[頭頸腫瘤] 化學治療在鼻咽癌的角色：MAC-NPC meta-analysis

賀林北放腫科開張兩個月～謝謝大家的捧場啊！

跟林北同是放腫科的各位讀者，自然不會不認識鼻咽癌這個疾病，畢竟台灣算是盛行地區。自從 INT-0099 證實了加上化學治療可以提高治療效果以來，世界各地的研究學者也紛紛證實了這個結果。不論是誘導 (induction)、同步 (concurrent)、輔助性 (adjuvant) 的化學治療，都有人嘗試。

之前，這些研究者組成了 MAC-NPC Group，將資料統合在一起，發表了關於化學治療在鼻咽癌治療的 meta-analysis。台灣方面也由季匡華醫師代表 TCOG 參與，並發表在 Red Journal 上。同樣的這群研究者，今年為我們帶來了此一 meta-analysis 的更新版本，並針對不同時間點的化學治療 (induction/concurrent/adjuvant) 做分析。讓我們一起來好好拜讀吧！

這份 meta-analysis 總共收錄了19個隨機臨床試驗，共4806位 (好多啊！) 病人。整體而言，加上化學治療是對於整體存活有益的，提高了五年存活率 6.3%。如果仔細分析加上化學治療的時間點，作者認為同步化放療或是同步化放療加上輔助化療對於整體存活是有益的；而誘導化療或是單獨輔助化療則對整體存活沒有統計上的意義。

其中有些三個試驗的設計是 Neoadjuvant + RT vs. Neoadjuvant + CCRT 或是 RT + adjuvant vs. CCRT + adjuvant，歸在同步化放療那組。把這三組試驗拿掉並沒有改變結果，甚至拿掉之後整組的存活更高 (應該是選擇的病人之風險不同的關係)。

在疾病復發方面，有18%的病人局部復發、22%的病人遠端轉移。化學治療可以降低局部復發以及遠端轉移的風險約三成 (HR=0.73, HR=0.67)。化學治療的時間點對於這兩個 Outcome 沒有統計顯著的差異。

化學治療同時也降低了死於鼻咽癌的風險 (Disease-specific survival)(HR=0.76)，而並未顯著增加因其他原因死亡的風險 (HR=1.27, 95% CI 0.99-1.64)。不出大家意外，化學治療增加了治療的副作用，詳細比例在原論文裡面可以參閱。

對於化學治療的藥物、病人年齡、性別、PS、T stage 等其他的可能因子，本研究並沒有發現對整體存活有顯著的差異。

總而論之，化學治療可以增進鼻咽癌治療的整體存活，在同步化放療或是同步化放療加上輔助化療的情況下效果最佳。

雖然有數以千計的病人，可惜這篇並無法解答同步化放療後，是否要加上輔助化療。如果提高病人數量無法解答這個問題，我們應該思考如何將疾病危險性分析地更細緻 (Risk stratification)，才能找出加上輔助化療真正有助益的高危險群。

參考資料：

Baujat B, Audry H, Bourhis J, et al. Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jan 1;64(1):47-56.

Blanchard P, Lee A, Marguet S, et al. Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: an update of the MAC-NPC meta-analysis. Lancet Oncol. 2015 May 6.

[泌尿腫瘤] 開完攝護腺的放射治療：馬上給還是等 PSA 復發再說？

Image: Wellcome Images

攝護腺做完攝護腺摘除術之後，依據病理的結果，有幾個情況屬於高風險，建議進行輔助性的放射治療。

(還記得是哪幾個臨床試驗嗎？答案在最下方！)

然而這樣的建議，在泌尿外科醫師那邊好像一直得不到青睞。原因大概是：擔心術後的放射治療加重病人的副作用；病人可能會覺得好像刀沒開乾淨；還有一個理由是，認為過去的 PSA 偵測技術並沒有那麼好，現在可以在 PSA 還很低很低的時候就趕快做救援性 (Salvage) 放射治療。

因此，有一大部分的泌尿外科醫師會選擇再開完刀之後密切追蹤病人，當發現 PSA 不正常升高時，再轉介給放射腫瘤醫師評估。有不少病人開完刀之後從來沒有 PSA 復發 (biochemical recurrence)，也就得以免除放射治療的麻煩與副作用；同時希望藉由拉長手術與放射治療之間的間隔，可以降低發生副作用的機會。

在開完刀後立即輔助性 (Adjuvant) 或等 PSA 復發再做救援性 (Salvage) 放射治療這兩種策略之間，我們並沒有很好的證據支持哪一方的策略較佳。

義大利與美國的學者，最近不約而同針對這個議題做了研究，將目光聚焦在副作用上面。義大利的研究者回顧了他們區域的記錄，比較單純開刀與開完刀後接受放射治療的病人。他們發現，接受放射線治療的病人有較高的機會發生腸胃道及泌尿道副作用，但並沒有較高的失禁或勃起障礙。接受放射治療的時間(也就是輔助性或救援性的差別)，對於副作用皆無統計顯著的影響。

美國也用 SEER 資料庫做了相當類似的研究，同樣報告放射治療會增加腸胃道及泌尿道的副作用。在放射治療的時間上，他們發現輔助性的放射治療與救援性的比起來，副作用要更輕。

綜合以上兩篇報告，並不支持傳統上認為拉長手術與放射治療之間的間隔，可以降低發生副作用的想法；甚至輔助性的做法，帶來的副作用可能比救援性的更低。

另一方面，救援性放射治療的策略的確可以讓一些病人免於接受治療，也免於副作用。

因此，目前這兩種做法皆有支持的陣營。在大型的臨床試驗 RADICALS 與 RAVES 出來之前，可能還不會有個定論。

參考資料：

Alexander M. Castellino. Radiation After Prostatectomy: Debate Over Timing. Medscape Medical News. 

Hegarty SE, Hyslop T, Dicker AP, et al. Radiation Therapy after Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: Evaluation of Complications and Influence of Radiation Timing on Outcomes in a Large, Population-Based Cohort. PLoS One. 2015 Feb 23;10(2):e0118430.

Showalter TN, Hegarty SE, Rabinowitz C, et al. Assessing Adverse Events of Postprostatectomy Radiation Therapy for Prostate Cancer: Evaluation of Outcomes in the Regione Emilia-Romagna, Italy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar 15;91(4):752-9.

附註：
支持高風險攝護腺癌開完刀之後，需要進行輔助性放射治療的臨床試驗：
ARO 96-02、EORTC 22911、SWOG 8794。你答對了嗎？

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌術後的輔助性放射治療：pN+ 是 indication 嗎？

da Vinci® Surgical System

攝護腺癌的治療範圍很廣，根據期別的不同，從不用治療、單純手術或放射治療、手術或放射治療合併抗荷爾蒙、到抗荷爾蒙或化療治療都有。

在美國，接受攝護腺摘除手術 (Radical prostatectomy) 的病人不少。台灣最近由於達文西機器手臂的廣泛引進，說不定日後接受手術的人也會越來越多。

過去，泌尿科醫師進行攝護腺摘除手術，如果發現有淋巴結的轉移 (pN+)，傾向認為癌症已經轉移出去了，甚至會中止手術。隨著抗荷爾蒙和化學治療的進步，轉移的癌症能夠得到更好的控制，完成攝護腺摘除以增進局部控制又成為主流看法。

雖然目前沒有比較好的證據在 pN+ 下要不要完成手術，但術後的輔助性抗荷爾蒙倒是有一個 ECOG 的臨床試驗支持。那麼術後的輔助性放射治療呢？

米蘭與 Mayo clinic 的學者聯手，回顧了 1107 位 pN+ 的攝護腺癌病人。這些病人都接受了攝護腺摘除與淋巴結廓清手術，並且也接受了抗荷爾蒙治療。其中有 35% 的病人接受了輔助性放射治療。

他們發現，接受放射治療的病人，雖然整體而言疾病特性的預後較差，但實際上的存活卻有較好的跡象 (trend)。由於 pN+ 的病人組成複雜，研究者試圖將所有的病人依照風險分成不同的族群 (risk group)。輔助性放射治療對於高風險 (3-4 顆 N+) 與中風險 (≤2 顆 N+，Gleason score 7-10，pT3b/pT4 或 margin+) 的病人有幫助，對其餘的三個族群則無。他們進一步把這樣的風險分類套用到 SEER 的資料庫上面，發現也一樣能夠預測存活。

其實 pT3-4 或 margin+ 已有 Level I 的證據支持輔助性放射治療 (SWOG 8794)，不過看來即便在美國，這樣的建議還沒有被廣泛運用...

當然，所有的回溯性研究證據等級都較低，未來如果有機會，應以前瞻性研究確認。不過連 Level I evidence 都難以改變 pT3/T4 病人的命運了，這篇要成功的機會恐怕更低。就麻煩大家轉寄給你們家的泌尿科醫師吧！

參考資料：

Messing EM, Manola J, Yao J et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol. 2006 Jun;7(6):472-9.

Abdollah F, Karnes RJ, Suardi N et al. Impact of adjuvant radiotherapy on survival of patients with node-positive prostate cancer. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3939-47.

Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: Long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol. 2009 Mar;181(3):956-62.

[泌尿腫瘤][轉移性腫瘤] 放射性 Ra-223 藥物治療攝護腺骨頭轉移，值得考慮！

許多癌症到了後期經常會血行性轉移，其中一個最常轉移的地方就是骨頭。癌症轉移至骨頭後，除了造成病人的疼痛，也經常會伴隨脊隨壓迫 (spinal cord compression) 或是病理性骨折 (pathological fracture) 等現象，往往是壓倒癌症末期病人的最後一根稻草。

用放射線治療來治療骨頭轉移，是相當有效的方式。但是，當骨頭轉移的數量不在少數時，傳統放射治療體外照射治療起來就相當棘手。

於是有聰明的科學家想到可以利用放射性的同位素來做全身性的治療。該如何讓劑量可以針對骨頭的轉移呢？在元素周期表上面，他們找到骨骼合成重要成分「鈣」的同家族好兄弟「鐳」，也就是最早被拿來做放射治療的元素。當初的鐳是Ra-226，半衰期超過1600年；而新採用的Ra-223，半衰期只有11.4天。

Ra-223會選擇性地聚集在骨骼內，並以 α 衰變的方式放出能量。α 粒子的射程有限，因此對其他器官的傷害可以降到最低，不過對於骨髓的造血功能是會有顯著影響的。

2013 年進行的 ALSYMPCA trial，是針對轉移性攝護腺癌、抗賀爾蒙無效 (mCRPC) 的病人，給予 Ra-223 或安慰劑的實驗；最後登載在 NEJM 上。讓我們來觀賞一下 NEJM 出品的影片：

這個試驗在期中分析時，因為有顯著好處而中止。最後分析了 809 位病人，發現使用 Ra-223 可以增加這群病人的存活！(Median survival: 14 months vs. 11.2 months)

另外，在 Ra-223 治療組發生骨折的時間得到延後，生活品質也有上升，止痛藥的使用也有下降。

目前的證據仍限於攝護腺的骨頭轉移。針對其他癌症的骨頭轉移，包括乳癌、骨肉癌已有試驗在進行中，讓我們拭目以待吧！

參考資料：
Humm et al. Radium-223 in the Treatment of Osteoblastic Metastases: A Critical Clinical Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;91:898-906.

Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23.