拿大、與法國的幾個大醫學中心匯集了所有 DCIS 病人的資料，樣本數高達四千人。這些病人皆因乳房保留手術後做輔助性放射治療，其中有 1400 位未接受加強劑量、而有 2600 接受了加強劑量。加強劑量的中位數為 14 Gy，而追蹤的中位數為 9 年。

統計發現，接受加強劑量的病人比起未接受的病人，較可能有手術邊緣侵犯 (positive margin)、Comedo necrosis、和 ER 受體未明 (unknown) 的情形；在年齡與分化程度上，則無差別。

復發方面，經由單變數分析，接受加強劑量的病人比起未接受的病人，有較低的同側乳房復發率 (Ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR) (HR=0.73, 95% CI: 0.57-0.94, P=0.01)。

此外，年齡、分化程度、荷爾蒙受體、與 Tamoxifen 的使用亦有 IBTR 上的差別。結合以上各因子做多變數分析之後，加強劑量仍然有較低的復發率，而且不論在各年齡層、手術邊緣侵犯有無皆然 (HR=0.68, 95% CI: 0.5-0.91, P=0.01)。

仍需前瞻性實證

根據此分析，在 DCIS 的輔助放射治療中，給予加強劑量可以降低局部復發的情況。復發雖然通常可以成功以手術救援，但往往無法保留乳房，而且也造成病人相當大的精神壓力。由於 DCIS 的預後相當良好，故並不預期局部控制的差別會影響病人的存活。

雖然這個研究是病人數最多的，但仍屬回溯型 (retrospective) 的研究，無法避免有偏誤的風險。目前已有兩個探討 DCIS 劑量的前瞻性臨床試驗已完成收案，分別是歐洲的 BONBIS Trial 與國際合作的 TROG 07.01 Trial。雖然收案已經完成，但因 DCIS 的病程相當長，故估計至少還需要十年才能呈現出成果。在此之前，本篇研究可能是我們最好的指引。

延伸閱讀

[乳房腫瘤] 乳癌之輔助治療：該不該給加強劑量？(To boost or not to boost)
[乳房腫瘤] 哪些 DCIS 病人可以不用放射治療？

參考資料

Moran et al. Association of Radiotherapy Boost for Ductal Carcinoma In Situ With Local Control After Whole-Breast Radiotherapy. JAMA Oncol. 2017 Aug 1;3(8):1060-1068.

[頭頸腫瘤] 2017 口咽癌放射治療指引 (Radiation Therapy for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Executive Summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline)

口咽癌放射治療指引

頭頸癌最近十年最引人注目的發展，就是口咽癌的發生率急速上升，尤其在歐美國家更是顯著。其中一大部分來自於  HPV-Mediated 的口咽癌，這種癌症對於 CCRT 反應相當不錯，即便是相對晚期的口咽癌也能獲得相當好的控制率，故放射治療在口咽癌當中扮演了重要的角色。

有鑑於此，美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 成立了一個小組制訂出口咽癌的治療指引，並藉由文獻回顧尋找支持各項建議的實證。雖然大家對於 HPV+ 口咽癌是否可以降低治療強度非常有興趣，但是目前為止尚無有說服力的證據支持降低治療強度，故本治療指引並未區分出 HPV+ 或 HPV- 之口咽癌。另外，本指引中採用之分期為 AJCC 第七版，而非最新的 AJCC 第八版分期。

不過這份治療指引實在落落長，重點摘要就有 8 頁，實際上的指引文件居然有 97 頁！究竟探討了哪些問題，讓我們一起來看看吧～

泡杯咖啡，我們開始吧！

本次治療指引，主要聚焦於四個問題，分別是：

1. 對於口咽癌進行根除性放射治療，什麼情況適合加上全身性治療 (化學治療、標靶治療)？
2. 對於接受根治性手術的口咽癌，什麼情況適合加上輔助放射治療 (±全身性治療)？
3. 對於口咽癌病人，什麼情況適合使用誘導化療？
4. 對於口咽癌的放射治療 (+/- 全身性治療)，適合的劑量、分次、照射範圍為何？

四個問題原文如下：

1. When is it appropriate to add systemic therapy to definitive RT in the treatment of OPSCC?
2. When is it appropriate to deliver postoperative RT with and without systemic therapy following primary surgery of OPSCC?
3. When is it appropriate to use induction chemotherapy (IC) in the treatment of OPSCC?
4. What are the appropriate dose, fractionation, and volume regimens with and without systemic therapy in the treatment of OPSCC?

1. 對於口咽癌進行根除性放射治療，什麼情況適合加上全身性治療 (化學治療、標靶治療)？

期別 Stage IVA-B

1. 建議使用同步高劑量 Cisplatin。 (證據品質：高╱建議強度：高)
2. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮同步 Cetuximab 或 Carboplatin-fluorouracil。 (證據品質：高╱建議強度：高)
3. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮同步使用每週 Cisplatin，但這方面的證據較為薄弱。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
4. 已經合併同步化學治療的病人，不建議同時加上 Cetuximab。(證據品質：高╱建議強度：高)
5. 不建議同步使用動脈內化學治療輸注 (Intra-arterial chemotherapy)。(證據品質：高╱建議強度：高)

期別 Stage III

6. 對於 T3 N0-1 口咽癌，建議使用同步化學治療。 (證據品質：中等╱建議強度：高)
7. T1-2 N1 的病人，若屬局部復發高風險，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮給予全身性治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

期別 Stage I-II

8. 對於 Stage I-II 口咽癌病人，不建議使用同步全身性治療。 (證據品質：低╱建議強度：高)

2. 對於已接受根治性手術的口咽癌，什麼情況適合加上輔助放射治療 (±全身性治療)？

病理報告有邊緣侵犯 (margin+) 或 extracapsular nodal extension (ECE/ENE)

1. 建議使用同步高劑量 Cisplatin，不論病人 HPV+ 或 HPV- 皆然。(證據品質：中等╱建議強度：高)
2. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮每週之同步 Cisplatin，但這方面的證據較為薄弱。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
3. 對於不適合接受同步 Cisplatin 治療的病人，應常規給予輔助性放射治療；其他非 Cisplatin 的同步化學治療，在這方面的證據較為薄弱。(證據品質：中等╱建議強度：強)
4. 不建議使用同步的每週 Carboplatin。(證據品質：中等╱建議強度：高)
5. 不論是否已有同步化學治療，都不建議使用同步 Cetuximab。(證據品質：低╱建議強度：高)
6. 不建議使用同步 Docetaxel。(證據品質：低╱建議強度：高)
7. 不建議使用同步 Mitomycin-C / Bleomycin。(證據品質：中等╱建議強度：高)
8. 輔助化學治療不應單獨 (alone) 或與放射治療循序 (sequential) 使用。(證據品質：高╱建議強度：高)

病理報告有中等之危險因子，如 Lymphovascular invasion (LVI)、Perineural invasion (PNI)、pT3-T4，或 pN+

9. 對於只有中等危險因子的病人，不需常規使用同步全身性治療。(證據品質：中等╱建議強度：高)
10. 對於術中發現或病理報告認為有較高局部復發風險的病人，可考慮使用同步 Cisplatin，但這方面證據較為薄弱；不建議使用其他的化學治療藥物。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
11. 對於 pT3-T4 的病人，建議給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：高)
12. 對於 pN2-N3 的病人，建議給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：高)
13. 對於 pN1 的病人，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
14. 對於危險因子謹限於 LVI 或 PNI 的病人，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

病理報告無特別之危險因子

15. 若無傳統危險因子，除非術中發現或臨床上認為有較高局部復發風險，與病人討論利弊得失之後，才考慮給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

3. 對於口咽癌病人，什麼情況適合使用誘導化療？

1. 不建議在口咽癌病人身上常規使用誘導化療。(證據品質：高╱建議強度：高)

4. 對於口咽癌的放射治療 (+/- 全身性治療)，適合的劑量、分次、照射範圍為何？

根治性放射治療 (Definitive nonsurgical therapy)

1. 針對 Stage III-IV 口咽癌，建議對臨床上顯著可見的腫瘤及淋巴結 (gross primary and nodes) 使用標準分次治療，在 7 週內給予 70 Gy 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)
2. 對臨床上無侵犯、但可能有顯微侵犯 (microscopic spread) 之區域，建議給予等效於 50 Gy (2 Gy/fx) 或稍高的劑量。(證據品質：低╱建議強度：高)
3. 針對未接受全身性治療的 Stage IVA-IVB 口咽癌病人，應使用另類分次 (altered fractionation)。(證據品質：高╱建議強度：高)
4. 若使用另類分次，則高分次 (hyperfractionated) 或加速 (accelerated) 放射治療都是可採用的選項。(證據品質：高╱建議強度：有條件建議)
5. 若使用同步全身性治療，則傳統分次 (once-daily) 或加速放射治療都是可採用的選項。(證據品質：高╱建議強度：有條件建議)
6. 針對未接受全身性治療的 T3 N0-1 口咽癌病人，應使用另類分次。(證據品質：中等╱建議強度：高)
7. 針對未接受全身性治療的 T1-2 N1 或 T2 N0 口咽癌病人，若認為有較高局部復發風險，可以考慮使用另類分次。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

輔助性放射治療

8. 對於手術邊緣侵犯 (positive margins) 或 extracapsular nodal extension (ENE) 之區域，應給予介於 60-66 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)
9. 對於手術邊緣侵犯 (positive margins) 或 ENE 之區域，若未使用全身性治療，建議給予至少 66 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：弱╱建議強度：有條件建議)
10. 對於原腫瘤位置 (tumor bed) 或已廓清之淋巴結侵犯區域，應給予至少 60 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)

早期扁桃腺癌

11. 對於局限在單側扁桃腺窩 (well-lateralized, confined to tonsillar fossa)，T1-T2 且 N0-N1 之扁桃腺癌，應給予單側的放射治療。(證據品質：中等╱建議強度：高)
12. 對於單側 T1-T2 (侵犯軟顎 <1 cm 且不侵犯舌根)，N0-N2a 之扁桃腺癌，與病人討論利弊得失、對側復發風險、及救援治療後，可以考慮單側的放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

參考資料

Sher et al. Radiation therapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma: Executive summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol. 2017 Jul - Aug;7(4):246-253.

[頭頸腫瘤] 另類分次 (Altered Fractionation) 放射治療，仍然是提高存活與控制率的利器！(MARCH Meta-analysis Update)

傳統分次 (Conventional fractionation) 與另類分次 (Altered fractionation)

根據早期放射治療的經驗，由於正常組織接受輻射劑量的限制，每次照射的劑量必須控制在 2 Gy 以下，才不會造成太嚴重的副作用。在連續五天的照射之後，也需要週末兩天的休息，讓正常組織能夠進行修復。這也是目前絕大多數放射治療進行的模式：週一至週五每天照射一次、週末不做治療、每次照射的劑量約在 1.8-2 Gy，故稱之為傳統分次 (Conventional fractionation)。

為了提高放射治療對腫瘤的控制率，前人也實驗了各式不同的分次。其中包括了一天治療一次以上的高分次治療 (Hyperfractionation)；一個禮拜治療不只五次、整體療程縮短的加速放射治療 (Accelerated fractionation)；每次劑量超過 2 Gy 的低分次治療 (Hypofractionation) 等等。這些不同的分次方法，與傳統分次不同，故統稱為另類分次 (Altered fractionation)。

另類分次相當的多樣，有時甚至會將各種招式合併使用，例如很有名的 CHART (Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy)，就是以一天三次、六日不休息、連續十二天的方式做完整個療程。

副作用相同，控制率提高

在分析這些研究的結果時，必須先了解這些臨床試驗設計的前提：試驗的設計者是希望在不增加晚期副作用 (Late effect) 的情況下，提高腫瘤的控制率 (與病人的存活率)。在放射治療中，急性副作用會影響病人的順從性，但一般可以以藥物症狀治療，治療結束後可緩解；但放射治療的晚期副作用為不可逆，發生之後就不會再回復。

故在設計「另類分次 vs. 傳統分次」的臨床試驗時，另類分次的劑量往往會有所調整，目標就是在於將晚期副作用控制在與傳統分次相同。

統合分析 (Meta-analysis)

由於臨床試驗是一大工程，單一試驗往往因試驗人數的限制，而無法展現出對於整體存活 (Overall survival) 等終點的效果；故法國的研究者針對「另類分次 vs. 傳統分次」的題目進行了 Meta-analysis，題目訂為 Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head and neck (MARCH)。

在這篇 2006 年的文章中，研究者發現，另類分次相較於傳統分次，提高整體存活的效果達統計顯著。但在當年分析之時，Median follow-up 只有 6 年；經過了十年之後，研究者希望更新資料，並加入更多臨床試驗做分析，故籌畫了這次 MARCH Meta-analysis 的更新。

分析方法

首先，研究者搜尋文獻中所有「另類分次 vs. 傳統分次」的臨床試驗(亦包含未發表之研究)，並將所有的另類分次分為三組：

• 高分次治療 (Hyperfractionated)：一天治療兩次，總療程時間不變
• 中等加速放射治療 (Moderate Accelerated)：總劑量不變，但總療程時間縮短約一週
• 極度加速放射治療 (Very Accelerated)：總療程時間縮短超過 50%，總劑量降低

若舉各組中最具代表性的試驗：

• Hyperfractionated：EORTC 22791
• Moderate Accelerated：DAHANCA 6&7
• Very Accelerated：CHART

當然，有一些另類分次方法比較難以歸類 (主要是運用 Hypofractionation 在早期喉癌的研究)，研究委員開會後取得共識再歸入某一組。若該臨床試驗有好幾個 arm 比較，則採用傳統分次的控制組會被複製，形成多個一對一的比較。

研究結果

最後總共收錄了 34 個臨床試驗，接近 12000 位病人，大多為第三期或第四期的病人。

全部的另類分次一起與傳統分次比較時，另類分次可增加整體存活，HR=0.94 (95% CI 0.90-0.98)。五年整體存活的絕對差異 (absolute difference) 是 3.1%。

除了整體存活外，另類分次對於 PFS、Cancer mortality、Local failure、Regional failure 也都有統計顯著的正面影響，對於 Local control 尤其貢獻顯著，HR=0.79 (95% CI 0.81-0.98)。

另類分次在 Non-cancer mortality 與 Distant failure 這兩點上，與傳統分次無統計上顯著的差異，與預期相符。

高分次治療 (Hyperfractionation) 優於其他另類分次

另一個有意思的結果是在三種分次之間比較，則高分次治療是優於其他兩種的。使用高分次治療比起傳統分次，存活的 HR=0.83 (95% CI 0.74-0.92)，五年整體存活的絕對差異達 8.1%。

相較之下，另外兩組對於整體存活的貢獻就無法達統計顯著；但中等加速放射治療 (Moderate Accelerated) 對於 Cancer mortality、Local failure 則是有統計顯著貢獻的。

另類分次 vs. 同步化學放射治療 (Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT)

在這次的更新中，研究者另外還挑戰了一個十年前沒有的題目：「另類分次 vs. CCRT」。這部份的資料就比較稀少，總共收錄了五個試驗，病人為 986 位；其中有 57% 的病人都來自 GORTEC-9902 這個臨床試驗。

比較的結果，另類分次在整體存活上，顯著比 CCRT 來得差 (HR=1.22, 95% CI 1.05-1.42)。

貢獻最多病人的 GORTEC-9902，其另類分次方法為上述三組中表現最差的 Very Accelerated Radiotherapy。

在 CCRT 為主流的時代，另類分次還重要嗎？

或許大家會疑惑，在現今的臨床治療中，已經好久都沒有看到另類分次這麼麻煩的做法了。我們已經有非常多的證據支持同步化學放射治療優於單獨放射治療，還需要另類分次嗎？

研究者提出了一點，值得大家思考：在本研究中，Hyperfractionation 增加的五年整體存活為 8.1%；然而在化學治療的統合分析 (MACH-NC Meta-analysis) 中，CCRT 增加的五年整體存活只有 6.5%。單純以數字比較而言，Hyperfractionation 的效果甚至可能比 CCRT 好！

總結目前的證據，CCRT 優於單獨放射治療(傳統分次)，另類分次亦優於傳統分次。在所有另類分次中，Hyperfractionation 表現最佳。Hyperfractionation 與 CCRT 之間孰優孰劣，仍有待未來更多研究。

不過說實在的，對於各種分次的效果，還有誰比放射腫瘤醫師更應該認真了解？

參考資料

Lacas et al. Role of radiotherapy fractionation in head and neck cancers (MARCH): an updated meta-analysis. Lancet Oncol. 2017 Jul 27.

Bourhis et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006 Sep 2;368(9538):843-54.

Saunders et al. Mature results of a randomized trial of accelerated hyperfractionated versus conventional radiotherapy in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1;77(1):3-8.

Overgaard et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet. 2003 Sep 20;362(9388):933-40.

Horiot et al. Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol. 1992 Dec;25(4):231-41.

Bourhis et al. Concomitant chemoradiotherapy versus acceleration of radiotherapy with or without concomitant chemotherapy in locally advanced head and neck carcinoma (GORTEC 99-02): an open-label phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):145-53.

Pignon et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol. 2009 Jul;92(1):4-14.

[頭頸腫瘤] AJCC 第八版分期：HPV+ 口咽癌 (AJCC 8th Edition Cancer Staging Manual: HPV-mediated (p16+) Oropharyngeal cancer)

(本文由詹凱翔醫師撰寫，同步刊登於為癌飛翔 : 詹凱翔 醫師)

新版AJCC對於癌症分期其中一個很大的賣點(改變)就是在頭頸癌全面導入「人類乳突病毒(HPV)」這個重要因子。不只在最常見的口咽癌直接產生一個新的章節，將HPV有關的oropharyngeal cancer放在一起，另外，也影響unknown primary cancer的歸類。接下來，我們就先來介紹最新產生的「HPV-mediated (p16+) oropharyngeal cancer」相關重點。

適用對象

• p16+ oropharyngeal cancer
• p16+ unknown primary nodal positive disease (level II/III)

人類乳突病毒 (Human papillomavirus; HPV)

人類乳突病毒(HPV)是一種DNA病毒，大部分人對它最深的印象大概就是跟女性的子宮頸癌有關係。的確，部分類型HPV容易感染生殖器，導致癌前病變，甚至變為癌症，而這其中又以HPV 16及HPV 18這兩種類型最為有名。

而為何HPV會導致癌變呢？目前主要的理論認為HPV會產生兩種致癌蛋白質E6和E7，而這兩種致癌蛋白質會去使得另外的腫瘤抑制蛋白p53及pRb去活化，進而產生癌症病變。

2007年WHO轄下的IARC組織將HPV列為口腔癌的致癌因子之一。而後續的研究發現，HPV在頭頸部對於口咽癌的影響尤其重要，甚至可以說，直接決定病人後續癌症治療的預後。

除了HPV致癌機轉及癌症預後外，可以發現全球目前在HPV導致的口咽癌比率節節上升，台灣目前罹患口咽癌的病人數也以每年約5%的比率往上攀升中。

偵測方法

新版AJCC建議，所有口咽癌患者都應該檢測是否為HPV-mediated口咽癌。可是，我們知道檢測HPV有好幾個方法，包括使用ISH或PCR去測HPV DNA、IHC測E6/E7 protein、IHC測p16等。在效益評估下，本版本建議使用IHC去測p16，並且建議cut point為nuclear expression with ≥ +2/+3 intensity and ≥ 75% distribution。

原發不明癌症

在頭頸部有時候會發現淋巴結有鱗狀上皮細胞癌，但是就是找不到原發的區域。過往，針對這種癌症，我們用原本頭頸癌的分期去界定，至少第三期起跳。然而，本次改版針對位於頸部level II/III淋巴結轉移的原發不明癌患者，若是p16陽性且EBV-encoded small RNAs (EBER)陰性的患者，亦可適用本版本的癌症分期，就有可能落在第一或第二期喔。

TNM 規則

基本上在T的部分只有更動一個，那就是原本有T4b這種very advanced local disease的被拿掉了。現在只有T4單一種。

而N的部分分為兩種，一種是臨床用，一種是開刀後的。

臨床用，指的是靠影像來判斷分期，簡化成為單、雙、六。顆數不管，只看是單側、對側、或雙側，以及是否大於六公分。開刀後的淋巴分期更為簡單，只看顆數有沒有大於四顆。

總分期來說，只要沒有遠端轉移，就不會進入到第四期。也會因應是臨床影像還是開刀後的狀況，而以不同分期。下圖我們為大家整理為一個簡單的圖像化表格，應該看一眼就可以記起來了。

重點整理

• HPV-mediated口咽癌發生比率逐漸上升，但是癌症預後較好。
• 新分期適用於 p16+ 口咽癌或頸部原發不明癌 (level II/III)。
• 沒有傳統 T4b 分項。
• Clinical nodal：單雙六。Pathological nodal：四顆。
• 除非遠端轉移，才算第四期。

參考資料

Edge, Stephen B. AJCC Cancer Staging Manual. New York: Springer, 2017. Print.

[泌尿腫瘤] AJCC 第八版分期：攝護腺癌 (AJCC 8th Edition Cancer Staging Manual: Prostate cancer)

(本文由詹凱翔醫師撰寫，同步刊登於為癌飛翔 : 詹凱翔 醫師)

癌症治療日新月異，醫師也需要不斷地更上時代，在實證醫學的巨人肩膀上，配合不同臨床狀況來做出醫療建議。今天，我們要看的是即將在2018年全面改用的AJCC第八版癌症分期。

攝護腺癌分期更新 (AJCC第八版)

美國癌症聯合委員會(AJCC)所制定的癌症分期系統，是目前全球癌症分期最常使用的系統。現行我們用的為第七版(2011年)，而去年底AJCC第八版已經出爐，依照目前新的證據去更合理的分不同期別，在傳統T(腫瘤大小)N(淋巴轉移)M(遠端轉移)，這些之外，更因應不同癌症多加一些重要的預後因子來決定分期。

這次攝護腺癌更新有幾個重點

• 術後的T2分期直接簡化到只有pT2(organ confined)，而沒有pT2a/b/c
• 將Gleason score分組為Grade group，總共五組
• Stage IIA/B變為IIA/B/C
• Stage III變為IIIA/B/C
• Stage IV變為IVA/B

pT2 (Organ confined)

過往，攝護腺癌開完刀後，需要去判斷這個癌症影響的範圍，是單側小於一半、單側大於一半、或者是雙側。這次全部不用，只要還在攝護腺，就都是pT2。

這樣影響的是，第七版只要開完pT2b/c就會分別落在stage IIA/IIB上面，現在只要還在攝護腺內，且PSA小於10，Group I，就全部都是stage I，真是佛心好棒棒。不過，這樣也顯示出目前更看重PSA level及Gleason group。

Gleason grade group

格里森分數(Gleason score)是攝護腺病理中很重要的一環，主要依據癌細胞分化的情況以及所佔的範圍去決定，分數越高越不好。由於會同時呈現佔最大面積跟第二大面積的分數，所以3+4及4+3，雖然加起來都是7分，但是4+3則會比較差。

這次第八版引入了Gleason grade group這個東西，其實也只是將原本的gleason score做個整理而已，簡單整理表如下圖。這邊簡單的口訣就是67789，總共分為五組。

分期變更

第八版將原本的分期分的更細，主要還是加強了PSA及Gleason group的角色。我們將這個分期做個簡單的表格給大家參考一下。

根據上圖，我們可以看到要在stage I必須同時符合PSA小於10且屬於group I，以及必須是T1-2，這幾個條件。

Stage II我個人自創記憶方式為2G，1、2、34。意思是，stage II主要看Gleason group，1是IIA、2是IIB、34則是IIC。

Stage III也挺好記的。20P、34T、5G。意思是，PSA ≥ 20是stage IIIA、T3-4是stage IIIB、Group 5是stage IIIC。

Stage IV是屬於metastatic group。由於只有regional nodal involved跟已經distant metastasis的思考邏輯是不同的，雖然治療選項都是那些，但是這次第八版將這兩種分開來。

上圖我們有將這次版本跟NCCN的risk group去做對應，也可以很清楚地給大家做個參考。下面再跟大家複習一下這次改版的幾個重點，祝大家明年全面換成第八版能夠無縫(痛)接軌。

參考資料

Edge, Stephen B. AJCC Cancer Staging Manual. New York: Springer, 2017. Print.

[頭頸腫瘤] 想降低吞嚥功能損傷？吐出舌頭，啊～～

放射治療後的吞嚥功能障礙

放射治療中病人往往因口腔及食道黏膜發炎而無法進食，治療結束會有一定程度的改善。然而有些病人，治療後仍有永久的吞嚥功能障礙。影響吞嚥功能的因素非常多，但目前研究認為上縮咽肌 (Superior pharyngeal constrictor) 和喉部聲門上區 (Supraglottic larynx) 的劑量與日後發生吞嚥障礙有關。

如何降低劑量？

對放射腫瘤醫師而言，最直接降低劑量的方法，當然是畫起來、下劑量限制。為了達到劑量限制，物理師可是得費盡心思呀！不過限於解剖位置，有時真的是強人所難。

若能將拉開正常組織與目標區域之間的距離，物理師的工作就會輕鬆許多。今天介紹這個研究用了一個很有趣的方法改變解剖位置：請病人自己吐舌頭！

文章的 Figure 1，可以說是一目了然。頭部的模型上，留了一個吐舌頭的位置，在定位時請病人將舌頭伸出。從 CT 影像上可以明顯看出，舌頭吐出後，腫瘤位置與喉部後方拉開了顯著的距離。

Figure 1. Kil et al.

伸出舌頭可降低正常組織劑量

作者們挑選了三個病人做這樣的嘗試，發現腫瘤與縮咽肌 (pharyngeal constrictor) 的距離從 0.9 ± 0.6 cm 加大到 1.8 ± 0.8 cm，因此對口腔、舌頭、吞嚥肌、喉部的劑量都有統計顯著的下降。

尤其值得注意的是，影響吞嚥功能的上縮咽肌 (Superior pharyngeal constrictor)，受到 >65 Gy 的比例可以顯著減少 (V65 從 43.5% 降為 20.9%)，因此預期對保存病人長期的吞嚥功能有所幫助。

再現性與局部控制

但另一方面，伸出舌頭並非病人舒服的姿勢，因此也會擔心能否保持每次治療的再現性。作者利用 CBCT 做評估舌頭 (主要是舌尖)，發現每天的三個維度的誤差僅有約 0.07 ± 0.13 cm。不過對於腫瘤本身的位置，CBCT 就不適合做評估了。

除此之外，吞嚥動作會大幅度移動腫瘤的位置，造成劑量不足的情況。作者認為，伸舌頭可以降低放射治療中的吞嚥動作。

實際使用伸舌頭放射治療的治療效果，還需要確實追蹤。不論如何，這的確是一個很有趣的主意！

參考資料

Kil et al. Tongue-out versus tongue-in position during Intensity-Modulated Radiotherapy for base of tongue cancer: Clinical implications for minimizing post-Radiotherapy Swallowing Dysfunction. Head Neck. 2017 May 5.

[小兒腫瘤] 小兒的非何杰金氏淋巴瘤，分期系統跟大人的不同喔！(International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System)

淋巴癌分期系統

有別於 TNM 系統，傳統上淋巴癌採用的是 Ann Arbor 系統分期；雖然這個分期系統也經過了多次的修訂，但仍保有基本的骨架。在成年人身上，目前最新的版本是 2014 年發表的 Lugano 分期。

但小兒腫瘤的專家認為，此分期系統在小兒族群使用上並不理想。歷經多年的會議取得共識後，發表了國際小兒非何杰金氏淋巴瘤分期 (International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System, IPNHLSS)。我們就一起來看看有何不同吧！

國際小兒非何杰金氏淋巴瘤分期

Table 2. Rosolen et al.

以下對各期的標準作介紹，並標示與大人不同的地方。

第一期

• 單一區域淋巴或 Extranodal (含皮膚與骨骼)，縱膈腔 (mediastinum) 與腹腔 (abdomen) 除外。

第二期

• 一處 Extranodal 及其區域淋巴結
• 在橫膈膜同側的兩個以上淋巴區域
• 腫瘤主要位置在消化道，可有區域淋巴結，可完全切除

第三期

• 大於兩處 Extranodal
• 橫膈膜上下兩個以上淋巴區域
• 任何胸腔內部腫瘤 (含肺臟)
• 任何腹腔與後腹腔腫瘤 (含肝臟、脾臟、腎臟，但符合第二期的條件者除外)
• 任何脊柱 (paraspinal or epidural) 腫瘤 
• 單一骨骼腫瘤 + 其他 Extranodal 或非區域淋巴

第四期

• 中樞神經系統侵犯
• 骨髓侵犯

那何杰金式淋巴瘤 (Hodgkin Lymphoma, HL) 呢？

雖然小兒腫瘤訂出了自己的 NHL 分期，但小兒與青少年本來就佔了 HL 的一大半，故 HL 的分期系統是適用小兒族群的。小兒與大人的 HL 都用 Lugano 分期系統分期就可以了！

參考資料

Cheson et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014 Sep 20;32(27):3059-68.

Rosolen et al. Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol. 2015 Jun 20;33(18):2112-8. 

[專科訓練] 閱讀新研究，如何與現有知識做連結？

閱讀新研究，如何與現有知識做連結？

好幾個認真的讀者問我，在閱讀新期刊文章 (特別是需要上台 Present) 的時候，要如何知道該跟哪些其他研究比較？怎麼知道有沒有不同的觀點？如果沒有事先準備，往往被台下老師電得七葷八素的。

這是很好的問題，但沒有完美的答案。最常聽到的答案是：等你長大你就知道了。雖然一點幫助都沒有，不過事實恐怕是這樣。在這個領域耕耘久了，見多識廣，不論是 Textbook、paper，或是年會月會聽人家講的，總會在腦袋中留下一點印象，慢慢架構起自己的知識庫。日後看到相關的題目時，就會自動跳出一些相關的條目。

但是在尚未建立知識庫之前，該如何是好？我提供我個人使用的一些方法給大家參考，分別是：

• 看 Discussion
• 看 Editorial
• 找 Cite 這篇文章的其他文章

看 Discussion

最簡單的，就是仔細研究這篇文章的 Discussion 內容。寫這篇文章的作者，當然是這個領域的專家；審稿的也會是專家，作者若是沒有好好比較、討論不同研究的差異，審稿可是不會輕易放他過關的。

舉我們上禮拜介紹的日本的 PCI 臨床試驗作為例子：因為做的題目跟之前 EORTC 的臨床試驗幾乎是一模一樣，卻得到相反的結果，所以必須仔細討論。整篇論文的內文中，「EORTC study」這個詞總共出現了 18 次！如果看完這篇論文你還沒有意識到還有一篇重要的 EORTC 臨床試驗該找出來看，那恐怕神仙也無計可施。

像這種非常密切的比較，只看完 Abstract 還是會有許多疑問。他們的收案條件是否相同？族群是否相同？追蹤方法是否一樣？用心的讀者恐怕需要把原文也找出來，仔細比較一下 Material & Methods，報告時才不容易被問倒。

看 Editorial

盡責的作者會把相關的研究在 Discussion 中並列討論。但有時作者也會疏忽，例如美國的研究有時就會不小心忘了提歐洲 (有時是相反) 的結果。

期刊的編輯知道讀者有這個需求，也常很好心 (還是壞心？) 地請持相反意見的學者發表意見。這種 Invited commentary 或是 Editorial 可以提供我們看待新研究成果的一個重要觀點。

如果是使用 ScienceDirect，通常在標題下方顯眼的地方就會顯示 Editorial 的連結。一樣以上禮拜的文章為例，在標題的下方就有 Dr. Slotman 撰寫的 Editorial，這位就是原 EORTC paper 的第一作者。

找 Cite 這篇文章的其他文章

另外也可以嘗試使用 Scopus 達到一樣的效果。Scopus 的厲害之處是還可以用「Cited by」功能，搜尋其他期刊有誰引用這篇文章，伴隨本文刊出的 Editorial 通常也會引用。若是時間再久一點，就會有其他領域的期刊文章引用，就可以觀察一下不同領域的觀點 (例如外科、血液腫瘤科等)。

不過最近台灣對 Elsevier 有點感冒，ScienceDirect 跟 Scopus 不知道還可以用到何時？

回到根本：紮實基礎

成為專家的過程，需要許多的努力，沒有一蹴可幾的方法。剛踏入這個領域時，充滿了陌生的文獻；慢慢會發現有些研究被一提再提，值得放入腦袋；有一天就會發現，看到新的研究發表時，就馬上知道要跟誰做比較、觀察哪些關鍵問題了。大家一起加油！

[胸腔腫瘤] 晚期小細胞肺癌，預防性全腦照射不見得必要

預防性全腦照射

由於小細胞肺癌有相當高的機會會造成腦部轉移，而腦部又是化學治療藥物不容易到達的器官，故有人提出預防性的全腦照射 (Prophylactic cranial irradiation, PCI)。在過去幾個臨床試驗的統合分析 (meta-analysis) 中，對所有病人給予 PCI 無法證實有益；不過若是針對化療反應良好 (Complete response, CR) 的病人，則 PCI 可以延長整體存活。

EORTC 於 2007 年發表了較大規模的研究，針對晚期的小細胞肺癌 (Extensive stage small cell lung cancer) 病人，對化療有反應 (any response) 者，隨機分配至 PCI 或觀察。結果發現，PCI 可以延長整體存活。

根據此試驗的結果，近年的治療指引皆建議 PCI，且證據等級為 Level I (有大型隨機臨床試驗支持)。

疑慮：無常規腦部影像學檢查

雖然如此，大家針對 EORTC 試驗的設計，仍有一些疑慮。其中一個最大的批評，是當初為了讓試驗的結果可以放諸四海而皆準，避免因落後國家因沒有 MRI 或 CT 而無法使用，故規定除非有臨床症狀懷疑，否則沒有強制進行腦部影像學檢查。

然而這對於 MRI 使用普遍的已開發國家而言，反而是一個缺點，因為無法證實病人真的沒有腦部轉移！故日本針對此題目，再次進行了臨床試驗，想要證實在普遍使用 MRI 的情況下，PCI 仍然是必要的治療。

試驗設計

本試驗收錄晚期小細胞肺癌的病人。病人必須接受含 platinum 類的治療至少兩個週期並有反應 (any response)；治療後必須胸腹部 CT 上無惡化、腦部 MRI 無腦部轉移，才符合收案條件。

收案後，會以 1:1 隨機分配至 PCI 組或觀察組，除非確認疾病惡化 (PD)，否則不允許其他治療。PCI 採用的劑量是 25 Gy / 10 fractions。

治療結束後，第一年需每三個月追蹤 MRI，第二年則是每六個月追蹤一次。若排程之間有明顯懷疑腦部轉移症狀，也可以安排 MRI 或 CT 檢查。

試驗主要終點 (Primary endpoint) 是整體存活 (OS)，其他終點則有腦部轉移比率、PFS、毒性、認知功能 (以 MMSE 評估) 等。

試驗結果

此試驗收案一半人數後進行期中分析，認為 PCI 要贏過觀察組的機率只有 0.01%，故中止這個試驗。最終收案 224 人，平均分配至兩組。

研究認為 PCI 並沒有增加整體存活。兩組的中位存活 (Median OS) 分別是：

• PCI 組：11.6 個月
• 觀察組：13.7 個月

在這個試驗中，PCI 組的存活甚至比觀察組還要差。在其他終點方面，兩組的 PFS 亦無差異 (2.3 vs. 2.4 個月)；PCI 可以降低腦部轉移的機會；毒性 (Gr.3 以上) 與認知功能方面，沒有明顯的差異。

多久要做一次 MRI？

這是否代表以後都不需要做 PCI 呢？若細心看作者下的結論，可以發現結論寫得相當謹慎：

Prophylactic cranial irradiation is not essential for patients with extensive-disease small-cell lung cancer with any response to initial chemotherapy and a confirmed absence of brain metastases when patients receive periodic MRI examination during follow-up.

也就是說：如果我們在化療結束做 MRI 確認無腦部轉移，之後也每三個月追蹤 MRI 的話，PCI 是可以不用的。但在現行狀況下，我們並不會在治療結束時做 MRI，也不會定期每三個月追蹤。以台灣而言，實際情形大概是介於兩個臨床試驗之間：

以台灣的醫療資源，在診斷時以 MRI 確定是否有腦部轉移大概沒有問題。但在化療結束後、以及追蹤的這段時間，恐怕不會再安排影像學檢查；再下次 MRI，通常是因為有腦部轉移的症狀。比起日本臨床試驗的時程而言，發現腦部轉移的時間點較晚，症狀也較明顯，是否會因此使二線化療無法順利進行，影響病人整體的存活？值得仔細思考。

延伸閱讀

[胸腔腫瘤] 晚期小細胞肺癌，加上放射治療有助存活！

參考資料

Takahashi et al. Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):663-671.

Slotman BJ. Time to reconsider prophylactic cranial irradiation in extensive-stage small-cell lung cancer? Lancet Oncol. 2017 May;18(5):566-567.

Slotman et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72.

[腦部腫瘤] 老年 GBM：使用短療程放射治療，合併 Temozolomide 仍有助益

GBM，CCRT 不是標準嗎？有什麼好研究的？

Glioblastoma multiforme (GBM) 是一種難纏的疾病，除了儘量切除之外，即使後續輔以放射合併化學治療 (CCRT)，其預後仍不甚理想。CCRT 使用的化療藥物為 Temozolomide (TMZ)，主要證據來自 2005 年發表在 NEJM 上的臨床試驗，證實放射治療合併 TMZ 比起單獨放射治療，其整體存活可以增加。

然而，GBM 是一個好發在老年人身上的疾病，有一半以上的病人年齡大於 64 歲。一方面來講，較老的病人往往身上也存在更多的共病症(心臟、腎臟、代謝等問題)，對於化療藥物的耐受性沒有年輕人來得好；另一方面，上述 2005 年的臨床實驗，其收案條件為 70 歲以下的病人，因此我們其實沒有確切實證證據支持在 70 歲以上的病人使用 CCRT。

較老的 GBM 病人，還有哪些選項？

對於較老較虛弱的病人而言，甚至放射治療本身可能都毒性太強，因此有人提出只用支持療法 (supportive care) 而不做其他治療。然而，法國於 2007 年發表了一個臨床試驗，針對 70 歲以上的 GBM 病人，使用較保守的劑量，總劑量為 50 Gy。他們發現，輔助放射治療仍然有助於提升存活，且不會造成生活品質太大的損傷。

在 TMZ 推出之後，也有人提出了單用輔助化療的想法，並進行了臨床試驗。不過這個試驗發現，在 65 歲以上的 Anaplastic astrocytoma / GBM 病人身上，單獨輔助化療與單獨放射治療 (60 Gy / 30 fx) 的存活無統計顯著的差異。

另一個想法，則是試圖降低病人來往醫院的次數，使用 Hypofractionation 方式縮短療程，可以參考之前的文章。除了傳統的 60 Gy / 30 fx 之外，40 Gy / 15 fx 的治療也是大家認可的選項；甚至有更積極的嘗試將療程縮短至 25 Gy / 5 fx。

在北歐進行的臨床試驗，則是同時比較了以上的兩個做法，將病人隨機分配至輔助化療、60 Gy / 30 fx、與 34 Gy / 10 fx。結果顯示，單獨使用化療比單獨 60 Gy 的放射治療更好，但與 34 Gy 放射治療沒有差異；令人意外的是，在 70 歲以上的族群，34 Gy 反而比 60 Gy 的放射治療效果更佳。

零散的一片片拼圖

由以上的結果，我們可以發現對於較老的 GBM 病人來說，最佳的治療策略仍有許多疑問。雖然好幾個臨床試驗給我們許多線索，但就好比一片片的拼圖，難以竟其全貌。

雖然如此，科學家們還是努力收集更多的拼圖。今天跟大家介紹的這一塊，則是研究使用 40 Gy / 15 fx 的短療程，若合併化學治療，能否改善這群病人的存活。

試驗設計與結果

這個試驗在加拿大、德國、日本、荷蘭舉行，收錄 65 歲以上、不適合做 60 Gy 放射治療之病人。病人以 1:1 隨機分配至單獨放射治療 (40 Gy / 15 fx) 或同樣的放射治療合併 TMZ。

結果發現，CCRT 的病人比起單獨放射治療的病人，其整體存活可以延長 (9.3 months vs. 7.6 months, HR=0.67, P<0.001)。合併化學治療對於 PFS 同樣也有所助益。

在次組分析 (subgroup analysis) 中，有 MGMT 甲基化的病人，從化學治療帶來最大的幫助 (HR=0.53)；MGMT 未甲基化的病人，雖然未達統計顯著意義，但作者仍認為有具臨床意義的改善 (HR=0.75, 95% CI 0.56-1.01)。

何者才是老年 GBM 患者最佳的治療？

由此試驗可知，若使用短療程的放射治療，合併 TMZ 能夠增加病人的存活。因此，單獨放射治療 (不論是 60 Gy 或是 40 Gy)，在體能狀態良好的老年人身上，都不是理想的選項。

然而，短療程 CCRT 是否優於單獨輔助化療？短療程 CCRT 效果是否等同長療程 CCRT？短療程 CCRT 是否也可以更縮短為 25 Gy / 5 fx？這些都是仍有待證實的問題。

延伸閱讀

[腦部腫瘤] 年老且虛弱之GBM病人，可考慮一週之療程

參考資料

Stupp et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96.

Perry et al. Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1027-1037.

Keime-Guibert et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med. 2007 Apr 12;356(15):1527-35.

Roa et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1583-8.

Wick et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Jul;13(7):707-15.

Malmström et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):916-26.

Wang et al. Hypofractionated radiation therapy versus standard fractionated radiation therapy with concurrent temozolomide in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma. Pract Radiat Oncol. 2016 Sep-Oct;6(5):306-14.

揭開神秘面紗：《林北放腫科》團隊成員介紹 (二)

團隊成員介紹 (二)：詹凱翔醫師

大家好，我是現任安南醫院放射腫瘤科的詹凱翔醫師。專長於放射腫瘤治療與醫療演講，曾於院內、學會、研討會、社區、及相關教育課程等各大小場合講授醫療主題。致力於在醫病共享決策時代，將艱深困難的癌症觀念，簡單而又快速的讓民眾了解，促進醫病溝通，減緩患者的心理負擔。

當初怎麼接觸到林北放腫科的？

這真的是相當巧合。原本一開始看到這部落格，想說這個名字也太霸氣了吧！是說有”林北骨科”的MicroGG大帶起這”林北”風潮，但這實在跟走低調路線的放射腫瘤差異太大了。

然而，後來看了幾篇文章後，發現這個部落格在傳遞一些腫瘤新知上面挺不錯的，能夠快速獲取一些可能沒有涉獵到的放腫新知。後來，有一天蔡牧宏醫師發現我偶爾也有在寫部落格，所以他便主動找我，坦承他就是那位”林北放腫科”的版主，也問我要不要一起來經營…於是，就這樣結下不解之緣。

你覺得放射腫瘤最吸引人的地方在哪裡？

其實，腫瘤治療進步的相當快速，放射腫瘤在過去10-20年的進步也是有目共睹的，所以，吸引人的地方真的挺不少的。對我來說，可以接收最前沿的技術，也能利用這種技術幫助原本無助的腫瘤病人，這就是最吸引人的地方。但是，這樣的特性就沒有所謂”學成”的概念，而是要成為一個終生學習者。如何利用各種渠道快速去取得相關的新知概念在這樣的時代就相當重要，過往，我們可以藉由參加各種研討會、學會、年會，而去獲取這些知識。如今，像”林北放腫科”這種醫療部落格，也能夠提供一部分帶狀的知識更新，這樣挺不錯的。

除了放射腫瘤外，你還鑽研哪方面的學問？

說鑽研似乎有點太嚴肅，若是說涉獵，可能比較符合。由於世界呈現指數化的進步，再加上機器學習的快速發展，甚至很多人認為醫生這種高階白領即將被人工智能所取代。但是，醫療是面對人，人有許多情緒跟非理性面，目前人工智能還無法完全掌握。而我所涉獵的項目其實都圍繞著醫療這個主軸去前進，並搭配80/20法則，期望利用20%的時間快速達到該領域80%的程度，例如醫療專業、腫瘤照護、安寧療護、溝通技巧、衛教團康、簡報技巧、銷售經營、領導技巧、團隊運作、寫作技巧、網路營銷、數據分析…等，這些都是我目前在學習的領域，也期待有這方面興趣的夥伴一起來學習分享喔。

在區域醫院跟醫學中心，感覺有什麼不一樣？

這個問題由我來回答似乎說服力有點低(哈)。其實很多前輩對於這個問題的看法跟定位都比我更為專業，也有很多同業在不同角色定位上獲得很棒的成就，我僅僅提出我個人到目前為止的看法。

這可以分兩方面來說，第一方面是個人定位。其實在人才濟濟的醫學中心，因為支援系統很完備，所以你可以專注於一個領域發展到頂尖，像很多前輩都是如此。然而，在區域醫院反而需要的是能夠在各種領域相互協調合作的能力，不只在院內，有時候院外資源、社區資源、社政機構都要拉進來。

第二方面就跟現在政府推動的醫療分級有關。所有醫療需求都擠進醫學中心其實是個三輸的結局，不只醫療人員過勞、病患等待時間久、醫療品質下降，更重要的是醫學中心肩負研究及教學的責任也會被犧牲掉。而社區診所與區域醫院就是能夠解決這樣問題的一個方法。區域醫院承擔更多醫療服務，減少患者等待時間，並且與醫學中心合作，將少數真的需要醫學中心處理的疑難雜症後送，達到整個分級醫療的目的。

最後還有什麼想跟大家說的話？

感謝大家支持”林北放腫科”，未來我們也會繼續提供相關新知給大家，也歡迎大家多多指教喔。

個人部落格: 為癌飛翔: 詹凱翔醫師

揭開神祕面紗：《林北放腫科》團隊成員介紹 (一)

團隊成員介紹 (一)：蔡牧宏醫師

  

學經歷：

• 國立台灣大學醫學院醫學系醫學士
• 國立成功大學醫學院附設醫院放射腫瘤部住院醫師
• 國立成功大學醫學院附設醫院放射腫瘤部主治醫師

(註：2017 年 10 月更新)

最初創立「林北放腫科」的想法是什麼？

科內每個禮拜都會有文獻研讀 (Journal Reading)，主治醫師、住院醫師都會輪流報告。輪到自己負責報告時，除了報告文獻結果，當然也會稍微跟大家 review 一下過去的文獻或現行治療指引 (guideline)。偶而會發現有潛力改變治療指引的重要研究，對住院醫師來講，這是很興奮的事情，因為這代表你跟上了目前醫學研究的前緣！

創立網站的機緣，是我在 2015 年讀到 AMAROS 的研究、以及 Extensive stage SCLC 加上胸腔放射治療這兩篇文章，都是很有機會改變治療指引的結果。Lancet 系列的文章，在台灣比較少人持續關注，但常藏有很多寶藏。

這兩個研究對放射腫瘤醫師來講都很重要，但最大的問題是分別需要外科、血液腫瘤科的同事也同意我們的看法，治療才有辦法改變。在溝通的過程中，總不能印 paper 叫人家自己看吧！因此就想到創立一個分享的地方，可以很簡單的總結研究結果，代表放射腫瘤的立場。

當然，放射腫瘤的專家們也會在此互相討論。我很感謝讀者們願意發表意見，互相激盪。這相當難能可貴，在網路上進行有意義的對話其實比大家想像的困難。

你怎麼挑選文章的主題？

如上所述，大部分的靈感來自於最近出版的期刊文獻。我會挑選對放射腫瘤領域來說不可不知的結果，通常是大型的第三期臨床試驗 (Phase III Trials)；再來就是各學會發表的治療指引，近年來的指引大都落實有幾分證據說幾分話的精神，因此等於有人幫你 review 完所有文獻的結果。簡單來講，就是專科醫師考試會考的東西！

另外一種，則是與放射腫瘤有關，比較新奇或有趣的主題。這部分當然就看心情啦，不過我們的讀者非常可愛，一些奇怪的文章例如放射腫瘤在俄羅斯，大家都還滿捧場的。

對有興趣走放射腫瘤的學弟妹，你有什麼建議？

在醫學院念書的時期，一般大家對放射腫瘤比較陌生。成大的課程中，至少每個 clerk 都還有來過兩三天；我在台大念書的期間，其實完全沒有去過腫瘤醫學部。我提出兩項個人的看法，給大家參考：

首先，放射腫瘤醫師 (Radiation oncologist)，其根本的角色是腫瘤科醫師 (Oncologist)。在腫瘤科醫師的基礎之上，再發展為外科治療、藥物治療、放射線治療的專家。因此必須要對於癌症的治療有興趣，走這個科才有意思。

其次，就我個人的看法，放射腫瘤並不算是二線科。我採取的定義是：服務對象(顧客)是病人的，為一線科；服務對象是醫師的，為二線科。因此我會將影像科、核醫科、病理科歸類於二線科，而放射腫瘤醫師需開設門診、會面對病人，算是一線科。雖然我們必須接受其他科別的轉介，但轉介本身不是二線的理由，好比我們也不會把三級轉診醫院 (Tertiary referral hospital，=醫學中心) 專做心臟電氣燒灼的心臟科叫作三線科。

當然，我承認放射腫瘤比起有病房的一線科輕鬆許多。若是以這個標準，或許算一點五線吧。

如果有機會跟「拎杯骨科」對話，你想跟他說什麼？

當然是甚麼時候要自含____？

要感謝他帶起這個風氣，讓大家習慣穿著白袍的人也是會上 PTT 的。不過大家似乎普遍都覺得走放射腫瘤的本來就愛打電腦，宅也不奇怪。不過我要澄清，這是刻板印象，其實我們科很陽光的，半程馬拉松、泳渡日月潭、划龍舟樣樣都來。我被主任念最多的是住院醫師期間沒有比過鐵人三項，丟他的臉。

跟隨拎杯骨科的腳步成立的，至少還有林北＋１科跟林北精神科，改天可以來個大串聯。不過各人有各人的風格，我們相較之下嚴肅了點。

還有什麼話想跟大家說？

拜託老師前輩們高抬貴手，專科考試讓我過吧！

(後記：原文完成於 2017 年 5 月 5 日，蔡牧宏醫師已於 2017 年 10 月 22 日通過專科醫師考試)

[安寧照護] 放射治療骨骼轉移：一次治療，十天見效

放射治療有效減緩骨骼轉移造成之疼痛

針對癌症骨骼轉移，放射線是相當有效的治療。在 2016 骨骼轉移放射治療實證指引 (ASTRO Evidence-Based Guideline of Palliative Radiotherapy for Bone Metastases) 這篇文章中，我們在文獻中確認了放射治療的效果。值得注意的是，單次的放射治療與傳統分次的放射治療，其效果是不分上下的！

放射治療何時會發揮效果？

由於這些遠端轉移的病人，有時剩下的壽命並不長，如何在珍貴的生命末端避免持續出入醫院、並維持良好的生活品質，便是相當重要的考量。若放射治療發揮效果的速度過慢，來不及緩解疼痛，病人就已經死亡，就不是理想的緩和治療。

但值得慶幸的是，其實放射治療的效果發揮得相當迅速！

加拿大的學者在這篇研究中，統計了因骨骼轉移接受緩和放射治療的患者之疼痛緩解與生活品質分數。病人接受單次 8 Gy 的照射後：

• 於治療後 10 天時，已有 40% 的病人疼痛有所改善
• 疼痛改善之病人，生活品質也隨之上升
• 於治療後 42 天時，亦有約 40% 的病人疼痛有所改善

放射治療可以迅速緩解骨骼轉移疼痛

根據此篇研究的結果，作者建議所有疼痛之骨骼轉移病人皆可接受緩和放射治療。即便病人預後相對不佳，但只要存活時間大於十天，放射治療就有機會幫助疼痛緩解及提升生活品質。

此試驗的設計是單次 8 Gy 的照射。在台灣，這樣的設計過去較少被使用。使用較長的分次療程 (如 30 Gy/10 fx)，是否能夠一樣迅速達成疼痛緩解？或是止痛的效果能夠更維持久？還有待未來的研究。不過健保給付確定比較高。

值得一提的是，未來類似的研究，應考慮以 10 天的疼痛緩解 (相較一兩個月的疼痛緩解) 做為觀察重點，因為這些病人餘下的生命，每天都很寶貴！

延伸閱讀

[轉移性腫瘤] 2016 骨骼轉移放射治療實證指引 (ASTRO Evidence-Based Guideline of Palliative Radiotherapy for Bone Metastases)
[轉移性腫瘤] 治療骨轉移前，使用類固醇預防疼痛發作 (Pain flare)

參考資料

McDonald et al. Effect of Radiotherapy on Painful Bone Metastases: A Secondary Analysis of the NCIC Clinical Trials Group Symptom Control Trial SC.23. JAMA Oncol. 2017 Feb 9.

Thomas et al. Single-Fraction Radiotherapy and Early Subjective Improvement in Pain. JAMA Oncol. 2017 Feb 9.

[頭頸腫瘤] 副交感神經促進劑，改善放射治療導致的口乾

頭頸部放射治療常見的副作用：口乾

在接受放射治療的頭頸部病人當中，其中一個最常見的副作用就是唾液減少。雖然近代使用 IMRT 之後，已有大幅度的改善，但仍未能完全避免這方面的副作用。

唾液的減少除了病人主觀的不舒服外，也實際上對病人的後續照顧有所影響。一來由於食物較乾，增加吞嚥進食的難度，限制病人營養的攝取；再者，也會增加蛀牙發生的機會。

副交感神經促進劑

過期其實有相當多的研究探討如何在處理放射線引起的口乾，希望找出有效的藥物治療。

副交感神經促進劑 (Parasympathomimetic / Cholinergic Agents) 藉由刺激剩餘的唾液腺加速分泌，來減少口乾的情況。這類藥物當中，大家較為熟悉的就是 Pilocarpine，目前健保亦給付接受頭頸部癌放射線治療造成的口乾。

雖然大家多少都有聽過這個藥物，但臨床卻未必每個病人都會使用。不論醫師或病人，似乎都覺得藥物的效果不明顯，而且有時會伴隨較為惱人的副作用。

副交感神經促進劑的使用，是否有實證基礎？

那麼在研究中，這類藥物是否有實證基礎，能夠改善放射治療導致的口乾呢？針對這個題目，早在 2007 年已出版了一篇 Cochrane review，並在 2015 年發表更新，一起來看看吧！

文獻搜尋後，其實只有三篇研究屬於較可信的隨機臨床試驗，病人數總計三百人；這三篇研究的藥物都是 Pilocarpine。

從報告看來，有反應的病人約佔 42-51%，反應所需時間可能長達 12 週。然而，副作用發生的比率頗高，也是導致病人不願繼續服用的主因 (使用 5 mg TID 的病人，高達 6-15% 不願意繼續服藥)。值得一提的是，提高劑量無法增加有反應的人數，但會增加副作用的人數。

由於研究的樣本數過少，故無法進行 meta-analysis。

還有其他的方法嗎？

另一篇 Systemic review，則是企圖將所有其他可以改善口乾的方法一網打盡，包括：

• 人工唾液 (saliva substitutes/mouthcare systems)
• 加溫加濕 (hyperthermic humidification)
• 針灸 (acupuncture)
• 經皮電流刺激 (transcutaneous electrical nerve stimulation)
• 雷射 (low-level laser therapy)
• 草藥 (herbal medicine)

然而，除了 Pilocarpine 與 Cevimeline 這兩種副交感神經促進劑外，其他的方法都沒有足夠的證據可以支持。

副交感神經促進劑仍是最佳選擇

總結來說，雖然副交感神經促進劑的效果不算太好，副作用也多，但仍是目前處理放射治療口乾的第一選擇。這顆藥物在症狀處理的藥物當中，其實算得上是高價藥物，開立時記得要詳細記載病人之症狀與改善情形，以免被核刪時欲哭無淚！

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 使用 Bethanechol 預防放射線治療導致之口乾症狀

參考資料

Davies et al. Parasympathomimetic drugs for the treatment of salivary gland dysfunction due to radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 5;(10):CD003782.

Mercadante et al. Interventions for the management of radiotherapy-induced xerostomia and hyposalivation: A systematic review and meta-analysis. Oral Oncology. 2017 Mar;66:64-74.

[流行病學] 放眼世界：放射腫瘤在俄羅斯

Image: adapted from Nicolas Raymond (CC BY 3.0)

俄羅斯悠久的科學傳統

講到俄羅斯，大家會想到什麼？冷戰、伏特加、還有最像電影中黑道老大的總理？平心而論，俄羅斯在近代物理與醫學上，其實是時代的先驅！

二十世紀的俄羅斯相當注重基礎科學的發展，也培育了許多科學家，例如建立元素週期表的門得列夫。俄羅斯更是率先將抵達太空、並將人類送上太空的國家。

蘇聯時期的衰退，也無可避免的影響了科學界，冷戰時期之後的俄羅斯已不如先前強大。然而，俄羅斯人民仍然具有堅強的基礎背景、堅忍不拔的精神，並且以母國的光輝為傲。

百年的放射腫瘤史

早至 1910 年，俄羅斯便已經設置了第一個放射治療中心。忠於俄羅斯發展基礎科學的傳統，建立起堅強的輻射生物基礎科學陣容。然而，兩次的世界大戰阻礙了進一步的發展，許多學者到美國或西歐尋求庇護，大大地影響了下一代的輻射生物學家。

近代的俄羅斯在應用科學的發展取得了相當驚人的成就，在粒子加速器的發展上，可說是與西歐並駕齊驅。俄羅斯在 1960 年已發展出電子加速器 (Betatron)、並在 1970 年發展出直線加速器。至 1990 年時，質子治療的人數已累積屆 5000 人次。

然而，隨著蘇聯的解體，科技發展的腳步也隨之暫緩。

現今俄羅斯的放射治療

俄羅斯的平均壽命在過去 15 年內逐步改善，目前達到男性 65.6 年、女性 77.2 年。然而，癌症的致死率比起已開發國家有相當大的差距：癌症死亡與癌症診斷的比率 (mortality-to-incidence) 為 0.72，比起美國為 0.36，顯示癌症治療的成熟度仍有進步空間。其原因包括分配於健康照護的國家資源較少、幅員廣大，以及舉國上下的抽菸、喝酒習慣等。

俄羅斯目前有 125 個放射腫瘤治療院所，配置有 308 台遠隔治療機與 126 台近接治療機。值得一提的是，由於發展的年代早，因此只有 44% 的遠隔治療機是直線加速器。

以人口的比例而言，每百萬人口擁有 2.13 台遠隔治療機、及 7.3 位放射腫瘤科醫師。相較於歐洲整體的每百萬人口 5.54 台與 12.8 位醫師，有相當顯著的差距。

Table 1. Likhacheva et al. 

展望未來

雖然在蘇聯解體後，科學發展的腳步稍有受阻，但俄羅斯人本著堅實的科學家精神迎頭趕上、急起直追。因為有豐富的質子治療經驗，因此也與 Ion Beam Applications (IBA)、Varian 等大廠合作進行質子系統的開發。CERN 也決議由俄羅斯的科學家領軍，將 LHC 的下一代粒子對撞機建置在西伯利亞的 Novosibirsk。

俄國文學中的放射腫瘤

除了科學以外，俄國文學也相當著名於世。在諾貝爾文學獎得主索忍尼辛名作《癌症病房》當中，唐索娃醫師 (Dr. Dontsova) 就是以放射線搭配荷爾蒙治療病人。

書中亦描述了醫師與護理師面對湧入的病人，卻沒有足夠的人力與設備；仗著有共產黨身分的「長官」對其他人頤指氣使；埋首在病人的文書作業中，無法找到時間完成論文的主治醫師...

即便放射治療技術以意想不到的速度進步，人類文明的發展卻無法企及。五十年後，我們依然在半世紀前的俄語小說，找到自己的影子。或許，這就是文學的魅力吧！

延伸閱讀

[流行病學] 放眼世界：放射腫瘤在日本

參考資料

Likhacheva et al. The Red Beam: Past, Present, and Future of Radiation Oncology in Russia. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Feb 1;97(2):220-224.

[乳房腫瘤] 2016 乳房全切除後之放射治療指引更新 (Postmastectomy Radiotherapy: An ASCO/ASTRO/SSO Guideline Update)

Image: Total mastectomy (public domain)

乳房全切除後之放射治療

隨著篩檢日漸普及，乳癌的病人得以早期發現、早期治療，不過仍然有些病人發現是已屬較為晚期之癌症，或因其他原因必須接受乳房全切除手術 (mastectomy)。比起乳房保留手術 (breast-conserving surgery)，全切除取下的組織較多，通常也伴隨著較大的安全邊界 (margin)。雖然大部份的腫瘤以及乳房組織已經被移除，但手術取下之檢體，有時亦發現有淋巴結轉移的現象。

輔助放射治療，究竟對哪些病人是幫助呢？目前的證據又是如何？

各方專家集思廣益

今天介紹的治療指引，特別之處在於同時發表於三本期刊：Pract Radiat Oncol、J Clin Oncol、與Ann Surg Oncol。這三本期刊分屬 ASTRO、ASCO、與 SSO，也就是放射腫瘤、血液腫瘤、和腫瘤外科的學會。

以往由單一學會提出的指引，往往有老王賣瓜、自賣自誇之嫌。這份治療指引經由三方專家集思廣益，並共同背書，這樣才能拿外科的期刊跟外科吵架。

本次治療指引的更新，主要聚焦於四個問題，分別是：

1. 腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，是否應接受輔助放射治療？
2. 腫瘤為 T1-2 病人，SLNB 陽性 (無 ALND)，是否應接受輔助放射治療？
3. Clinical stage I-II 病人，接受 Neoadjuvant systemic therapy，是否應接受輔助放射治療？
4. 腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，輔助放射治療是否應包含 IMN / SCF 淋巴結？

四個問題原文如下：

1. Is postmastectomy radiotherapy (PMRT) indicated in patients with T1-2 tumors with one to three positive axillary lymph nodes who undergo axillary lymph node dissection (ALND)?
2. Is PMRT indicated in patients with T1-2 tumors and a positive sentinel node biopsy (SNB) who do not undergo completion ALND?
3. Is PMRT indicated in patients presenting with clinical stage I or II cancers who have received neoadjuvant systemic therapy (NAST)?
4. Should regional nodal irradiation (RNI) include the internal mammary (IMNs) and/or supraclavicular-axillary apical nodes when PMRT is used in patients with T1-2 tumors with one to three positive axillary nodes?

腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，是否應接受輔助放射治療？

所有專家一致同意：目前證據顯示，輔助放射治療可以降低局部復發、整體復發率，並降低死於乳癌的機會。

然而，若是病人原本復發的風險就不高，則輔助放射治療降低的絕對風險有限，應權衡放射治療的副作用。估算病人復發的風險，建議應考慮年齡、共病症與預期壽命、腫瘤大小、病理分級、淋巴結數目，與輔助性化學治療。(證據品質：中等╱建議強度：中等)

是否進行放射治療，應經由多科別照護團隊共同討論。(證據品質：缺乏╱建議強度：強)

是否進行放射治療的決定，應與病人充分討論，並納入病人對復發與副作用風險的看法。(證據品質：缺乏╱建議強度：強)

腫瘤為 T1-2 病人，SLNB 陽性 (無 ALND)，是否應接受輔助放射治療？

若 SLNB 為陰性，則不需要後續的 ALND；由於 ALND 帶來的副作用較大，有些外科醫師即使在 SLNB 為陽性的情況下，也選擇不做 ALND。cT1-2N0 只做 SLNB 的作法主要適用在 BCS 的病人，乳房全切除病人是否適用仍屬未知。

治療指引建議，只有在一種情況下建議這種作法：不論 ALND 結果為何，都應做輔助放射治療時。(證據品質：弱╱建議強度：中等)

Clinical stage I-II 病人，接受 Neoadjuvant systemic therapy，是否應接受輔助放射治療？

接受全身性治療 (賀爾蒙、化療) 後，若仍有病理淋巴結轉移，則建議接受輔助放射治療。針對治療後達 ypN0 的病人，目前沒有足夠證據做出建議。(證據品質：低╱建議強度：弱)

腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，輔助放射治療是否應包含 IMN / SCF 淋巴結？

若淋巴結有轉移，輔助放射治療應加上 IMN 與 SCF 淋巴結。

對特定族群病人而言，這樣的照射帶來的好處可能微乎其微，但目前仍無法清楚定義哪些族群不需要照射 IMN / SCF。(證據品質：中等╱建議強度：中等)

治療指引？專家意見？

看完上面的結論，我們可以發現，乳癌的治療其實還有相當多的模糊地帶。雖然治療指引的確給出了建議，但制訂治療指引的各科專家們也承認某些建議的證據等級並不高。(甚至還有證據品質：缺乏╱建議強度：強，還真敢講！)

不高歸不高，若是有大老拿出「臨床經驗」 來反駁，請這樣回答：

• 若有把臨床經驗寫成 paper 出版，則證據等級是：低
• 若沒有寫成 paper，證據等級是：極低

到頭來，這份治療指引其實也是一種專家意見，但因為經過確實的文獻搜尋與回顧，故仍具參考價值。在許多議題上，目前最佳的科學證據仍然無法給我們答案，的確只能靠臨床判斷。真正的答案，還有待各位讀者未來的努力！

參考資料

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. Pract Radiat Oncol. 2016 Nov - Dec;6(6):e219-e234.

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. J Clin Oncol. 2016 Dec 20;34(36):4431-4442.

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. Ann Surg Oncol. 2017 Jan;24(1):38-51.

[輻射生物學] 攝護腺癌放射治療，會增加多少次發癌症風險？

放射線會增加癌症產生的機會

對專業的醫療人員而言，我們都已經熟知放射線會導致癌症產生的機會上升。有鑑於此，我們必須盡力降低非必要的幅射暴露，只在有必要時才進行放射線檢查，病人接受的劑量越低越好，也就是大家熟知的 ALARA (As low as reasonably achievable) 原則。

但是，在維護病人健康的過程，有太多機會需要用到放射線了。尤其在癌症病人身上，從檢查到治療，放射線都是不可或缺的工具。

究竟會增加多少風險？

首先，我們必須要了解，正常人即使不接受放射治療，也會有發生第二個癌症的機會。隨著平均壽命越來越長，癌症的治癒率也越來越高，產生第二個、甚至第三個癌症已經不是少見的情況。

理想的研究方式是找相同診斷的一群人，其中一部分是接受放射治療，另一部分接受其他治療 (例如手術)。最後追蹤這群人發生次發癌症 (也就是第二個癌症) 的機會，並用統計方法看看是否有所差異。

攝護腺放射治療，會增加膀胱癌及直腸癌風險

雖然這樣的研究做起來曠日費時，但仍有多篇研究出版。這次要跟大家介紹的文章是 2016 年登載在 BMJ 上的 systematic review 與 meta-analysis。研究者搜尋文獻後，共收錄了 21 篇文章的資料做 meta-analysis，這些研究都聚焦於攝護腺癌病人接受放射線治療後，發生次發癌症的議題上，並與未接受放射治療的對照組比較。

經過統合分析後，作者發現：

• 放射治療會增加次發膀胱癌的風險 (HR=1.39)
• 放射治療會增加次發大腸直腸癌的風險 (HR=1.68)
• 放射治療會增加次發直腸癌的風險 (HR=1.62)
• 無法證實放射治療會增加次發血液癌症或次發肺癌

相對風險與絕對風險

將接受放射治療與未接受放射治療的病人，產生次發癌症的比例相除 (再經過一些複雜的統計校正)，就可以得到 HR (Hazard ratio)，這是一種相對風險。相對風險是以倍數表示。例如 HR=2，指的是發生的風險為 2 倍。

但除了考慮相對風險外，也應考慮絕對風險 (absolute risk)。即使相對風險很高，其實際增加的絕對風險還是可能很低。

打個比方，假設小吃店宣布塑膠袋將要漲價，「相對價格」增加 50%！看起來似乎漲幅相當兇狠，但實際可能只是從兩塊錢漲到三塊錢，也就是「絕對價格」只有增加一塊錢。這樣的漲幅對大部份人來說，可能一點感覺都沒有。

從研究的數字當中，我們可以看到放射治療增加的絕對風險，每個癌症略有不同，但大約是每 100 人多 0.5 至 1.4 個次發癌症，大約在 1% 之譜。

IMRT 是否會增加次發癌症風險？

另一個有趣的議題，是 IMRT 與傳統 3D-CRT 比較，究竟會增加或降低風險？由於 IMRT 使用的 MU (Monitor Unit) 數較高，因此有人認為治療中產生的穿透 (transmission) 與機頭散射 (scatter) 等低劑量會較嚴重。另一方面，由於降低了正常組織 (膀胱、直腸) 的劑量，或許可以降低這些部位產生癌症的可能性。

美國的研究者利用 SEER 的資料，分析了使用 IMRT 與 3D-CRT 治療的攝護腺癌病人之後產生次發癌症的情況。

研究者發現，以 IMRT 治療的病患比起以 3D-CRT 治療的病患，產生大腸直腸癌 (HR=0.59) 與直腸癌 (HR=0.58) 的風險較低。對於其他的癌症 (包括血液癌症與其他實體癌症)，則沒有顯著差異。

Figure from JAMA Oncol. 2016;2(10):1368-1370.

最大的危險，就是癌症復發

比較起來，病人得到次發癌症的風險，遠小於死於第一個癌症的風險。因此身為放射腫瘤醫師，我們雖然確切知悉有次發癌症的風險，但仍會建議病人接受治療。

畢竟，對於眼前的癌症病人而言，最大的危險就是已知的癌症沒有治好。

參考資料

Wallis et al. Second malignancies after radiotherapy for prostate cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 Mar 2;352:i851.

Eyler et al. A (relatively) risky business: the link between prostatic radiotherapy and second malignancies. BMJ. 2016 Mar 2;352:i1073.

Journy et al. Second Primary Cancers After Intensity-Modulated vs 3-Dimensional Conformal Radiation Therapy for Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2016;2(10):1368-1370.