[頭頸腫瘤] 鼻咽癌使用誘導 Gemcitabine + Cisplatin，可增加無復發與整體存活

誘導化療在鼻咽癌的角色

雖然中國在 2016 年發表的臨床試驗，支持 TPF 誘導化療在局部晚期鼻咽癌的角色，但願意採用的血液腫瘤醫師仍在少數。一方面是健保並未給付 Docetaxel，另一方面是 TPF 處方所造成的毒性實在不容小覷。

以成大醫院為例，TPF 誘導化療並未成為常規的治療方式。然而，這些局部晚期的鼻咽癌多半以遠端轉移為常見的復發型式，是否有其他的方式來增加治療成績呢？中國的馬駿教授團隊今年發表了新的臨床試驗成果，用 Gemcitabine + Cisplatin (GC) 作為誘導化療，讓我們一起來看看吧。

試驗設計

本試驗收錄 18-64 歲間，AJCC 第七版 III-IVB 的鼻咽癌病人，且病理須為 Non-keratinizing carcinoma。

病人依照治療院所與分期 (第三期 vs. 第四期) 分層，隨機分配至：

• Induction C/T + CCRT
• CCRT alone

在 CCRT 的部分，兩組採用的處方是一樣的：放射治療必須使用 IMRT，劑量為 66-70 Gy，同步化療處方為每三週施打 Cisplatin 100 mg/m²，共三個週期。本試驗中沒有輔助化學治療的設計。

Induction C/T 實驗組則會接受 GC 的處方：Gemcitabine 1000 mg/m² D1, 8 + Cisplatin 80 mg/m² D1 為一個週期，每三週施打，共三個週期。

比較的主要終點為 Recurrence-free survival (包含任何復發或死亡)。次要終點包括 OS、DMFS、LRFS、Response、Treatment adherence、Toxicity 等。

試驗結果

這個臨床試驗在 2013-2016 間共收錄了 480 位病人，平均分配至兩組。誘導化療實驗組的完成率相當高，有 96.7% 的病人完成了三個週期的化療，且有 97.9% 的病人後續接受了 CCRT。在控制組部分，98.7% 完成了 CCRT。

在中位追蹤 42.7 個月的情況下，誘導化療組的 3-year RFS 顯著高於控制組 (85.3% vs. 76.5%, HR=0.51, P=0.001)。至於 3-year OS 也一樣有顯著的提升 (94.6% vs. 90.3%, HR=0.43)。一如預期，兩組的局部與區域控制相仿，但在遠端轉移的比例上有所差異。

在副作用方面，誘導化療造成了近四成的 Grade 3 以上副作用，主要是血球降低；在 CCRT 當中的副作用則類似。

誘導化療的新選擇

總結來說，這個臨床試驗證實了 GC 誘導化療在局部晚期鼻咽癌中的效果。使用 GC 再進行 CCRT，比起單純 CCRT 能夠降低疾病復發、遠端轉移，並增加整體存活。

單純就這個試驗的結果，無法比較 GC 與 TPF 作為誘導化療處方的優劣；兩種組合都各自被證明有效果，但副作用稍有不同，且都比單純 CCRT 造成更多的副作用。

新治療標準？健保有可能給付嗎？

以 2019.3 的 NCCN 治療指引而言，已將誘導化療並接續 CCRT 作為一個治療選項。然而，中國的 TPF 與 GC 這兩個臨床試驗只證明了「誘導化療+CCRT」優於單獨 CCRT，卻無法回答誘導化療是否優於輔助化療。

由於傳統的輔助化療用的 PF 處方相對便宜，健保是否會同意 GC 為治療標準而將 Gemcitabine 也列入給付範圍，仍有待觀察。

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 台灣出品：誘導 MEPFL 化療，可增加 NPC 無病存活 (TCOG-1303 Trial)
[頭頸腫瘤] 鼻咽癌使用誘導化療終於有證據！誘導 TPF 增加整體存活

參考資料

Zhang et al. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Sep 19;381(12):1124-1135.

[頭頸腫瘤] 早期喉癌放射治療，另類分次可增加局部控制

早期喉癌的治療

早期喉癌的治療與其他頭頸部癌症有一個重要的差別：可以不需要治療淋巴結。在口腔癌的治療中，即便是早期癌症，淋巴轉移都相當常見，故治療淋巴結可以帶來更佳的疾病控制。然而在早期喉癌中，由於聲帶的幾乎沒有淋巴引流，因此可以單純處理腫瘤即可。

治療的方法大致上有兩種：開刀與放射治療。目前成大醫院放射線腫瘤部也與耳鼻喉部合作，設計治療方式的醫病共享決策 (Shared decision making) 輔助工具，來幫助病人挑選用開刀或是放射線治療。

適合的分次為何？

若選擇放射治療，最適合的分次為何？一般傳統的分次治療 (fractionation) 為每天 1.8-2 Gy，劑量為 66-70 Gy。然而，有些經驗指出，由於早期喉癌所需照射的體積較小，故病人可以承受較高的單日劑量，且對於疾病控制有幫忙。

有鑑於此，世界不同的地方也有認真的研究者發起臨床試驗，嘗試證實這樣的策略是否真的能夠提升疾病控制率。然而由於實際考量 (如經費、時間等)，未有足夠病人數的大規模試驗得到令人信服的結果。

不過在這篇文章中，作者將數個研究的結果作統合分析 (meta-analysis)，嘗試回答這個問題。

關於統合分析

現代的統合分析，最好都要遵循一定的規則 (例如本研究使用的 PRISMA 指引)，以確保該分析符合科學的精神。首先，必須嚴謹的訂出搜尋的範圍與策略、使用的關鍵字，以及決定納入或排除文獻的規則；再來，要將這份統合分析的研究登錄在資料庫中。取得文獻後，要謹慎評估各文獻當中可能有偏誤 (bias) 的風險。最後才是將各文獻的數字輸入統計軟體，並取得最後的統計結果。

在這篇文章中，對這些步驟落實的相當不錯，是個很好的示範。雖然有人戲稱中國已經把全世界可以做統合分析的題目都做完了，不過有志者可以在品質上耕耘，相信也可以獲得相當程度的認可。

納入條件

作者設定的文獻納入條件包括：

1. 診斷為 Tis、T1、T2，且細胞型態為 SCC 的早期喉癌
2. 比較另類分次 vs. 傳統分次 (1.8-2 Gy)
3. 有局部控制與復發的資料

而排除的條件則包括：

1. 增加總治療時間的分次 (例如 split course)
2. 使用化學治療
3. 包括較為晚期的疾病 (如 T3, T4, N+, M1)
4. 包括重複照射 (re-irradiation)
5. 包括頸部淋巴結照射
6. 病人數小於 10 人

前瞻性臨床試驗分析結果

作者仔細看過 157 篇文獻全文後，最後決定有 4 篇前瞻性的隨機臨床試驗符合條件。在這四篇中，有三篇是採用 Hypofractionation (2.25 - 2.4 Gy QD)，一篇是 Hyperfractionation (1.2 Gy BID)。將四篇的結果綜合之後，相較於傳統分次，另類分次對於降低局部復發達顯著意義，降低了近四成的復發風險 (HR=0.62, 95% CI = 0.46─0.82)。

回溯性研究分析結果

其實本研究也有收錄了七個回溯性研究的統合分析。不過眾所皆知，回溯性研究本身發生偏誤的機會就比較大，所以在證據力上不及前瞻性的研究。在回溯性研究中，另類分次對於局部控制的 HR=0.40，比上述的 HR=0.62 還要明顯。

這也從另外一個角度來說明了，即使回溯性研究有很顯著的差別，我們還是有必要以前瞻性實驗驗證。在前瞻性研究中，往往會發現差別其實沒有想像的那麼大，甚至其實沒有差別。

次族群分析結果

另外，本研究也針對不同的次族群 (subgroup) 做分析，包括：Hypofractionation、Hyperfractionation、≤ 50% T1、>50% T1 等，在各次族群中也是發現類似的結果。不過這邊是將前瞻性與回溯性的研究都混在一起分析，因此可信度就比較難衡量。但這樣的資料至少告訴我們，並沒有哪個族群是另類分次特別不適用的。

結論：另類分次！確切使用劑量，仍屬未定

經過以上研究，我們應該可以同意另類分次優於傳統分次。然而，最佳的分次究竟為何？應該採用 Hypofractionation 或 Hyperfractionation？總劑量應該使用多少？在收錄的四個臨床試驗中，實際上是四種不同做法。此外，病人的副作用、主觀生活品質 (尤其是聲音品質) 是否有差別，也是本研究無法回答的問題。

參考資料

Sapienza et al. Altered-fractionation radiotherapy improves local control in early-stage glottic carcinoma: A systematic review and meta-analysis of 1762 patients. Oral Oncol. 2019 Jun;93:8-14.