[頭頸腫瘤] 針對 HPV+ 口咽癌，研擬更好的分期方法 (ICON-S study)

舊有分期，對 HPV(+) 口咽癌不甚理想

近年來，HPV(+) 之口咽癌在歐美國家發生率急遽上升，因此也愈來愈多研究著重這個疾病。由過去的經驗得知，HPV(+) 口咽癌雖然常常以相當晚期的疾病表現，但對治療的反應相當良好，預後也較傳統之口咽癌理想許多。

也因為如此，若以舊有口咽癌之分期 (AJCC 7th) 來看，則 I、II、III 期的 HPV(+) 口咽癌之存活都很高，其存活曲線幾乎是相同的。這樣一來，分期系統也就失去了他的價值。

針對 HPV(+) 之新分期系統

加拿大的學者以單一中心的經驗，於 2015 年提出了新的分期方法。要讓這個新的方法得到全世界認可，最好必須證明全世界的病人其預後皆可以用新的分期方法來預測。有鑑於此，這些學者聯合了歐美幾個大的醫學中心，組成了 International Collaboration on Oropharyngeal cancer Network for Staging (ICON-S) 研究集團，共同收集口咽癌病人的資料。

在這篇研究中，使用加拿大的病人作為訓練族群 (training cohort)，而剩餘六個中心的病人作為驗證族群 (validation cohort)，分別有 661 及1246 位 HPV(+) 口咽癌病人。他們使用Recursive partitioning analysis (RPA) 及 Adjusted hazard ratio (AHR) 的統計方法，判定每個 T 分期或 N 分期對整體存活的貢獻。

在三個候選模型中，最後採用 AHR 的方法，在驗證族群中得分最高。這個模型也就成為最後勝出的 ICON-S 模型，研究學者並推薦納入 AJCC 8th 分期當中。

ICON-S：AJCC 第八版候選人

讓我們一起來看看新的分期吧！首先，由於 T4a 與 T4b 的存活類似，建議日後 T4 不再細分為a/b期；T1-3 則維持原樣。

在 N 分期的方面，原 N1、N2a、N2b 被合併為 N1；N2c 改為 N2、N3 則保持不變。簡而言之，單側的淋巴結為 N1；雙側淋巴結為 N2；>6 cm 的淋巴結，則為 N3。

另一個好處，則是總分期也得以簡化。T3 或 N2 以上，為第 II 期；T4 或 N3，則為第 III 期。

酷似鼻咽癌的 N 分期

腦筋轉得快的讀者或許會發現，這與我們鼻咽癌現行的 N 分期相當類似 (除了 retropharyngeal node 與 supraclavicular 外)！

是否病毒引起的癌症都有類似的行為表現？或因兩者都是 Primary RT/CCRT 的治療所造成的影響？這都是十分耐人尋味的問題，有待未來更多研究解答。

參考資料

Huang et al. Refining American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control TNM stage and prognostic groups for human papillomavirus-related oropharyngeal carcinomas. J Clin Oncol. 2015 Mar 10;33(8):836-45. 

O'Sullivan et al. Development and validation of a staging system for HPV-related oropharyngeal cancer by the International Collaboration on Oropharyngeal cancer Network for Staging (ICON-S): a multicentre cohort study. Lancet Oncol. 2016 Feb 26.

Dahlstrom et al. Proposed Staging System for Patients With HPV-Related Oropharyngeal Cancer Based on Nasopharyngeal Cancer N Categories. J Clin Oncol. 2016 Feb 16.

[輻射物理學] Non-coplanar VMAT 是否能取代 Gamma Knife SRS？

GammaKnife：立體定位放射手術的先驅

腦部腫瘤的放射治療，與身體其餘各處的放射治療有相當大的差異。腦部的放射治療很早就有立體定位放射手術 (Stereotactic Radiosurgery, SRS) 的概念，其中又以 Gamma Knife 為劃時代的先驅。

在 Gamma Knife 之後，慢慢有 Cyberknife 等競爭對手；近年來傳統直線加速器 (Linear Accelerator, LINAC) 的精準度進步神速，也逐漸號稱可以執行 SRS。然而一般仍認為，傳統直線加速器的治療計劃順形度 (conformity) 仍然稍居劣勢。

其中一個提高直線加速器順形度的方式，就是採用非共面 (Non-coplanar) 的治療計劃。一般大多數的治療計劃都是共面 (Coplanar) 的；而非共面的治療計劃必須加上旋轉治療床 (couch) 的角度，計劃較複雜、治療所需時間也較久。

直線加速器、Gamma Knife 大 PK！

在這篇研究中，比較了使用直線加速器與 Gamma Knife 的治療計劃，其重點為順形度與周圍正常組織之低劑量。在直線加速器方面，採用了 Single isocenter 非共面性的弧形調控放射治療 (Volumetric modulated arc therapy, VMAT)；Gamma Knife 則是使用 Perfexion 治療計劃系統。病人共有六位，皆有三至四顆的腦部轉移腫瘤。

研究者發現，直線加速器之順形度反而勝過 Gamma Knife (Conformity index 1.19 ± 0.14 vs. 1.50 ± 0.16; P < .001)。在低劑量方面，兩組間的V12、V6、V4.5沒有顯著差異；直線加速器在 D300cc 表現較差 (2 vs. 2.6 Gy, p<0.05)，但應無臨床上的影響。

兩組的治療時間也有相當顯著的差異。平均而言，Gamma Knife 需要 72 分鐘的治療時間；而直線加速器只需要 6.4 分鐘。加上前後的擺位及影像導引，兩者的差距約在 4-5 倍之間。

是否能用直線加速器取代 Gamma Knife？

Gamma Knife 是相當特殊的設備，並且用途限定在治療顱內腫瘤，其分佈沒有直線加速器普及。從這篇研究看來，Gamma Knife 在降低周圍正常組織劑量的表現，仍然有其優勢。然而，後起之秀表現不俗，直線加速器的順形度甚至有過之而無不及。

由於這兩個治療技術，其治療計劃品質幾可比擬，未來若是沒有 Gamma Knife 的醫療院所，或許可以考慮使用適合的直線加速器來執行 SRS。

延伸閱讀

[轉移性腫瘤][安寧照護] 對於腦部轉移的腫瘤進行立體定位放射手術後，還要不要加全腦照射？

參考資料

Liu et al. Plan Quality and Treatment Efficiency for Radiosurgery to Multiple Brain Metastases: Non-Coplanar RapidArc vs. Gamma Knife. Front Oncol. 2016 Feb 11;6:26.

R Nelson. Brain Metastases: Two Radiosurgery Techniques Compared. Medscape Medical News.  March 04, 2016.

[頭頸腫瘤] 美國頭頸癌醫學會建議：針對分化甲狀腺癌之體外放射治療 (EBRT in differentiated thyroid cancer)

啥米，甲狀腺癌？

傳統上，體外放射線治療在甲狀腺癌並沒有扮演很大的角色。其原因要追溯到甲狀腺組織聚集碘的功能，甲狀腺癌細胞通常也保留了此一功能，因此用碘-131 (I-131) 就可以對殘餘的癌細胞作很有效的治療。髓質性甲狀腺癌 (Medullay thyroid cancer) 與未分化之甲狀腺癌 (Anaplastic thyroid cancer) 不會聚集碘，故放射性碘同位素不具療效，但體外放射治療之角色亦未有共識。

分化甲狀腺癌

Papillary thyroid cancer、Follicular thyroid cancer 具有聚集碘的能力，對放射性碘同位素反應極佳，統稱為分化甲狀腺癌。依照目前的建議，若病患開刀之後需要輔助治療，建議使用放射性碘同位素 (I-131)。由於 I-131 不論對局部或是轉移病灶之治療都相當有效，因此通常不會再接受體外放射治療。

美國頭頸癌醫學會建議

這次美國頭頸癌醫學會所做的建議，其實與我們一般的認知大致相符，但依實證醫學的精神去做了回顧文獻，才做出對應的建議。其建議如下：

1. 可建議腫瘤無法切除，或手術後仍有明顯殘存腫瘤之病人考慮體外放射治療 (45 歲以下，且預期腫瘤對 I-131 有反應者例外)。
2. 若手術已完全切除，則不建議常規輔助性的體外放射治療。
3. 在已完全手術切除的病人中，若病患 > 45 歲、預期有顯微之殘存癌細胞，且預期對 I-131 反應不佳，則可以考慮體外放射治療。
4. 頸部淋巴結侵犯之患者並非一定需要體外放射治療。

摘錄原文如下：

1. EBRT is recommended for patients with gross residual or unresectable locoregional disease, except for patients <45 years old with limited gross disease that is radioactive iodine (RAI)-avid.
2. EBRT should not be routinely used as adjuvant therapy after complete resection of gross disease.
3. After complete resection, EBRT may be considered in select patients >45 years old with high likelihood of microscopic residual disease and low likelihood of responding to RAI.
4. Cervical lymph node involvement alone should not be an indication for adjuvant EBRT.

參考資料

Kiess et al. External-beam radiotherapy for differentiated thyroid cancer locoregional control: A statement of the American Head and Neck Society. Head & neck 2016 Apr;38(4):493-8.

[乳房腫瘤] 初診斷轉移性乳癌病人，需不需要局部治療？

轉移性乳癌的局部治療

雖然乳癌篩檢在世界各地進行地如火如荼，還是有相當大部分的乳癌病人在診斷時就已經發現遠端轉移。化學藥物的進步，讓這些第四期的病人的存活有時甚至可以達十年以上。因為有長期存活的機會，也有許多外科醫師認為切除局部原發腫瘤可以降低癌細胞數目 (Tumor burden)，或許可以延長病人壽命。

回溯性證據

外科醫師首先提出了回溯性的比較，認為接受局部治療(手術切除)的病人其整體存活較長。這樣的觀察，不止限定在一處，而是世界各地的外科醫師都發表了這樣的報告。2013 發表的 meta-analysis 集合了 10 個研究共兩萬多個病人，合計其三年整體存活為 40% vs. 22% (P<0.01)，為外科醫師的作法提供了背書。

然而，回溯性證據的弱點，在於無法排除選擇偏誤 (selection bias) 的可能；亦即外科醫師挑選的病人，可能是情況較好、轉移情況輕微、較為年輕的病人。要解決選擇偏誤的問題，就必須進行一個前瞻性 (prospective) 的研究，其中又以隨機臨床試驗 (randomized controlled trial) 最為理想。

實驗設計

在這樣的背景下，印度的研究者設計了本文的臨床試驗。其收錄對象為 65 歲以下轉移性乳癌的患者，且體力可以接受化療。病人先接受第一線化學治療或荷爾蒙治療後，若有明顯之反應 (Partial response 或 Complete response)，才繼續接受隨機分派。控制組病人沒有局部治療；而實驗組病人則接受局部手術切除加上輔助放射治療。研究者期望這樣的局部治療，能夠對於將中位整體存活提高至 18-24 個月 (HR=0.75)。

實驗結果

最終實驗隨機分派 173 人至實驗組，177 人至控制組，在隨機分派時兩組間的預後因子沒有顯著的差異。實驗組有 72% 接受全切除，有 23% 接受了乳房保留手術；只有 5% 沒有接受輔助放射治療。

在整體存活方面，實驗組與控制組沒有顯著的差異，其中位存活分別為 19.2 與 20.5 個月。分組分析上，亦沒有發現局部治療任何一個病人族群特別有益。

局部治療是否有用？

因此，從這篇研究中，無法得到支持轉移性乳癌患者需要局部治療的證據。

這是否意謂著從此以後，我們不該在第四期乳癌病患身上動刀？事實上並非如此，這篇研究是告訴我們，不需要常規地對每一個病人提供開刀的選項。然而如同回溯性報告所示，仍然有一些病人會因為這樣的局部治療而延長存活。未來的重點應該放在，要如何在眾多的病人當中，選出適合的那群病人。

另一個觀點，則是著眼於生活品質的改善。縱然無法提供整體存活的延長，但手術切除原發腫瘤，可以讓病人得以避免伴隨腫瘤進展所造成的流血、疼痛，以及社交生活上帶來的不便。與病人進行「用手術風險交換生活品質提升」的討論，不是一件簡單的事情，且手術與不可知的未來本身就有相當多的不確定性。更進一步，這樣的治療是否為醫療資源最有效的利用，恐怕也還有相當多的爭議。

參考資料

Badwe et al. Locoregional treatment versus no treatment of the primary tumour in metastatic breast cancer: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1380-8.

Harris et al. Meta-analysis to determine if surgical resection of the primary tumour in the setting of stage IV breast cancer impacts on survival. Ann Surg Oncol. 2013 Sep;20(9):2828-34.