[頭頸腫瘤] 校正貧血，能夠改善放射治療效果嗎？(DAHANCA 10 Trial)

血紅素與放射治療

大家都知道，環境是否缺氧是影響腫瘤是否對放射線敏感的重要因素。放射線造成的自由基，可以與氧氣分子作用造成 DNA 的破壞；而缺氧的狀態卻會誘發癌症細胞的特定路徑，讓癌症細胞更能夠在惡劣的環境中生存下來。

除了腫瘤本身的血管供應外，病人本身的供氧狀態也會造成關鍵的影響。早在數十年以前，醫師就已經觀察到，血紅素 (Hemoglobin, Hb) 的高低會影響病人接受放射治療的預後；血紅素較低的病人，對放射治療的反應較差，存活率也較差。

以提高血紅素作為治療策略

如果貧血是缺氧的原因，那麼改善貧血，是不是就能改善治療效果？

DAHANCA 5 在貧血的頭頸癌病人身上，測試了輸血的效果。輸血雖然顯著的改善了貧血的情況，然而卻對疾病的控制沒有任何影響。

如果輸別人的血行不通，那麼提升自己的血球製造呢？RTOG 99-03 測試在貧血的頭頸癌病人身上，使用紅血球生成素 (EPO) 來提高血紅素。可惜的是，雖然 EPO 的確增加了血紅素，但是局部控制率卻輸給控制組。

第二代紅血球生成刺激劑能否扭轉戰局？

輸血與 EPO 的特性，是在短時間內大幅提高血色素。若是血色素的矯正較為緩慢 (也就較不會波動)，是否會有不一樣的結果？

本試驗就是採用了第二代的紅血球生成刺激劑 Darbepoetin alfa，半衰期是傳統 EPO 的近三倍。以較為緩慢的速度讓血紅素上升，是否有機會扭轉戰局呢？

局部控制率反而較差

本試驗收錄了接受根治性頭頸癌的貧血病人。控制組的治療是仿照 DAHANCA 6/7 給予每週六次治療的 accelerated radiotherapy，並同時使用 nimorazole (一種 hypoxic radiosensitizer)。

實驗組除了與控制組相同的治療外，還每週接受 darbepoetin alfa 的皮下注射，至血紅素超過 15.5 (男性) 或 15.0 (女性) 為止。

此試驗在期中分析時，因實驗組療效不佳而中止，但也已經收錄了 522 位病人。血紅素的監測發現，實驗組的病人在治療期間血紅素的確有上升，但在治療結束後兩個月已回復到治療前的水準。

可惜的是，實驗組的局部復發率反而比控制組來的更高 (47% vs. 34%, HR=1.53, p<0.01)。也就是說，darbepoetin alfa 並未提高放射治療的效果，反而還幫了倒忙！

輻射生物學：不只是令人昏昏欲睡的研習班

首先，這些北歐放射腫瘤前輩的努力令人欽佩，通力合作推進治療的極限，只可惜這次並沒有成功。要將現代醫學推進到未來醫學，必定要集合眾人的力量。如果台灣的放射腫瘤醫師們也願意攜手合作，也必定能對醫學做出貢獻。

雖然我們打開輻射生物學的課本，好像都停留在八零九零年代的研究成果，似乎是門很久以前的學問；不過事實是，輻射生物仍然是放射治療重要的基礎，若能解開為何腫瘤如何抵抗輻射線的謎題，便可以提升放射治療的效果。最近幾年熱門起來的免疫治療與 Abscopal effect，其實也是輻射生物學的範疇。

回到這個研究，為何校正貧血無法改善放射治療效果？目前沒有人知道，也許貧血只是果而不是因？也許是 EPO 會促使腫瘤細胞的加速生長？但截至目前為止，已有四個臨床試驗得到相同的結論：校正貧血無法改善放射治療效果。

這也再次提醒我們，面對醫學必須謙卑：不論生理依據假說聽起來多合理，終究還是必須經過實證方式驗證，否則我們可能親手將病人置於危險之中。

延伸閱讀

[輻射生物學][頭頸腫瘤] 對抗缺氧！放射治療能不能拿 EPO 來用啊？

參考資料

Overgaard et al. DAHANCA 10 – Effect of darbepoetin alfa and radiotherapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. A multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial by the Danish head and neck cancer group. Radiother Oncol. 2018 Apr;127(1):12-19.

Hoff et al. The importance of haemoglobin level and effect of transfusion in HNSCC patients treated with radiotherapy--results from the randomized DAHANCA 5 study. Radiother Oncol. 2011 Jan;98(1):28-33.

[頭頸腫瘤] 同步化學放射治療 (CCRT) 怎麼打？每三週一次化療，效果優於每週化療！

頭頸癌的同步化學放射治療 (CCRT) 

在頭頸癌的放射治療中，有兩篇重要的文獻同時在 2004 年發表：RTOG 9501 以及 EORTC 22931。這兩個試驗同時證明了同步化學放射治療 (Concurrent chemoradiotherapy, CCRT) 比起單獨放射治療效果更好，也形塑了目前的標準治療指引。

在這兩個臨床試驗中，採用的化學治療是完全相同的 cisplatin 100 mg/m² 每三週施打。這樣的療程，便是大家認可最標準的治療。

然而，高劑量的 cisplatin 造成的副作用較為嚴重，因此有不少地方改為每週施打 20-40 mg/m² 的處方。除了副作用較小外，每週施打的處方的好處包括：可以門診施打、調控可以更細微；另外也有人認為，每週施打比較能夠發揮 radiosensitizer 的學理效用，也比較接近 concurrent 的精神。

然而，每週施打的處方並未有高等級的證據支持。雖然有許多 systematic review，甚至 meta-analysis 分析，但仍未能確實回答我們的疑問：每週化療是否與每三周一次化療效果等同？

臨床試驗設計

這次介紹的這篇文章，報告了印度 Tata Memorial Hospital 進行的第三期臨床試驗結果。在這個試驗中，需要接受 CCRT 的頭頸癌的病人，被隨機分配至以下兩組：

• Cisplatin 100 mg/m² 每三週施打
• Cisplatin 30 mg/m² 每週施打

收案的病人包括第三期或未遠端轉移之第四期頭頸癌病人，術後因 ENE、margin+、N2、T4 等需要輔助性 CCRT，或是根治性的 CCRT。本試驗亦排除了所有接受誘導化療的病人。

試驗設計是一個 Non-inferiority trial，假說是每週施打的療程對於區域控制 (Locoregional control, LRC) 不會輸給每三週施打的療程。

術後放射治療的劑量為 60 Gy，而根治性 CCRT 的劑量則為 70 Gy。值得注意的是，除了一個病人使用 IMRT 外，所有的病人都只使用 3D Conformal RT 的技術。

收案病人特性

值得注意的是，此試驗收錄的病人有 90% 是口腔癌；此外，93% 的病人接受的是輔助放射治療。因此這個試驗的結果，若要外推到其他頭頸癌或是根治性 CCRT 時，恐怕要多加考慮。

但對於台灣而言，這個族群我們再熟悉不過！這些就是我們念茲在茲的病人，因此這個研究對我們反而更具參考性。

每三週化療，局部控制率優於每週化療

此研究收案三百位病人，並平均分派至兩組。事與願違，在主要終點「兩年區域控制 (2-year LRC)」 上，兩組間有 14.6% 的差距，每週施打組的控制率 (58.5%) 顯著低於每三週施打組 (73.1%)。

在 PFS 與 OS 方面，兩組間則未達到統計顯著之差異。

兩組治療的順從性 (compliance) 沒有太大的差異，九成以上都完成了計畫的治療 (定義為兩次以上的 100 mg/m²，或六次以上的 30 mg/m²)。急性副作用在每三週組較為嚴重，最主要為血球低下、嘔吐、及聽力喪失。長期之副作用則沒有明顯差異。

是劑量不足的關係嗎？

這個結果其實出乎大家意料之外，我相信也包括了試驗的原設計者。作者做了許多分析，探究為何會有這樣的結果。首先想到的，便是劑量的問題。

每三週組與每週組，累積 cisplatin 劑量 (Cumulative cisplatin dose) 的中位數分別為 300 mg/m²與210 mg/m² 。因此若以累積劑量 200 mg/m² 為標準，其實大部分的病人都接受了足夠的劑量。

進一步分析，排除累積劑量不到 200 mg/m² 的病人後 (亦即只看累積劑量 >200 mg/m² 者)，每三週組的區域控制率仍然優於每週組。

這個試驗最為可惜的地方，是採用了每週 30 mg/m² 的處方。如果每週組採用 40 mg/m²，會不會有不同結果？JCOG 1008 設計要回答這個問題，但本篇結果發表後，JCOG 的試驗前途恐怕相當艱辛。

每三週施打仍為標準治療

根據本篇的結果，每三週施打高劑量 cisplatin 仍應為目前的標準治療，尤其是在口腔癌術後的情境。然而，這樣的治療確實會造成較高的副作用，也間接造成較高的感染機會，對照顧的醫師是一大挑戰。

那麼在根治性 CCRT 的情境呢？雖然在本篇研究只占了一成病人，但目前並無其他更好的證據。每週化療與每三週化療的效果是否等同？至少值得我們繼續打一個大問號。

參考資料

Noronha et al. Once-a-Week Versus Once-Every-3-Weeks Cisplatin Chemoradiation for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Phase III Randomized Noninferiority Trial. J Clin Oncol. 2018 Apr 10;36(11):1064-1072.

Cooper et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44.

Bernier et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52.