[頭頸腫瘤] 鼻咽癌使用誘導 Gemcitabine + Cisplatin，可增加無復發與整體存活

誘導化療在鼻咽癌的角色

雖然中國在 2016 年發表的臨床試驗，支持 TPF 誘導化療在局部晚期鼻咽癌的角色，但願意採用的血液腫瘤醫師仍在少數。一方面是健保並未給付 Docetaxel，另一方面是 TPF 處方所造成的毒性實在不容小覷。

以成大醫院為例，TPF 誘導化療並未成為常規的治療方式。然而，這些局部晚期的鼻咽癌多半以遠端轉移為常見的復發型式，是否有其他的方式來增加治療成績呢？中國的馬駿教授團隊今年發表了新的臨床試驗成果，用 Gemcitabine + Cisplatin (GC) 作為誘導化療，讓我們一起來看看吧。

試驗設計

本試驗收錄 18-64 歲間，AJCC 第七版 III-IVB 的鼻咽癌病人，且病理須為 Non-keratinizing carcinoma。

病人依照治療院所與分期 (第三期 vs. 第四期) 分層，隨機分配至：

• Induction C/T + CCRT
• CCRT alone

在 CCRT 的部分，兩組採用的處方是一樣的：放射治療必須使用 IMRT，劑量為 66-70 Gy，同步化療處方為每三週施打 Cisplatin 100 mg/m²，共三個週期。本試驗中沒有輔助化學治療的設計。

Induction C/T 實驗組則會接受 GC 的處方：Gemcitabine 1000 mg/m² D1, 8 + Cisplatin 80 mg/m² D1 為一個週期，每三週施打，共三個週期。

比較的主要終點為 Recurrence-free survival (包含任何復發或死亡)。次要終點包括 OS、DMFS、LRFS、Response、Treatment adherence、Toxicity 等。

試驗結果

這個臨床試驗在 2013-2016 間共收錄了 480 位病人，平均分配至兩組。誘導化療實驗組的完成率相當高，有 96.7% 的病人完成了三個週期的化療，且有 97.9% 的病人後續接受了 CCRT。在控制組部分，98.7% 完成了 CCRT。

在中位追蹤 42.7 個月的情況下，誘導化療組的 3-year RFS 顯著高於控制組 (85.3% vs. 76.5%, HR=0.51, P=0.001)。至於 3-year OS 也一樣有顯著的提升 (94.6% vs. 90.3%, HR=0.43)。一如預期，兩組的局部與區域控制相仿，但在遠端轉移的比例上有所差異。

在副作用方面，誘導化療造成了近四成的 Grade 3 以上副作用，主要是血球降低；在 CCRT 當中的副作用則類似。

誘導化療的新選擇

總結來說，這個臨床試驗證實了 GC 誘導化療在局部晚期鼻咽癌中的效果。使用 GC 再進行 CCRT，比起單純 CCRT 能夠降低疾病復發、遠端轉移，並增加整體存活。

單純就這個試驗的結果，無法比較 GC 與 TPF 作為誘導化療處方的優劣；兩種組合都各自被證明有效果，但副作用稍有不同，且都比單純 CCRT 造成更多的副作用。

新治療標準？健保有可能給付嗎？

以 2019.3 的 NCCN 治療指引而言，已將誘導化療並接續 CCRT 作為一個治療選項。然而，中國的 TPF 與 GC 這兩個臨床試驗只證明了「誘導化療+CCRT」優於單獨 CCRT，卻無法回答誘導化療是否優於輔助化療。

由於傳統的輔助化療用的 PF 處方相對便宜，健保是否會同意 GC 為治療標準而將 Gemcitabine 也列入給付範圍，仍有待觀察。

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 台灣出品：誘導 MEPFL 化療，可增加 NPC 無病存活 (TCOG-1303 Trial)
[頭頸腫瘤] 鼻咽癌使用誘導化療終於有證據！誘導 TPF 增加整體存活

參考資料

Zhang et al. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Sep 19;381(12):1124-1135.

[頭頸腫瘤] 早期喉癌放射治療，另類分次可增加局部控制

早期喉癌的治療

早期喉癌的治療與其他頭頸部癌症有一個重要的差別：可以不需要治療淋巴結。在口腔癌的治療中，即便是早期癌症，淋巴轉移都相當常見，故治療淋巴結可以帶來更佳的疾病控制。然而在早期喉癌中，由於聲帶的幾乎沒有淋巴引流，因此可以單純處理腫瘤即可。

治療的方法大致上有兩種：開刀與放射治療。目前成大醫院放射線腫瘤部也與耳鼻喉部合作，設計治療方式的醫病共享決策 (Shared decision making) 輔助工具，來幫助病人挑選用開刀或是放射線治療。

適合的分次為何？

若選擇放射治療，最適合的分次為何？一般傳統的分次治療 (fractionation) 為每天 1.8-2 Gy，劑量為 66-70 Gy。然而，有些經驗指出，由於早期喉癌所需照射的體積較小，故病人可以承受較高的單日劑量，且對於疾病控制有幫忙。

有鑑於此，世界不同的地方也有認真的研究者發起臨床試驗，嘗試證實這樣的策略是否真的能夠提升疾病控制率。然而由於實際考量 (如經費、時間等)，未有足夠病人數的大規模試驗得到令人信服的結果。

不過在這篇文章中，作者將數個研究的結果作統合分析 (meta-analysis)，嘗試回答這個問題。

關於統合分析

現代的統合分析，最好都要遵循一定的規則 (例如本研究使用的 PRISMA 指引)，以確保該分析符合科學的精神。首先，必須嚴謹的訂出搜尋的範圍與策略、使用的關鍵字，以及決定納入或排除文獻的規則；再來，要將這份統合分析的研究登錄在資料庫中。取得文獻後，要謹慎評估各文獻當中可能有偏誤 (bias) 的風險。最後才是將各文獻的數字輸入統計軟體，並取得最後的統計結果。

在這篇文章中，對這些步驟落實的相當不錯，是個很好的示範。雖然有人戲稱中國已經把全世界可以做統合分析的題目都做完了，不過有志者可以在品質上耕耘，相信也可以獲得相當程度的認可。

納入條件

作者設定的文獻納入條件包括：

1. 診斷為 Tis、T1、T2，且細胞型態為 SCC 的早期喉癌
2. 比較另類分次 vs. 傳統分次 (1.8-2 Gy)
3. 有局部控制與復發的資料

而排除的條件則包括：

1. 增加總治療時間的分次 (例如 split course)
2. 使用化學治療
3. 包括較為晚期的疾病 (如 T3, T4, N+, M1)
4. 包括重複照射 (re-irradiation)
5. 包括頸部淋巴結照射
6. 病人數小於 10 人

前瞻性臨床試驗分析結果

作者仔細看過 157 篇文獻全文後，最後決定有 4 篇前瞻性的隨機臨床試驗符合條件。在這四篇中，有三篇是採用 Hypofractionation (2.25 - 2.4 Gy QD)，一篇是 Hyperfractionation (1.2 Gy BID)。將四篇的結果綜合之後，相較於傳統分次，另類分次對於降低局部復發達顯著意義，降低了近四成的復發風險 (HR=0.62, 95% CI = 0.46─0.82)。

回溯性研究分析結果

其實本研究也有收錄了七個回溯性研究的統合分析。不過眾所皆知，回溯性研究本身發生偏誤的機會就比較大，所以在證據力上不及前瞻性的研究。在回溯性研究中，另類分次對於局部控制的 HR=0.40，比上述的 HR=0.62 還要明顯。

這也從另外一個角度來說明了，即使回溯性研究有很顯著的差別，我們還是有必要以前瞻性實驗驗證。在前瞻性研究中，往往會發現差別其實沒有想像的那麼大，甚至其實沒有差別。

次族群分析結果

另外，本研究也針對不同的次族群 (subgroup) 做分析，包括：Hypofractionation、Hyperfractionation、≤ 50% T1、>50% T1 等，在各次族群中也是發現類似的結果。不過這邊是將前瞻性與回溯性的研究都混在一起分析，因此可信度就比較難衡量。但這樣的資料至少告訴我們，並沒有哪個族群是另類分次特別不適用的。

結論：另類分次！確切使用劑量，仍屬未定

經過以上研究，我們應該可以同意另類分次優於傳統分次。然而，最佳的分次究竟為何？應該採用 Hypofractionation 或 Hyperfractionation？總劑量應該使用多少？在收錄的四個臨床試驗中，實際上是四種不同做法。此外，病人的副作用、主觀生活品質 (尤其是聲音品質) 是否有差別，也是本研究無法回答的問題。

參考資料

Sapienza et al. Altered-fractionation radiotherapy improves local control in early-stage glottic carcinoma: A systematic review and meta-analysis of 1762 patients. Oral Oncol. 2019 Jun;93:8-14.

[頭頸腫瘤] 台灣出品：誘導 MEPFL 化療，可增加 NPC 無病存活 (TCOG-1303 Trial)

台灣出品

相信大家在閱讀鼻咽癌文獻的時候，常會覺得：這篇是歐美的，病理型態不同；香港的，又是走英國系統治療；中國的，又不知道臨床試驗品質可不可信。畢竟每個地區的的病人，多少還是有些不同，如果能夠有台灣本土的研究，在應用上會更有信心。

今天介紹的研究，就是台灣自己的前輩們共同努力的成果！讓全世界可以看到，台灣在鼻咽癌的研究上，也有一席之地。

局部晚期鼻咽癌與誘導化療

由於鼻咽癌經常有遠端轉移的情形，尤其在淋巴結分期較為嚴重的病人，治療後發生轉移的機會更高。世界各地的專家們不約而同地想到，可以增加化學治療來降低遠端轉移的機會。

那麼化學治療應該要在放射治療之前或之後呢？放在放射治療之後 (也就是輔助性)，癌症細胞的數目已經大為減低，更有可能將所有癌細胞一舉清除；然而，病人在放射治療之後往往已相當虛弱，能否順利再接續化療是一個問題。

另一方面，誘導化療有機會讓腫瘤可以縮小，對於腫瘤貼近視神經或是腦幹的病人而言，腫瘤縮小可以讓放射治療更有發揮的空間，而不必因副作用而降低放射治療的劑量或範圍。但誘導化療也可能讓病人之後的放射治療容易因副作用而中斷，而擔心會影響到治療效果。

誘導化療 + CCRT vs. CCRT

這個臨床試驗收案的條件有：第 IVA 或 IVB 期鼻咽癌 (AJCC 5th)、70歲以下、PS=0-1，及治療前正常的肝腎功能。

所有收案的病人，會依照 N3b 與否和 LDH 是否異常進行分層 (stratification)，共分四組，隨機分配至：

• 誘導化療 + CCRT
• 單獨 CCRT

這個臨床試驗的特色，則是誘導化療的處方，以 PF 為骨幹，再加上 Mitomycin-C 與 Epirubicin。這樣多重有效藥物合併的做法，在血癌、淋巴癌、和乳癌上都取得很好的成績。

CCRT 部分，則是採用每週 30 mg/m2 cisplatin 的處方。由於本試驗進行的年代，正好是 IMRT 興起的時候，故其中約有六成病人接受 IMRT，其餘則是以 2D/3D 的方法治療。所有病人皆有接受至少 70 Gy 的放射治療。

試驗結果

本試驗由 11 個醫學中心合力完成，在 2003 至 2009 年間，共收錄了 480 位病人，平均分配至兩組。

話不多說，我們直接來看這個試驗的主要終點──DFS。結果顯示，兩組的 DFS 有統計顯著上的差距！

兩組的 5-year DFS 分別為： 

實驗組 (誘導化療 + CCRT) vs. 控制組 (CCRT)：61% vs. 50%，HR=0.74，P=0.0264。

誘導化療顯著增加了無病存活率。

有趣的是，差距主要顯現在兩組的局部區域控制率是有差別的 (80% vs. 70%, HR=0.66, P=0.0295)；遠端轉移則沒有顯著的差別。也就是說，無病存活提升主要來自於增加局部控制的機會。對比中國的試驗以降低遠端轉移為主，是一個有意思的對比結果。

治療毒性與順從性

在誘導化療方面，大部分 (84%) 的病人皆能完成三個週期的誘導化療。最為顯著的副作用為白血球低下 (Grade 3 與 Grade 4 分別有 47% 與 12%)，但合併 Grade 3 febrile neutropenia 則為 4％。

CCRT 當中，最常見的副作用為口腔黏膜炎 (45%)。接受誘導化療的病人，比起單獨 CCRT 的病人，有較高的機會發生白血球低下與血小板低下，也較容易在 CCRT 時中斷化療。兩組在 CCRT 當中，接受的化療強度平均為 18.9 mg/m2/week 與 25.7 mg/m2/week。

哪些病人適合誘導化療？

比較一下本研究和過去未成功的鼻咽癌誘導化療研究，除了處方不同以外，最大的相異點在於挑選的病人族群。本研究只收錄第四期的病人，這個族群比起第二、三期的病人復發風險更高，增強化療的效益也就更顯著。

在中國進行的誘導 TPF 試驗中，收錄的病人也略有不同，大部分為 T3-T4 (80%)、N1-N2 (90%)。因此本篇作者認為，對於 N3 這組高風險的病人而言，TCOG 1303 是唯一具參考性的研究。對於台灣的醫師與病人而言，更是難得的本土資料。

參考資料

Hong et al. Final results of a randomized phase III trial of induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with stage IVA and IVB nasopharyngeal carcinoma-Taiwan Cooperative Oncology Group (TCOG) 1303 Study. Ann Oncol. 2018 Sep 1;29(9):1972-1979.

[頭頸腫瘤] 校正貧血，能夠改善放射治療效果嗎？(DAHANCA 10 Trial)

血紅素與放射治療

大家都知道，環境是否缺氧是影響腫瘤是否對放射線敏感的重要因素。放射線造成的自由基，可以與氧氣分子作用造成 DNA 的破壞；而缺氧的狀態卻會誘發癌症細胞的特定路徑，讓癌症細胞更能夠在惡劣的環境中生存下來。

除了腫瘤本身的血管供應外，病人本身的供氧狀態也會造成關鍵的影響。早在數十年以前，醫師就已經觀察到，血紅素 (Hemoglobin, Hb) 的高低會影響病人接受放射治療的預後；血紅素較低的病人，對放射治療的反應較差，存活率也較差。

以提高血紅素作為治療策略

如果貧血是缺氧的原因，那麼改善貧血，是不是就能改善治療效果？

DAHANCA 5 在貧血的頭頸癌病人身上，測試了輸血的效果。輸血雖然顯著的改善了貧血的情況，然而卻對疾病的控制沒有任何影響。

如果輸別人的血行不通，那麼提升自己的血球製造呢？RTOG 99-03 測試在貧血的頭頸癌病人身上，使用紅血球生成素 (EPO) 來提高血紅素。可惜的是，雖然 EPO 的確增加了血紅素，但是局部控制率卻輸給控制組。

第二代紅血球生成刺激劑能否扭轉戰局？

輸血與 EPO 的特性，是在短時間內大幅提高血色素。若是血色素的矯正較為緩慢 (也就較不會波動)，是否會有不一樣的結果？

本試驗就是採用了第二代的紅血球生成刺激劑 Darbepoetin alfa，半衰期是傳統 EPO 的近三倍。以較為緩慢的速度讓血紅素上升，是否有機會扭轉戰局呢？

局部控制率反而較差

本試驗收錄了接受根治性頭頸癌的貧血病人。控制組的治療是仿照 DAHANCA 6/7 給予每週六次治療的 accelerated radiotherapy，並同時使用 nimorazole (一種 hypoxic radiosensitizer)。

實驗組除了與控制組相同的治療外，還每週接受 darbepoetin alfa 的皮下注射，至血紅素超過 15.5 (男性) 或 15.0 (女性) 為止。

此試驗在期中分析時，因實驗組療效不佳而中止，但也已經收錄了 522 位病人。血紅素的監測發現，實驗組的病人在治療期間血紅素的確有上升，但在治療結束後兩個月已回復到治療前的水準。

可惜的是，實驗組的局部復發率反而比控制組來的更高 (47% vs. 34%, HR=1.53, p<0.01)。也就是說，darbepoetin alfa 並未提高放射治療的效果，反而還幫了倒忙！

輻射生物學：不只是令人昏昏欲睡的研習班

首先，這些北歐放射腫瘤前輩的努力令人欽佩，通力合作推進治療的極限，只可惜這次並沒有成功。要將現代醫學推進到未來醫學，必定要集合眾人的力量。如果台灣的放射腫瘤醫師們也願意攜手合作，也必定能對醫學做出貢獻。

雖然我們打開輻射生物學的課本，好像都停留在八零九零年代的研究成果，似乎是門很久以前的學問；不過事實是，輻射生物仍然是放射治療重要的基礎，若能解開為何腫瘤如何抵抗輻射線的謎題，便可以提升放射治療的效果。最近幾年熱門起來的免疫治療與 Abscopal effect，其實也是輻射生物學的範疇。

回到這個研究，為何校正貧血無法改善放射治療效果？目前沒有人知道，也許貧血只是果而不是因？也許是 EPO 會促使腫瘤細胞的加速生長？但截至目前為止，已有四個臨床試驗得到相同的結論：校正貧血無法改善放射治療效果。

這也再次提醒我們，面對醫學必須謙卑：不論生理依據假說聽起來多合理，終究還是必須經過實證方式驗證，否則我們可能親手將病人置於危險之中。

延伸閱讀

[輻射生物學][頭頸腫瘤] 對抗缺氧！放射治療能不能拿 EPO 來用啊？

參考資料

Overgaard et al. DAHANCA 10 – Effect of darbepoetin alfa and radiotherapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. A multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial by the Danish head and neck cancer group. Radiother Oncol. 2018 Apr;127(1):12-19.

Hoff et al. The importance of haemoglobin level and effect of transfusion in HNSCC patients treated with radiotherapy--results from the randomized DAHANCA 5 study. Radiother Oncol. 2011 Jan;98(1):28-33.

[頭頸腫瘤] 同步化學放射治療 (CCRT) 怎麼打？每三週一次化療，效果優於每週化療！

頭頸癌的同步化學放射治療 (CCRT) 

在頭頸癌的放射治療中，有兩篇重要的文獻同時在 2004 年發表：RTOG 9501 以及 EORTC 22931。這兩個試驗同時證明了同步化學放射治療 (Concurrent chemoradiotherapy, CCRT) 比起單獨放射治療效果更好，也形塑了目前的標準治療指引。

在這兩個臨床試驗中，採用的化學治療是完全相同的 cisplatin 100 mg/m² 每三週施打。這樣的療程，便是大家認可最標準的治療。

然而，高劑量的 cisplatin 造成的副作用較為嚴重，因此有不少地方改為每週施打 20-40 mg/m² 的處方。除了副作用較小外，每週施打的處方的好處包括：可以門診施打、調控可以更細微；另外也有人認為，每週施打比較能夠發揮 radiosensitizer 的學理效用，也比較接近 concurrent 的精神。

然而，每週施打的處方並未有高等級的證據支持。雖然有許多 systematic review，甚至 meta-analysis 分析，但仍未能確實回答我們的疑問：每週化療是否與每三周一次化療效果等同？

臨床試驗設計

這次介紹的這篇文章，報告了印度 Tata Memorial Hospital 進行的第三期臨床試驗結果。在這個試驗中，需要接受 CCRT 的頭頸癌的病人，被隨機分配至以下兩組：

• Cisplatin 100 mg/m² 每三週施打
• Cisplatin 30 mg/m² 每週施打

收案的病人包括第三期或未遠端轉移之第四期頭頸癌病人，術後因 ENE、margin+、N2、T4 等需要輔助性 CCRT，或是根治性的 CCRT。本試驗亦排除了所有接受誘導化療的病人。

試驗設計是一個 Non-inferiority trial，假說是每週施打的療程對於區域控制 (Locoregional control, LRC) 不會輸給每三週施打的療程。

術後放射治療的劑量為 60 Gy，而根治性 CCRT 的劑量則為 70 Gy。值得注意的是，除了一個病人使用 IMRT 外，所有的病人都只使用 3D Conformal RT 的技術。

收案病人特性

值得注意的是，此試驗收錄的病人有 90% 是口腔癌；此外，93% 的病人接受的是輔助放射治療。因此這個試驗的結果，若要外推到其他頭頸癌或是根治性 CCRT 時，恐怕要多加考慮。

但對於台灣而言，這個族群我們再熟悉不過！這些就是我們念茲在茲的病人，因此這個研究對我們反而更具參考性。

每三週化療，局部控制率優於每週化療

此研究收案三百位病人，並平均分派至兩組。事與願違，在主要終點「兩年區域控制 (2-year LRC)」 上，兩組間有 14.6% 的差距，每週施打組的控制率 (58.5%) 顯著低於每三週施打組 (73.1%)。

在 PFS 與 OS 方面，兩組間則未達到統計顯著之差異。

兩組治療的順從性 (compliance) 沒有太大的差異，九成以上都完成了計畫的治療 (定義為兩次以上的 100 mg/m²，或六次以上的 30 mg/m²)。急性副作用在每三週組較為嚴重，最主要為血球低下、嘔吐、及聽力喪失。長期之副作用則沒有明顯差異。

是劑量不足的關係嗎？

這個結果其實出乎大家意料之外，我相信也包括了試驗的原設計者。作者做了許多分析，探究為何會有這樣的結果。首先想到的，便是劑量的問題。

每三週組與每週組，累積 cisplatin 劑量 (Cumulative cisplatin dose) 的中位數分別為 300 mg/m²與210 mg/m² 。因此若以累積劑量 200 mg/m² 為標準，其實大部分的病人都接受了足夠的劑量。

進一步分析，排除累積劑量不到 200 mg/m² 的病人後 (亦即只看累積劑量 >200 mg/m² 者)，每三週組的區域控制率仍然優於每週組。

這個試驗最為可惜的地方，是採用了每週 30 mg/m² 的處方。如果每週組採用 40 mg/m²，會不會有不同結果？JCOG 1008 設計要回答這個問題，但本篇結果發表後，JCOG 的試驗前途恐怕相當艱辛。

每三週施打仍為標準治療

根據本篇的結果，每三週施打高劑量 cisplatin 仍應為目前的標準治療，尤其是在口腔癌術後的情境。然而，這樣的治療確實會造成較高的副作用，也間接造成較高的感染機會，對照顧的醫師是一大挑戰。

那麼在根治性 CCRT 的情境呢？雖然在本篇研究只占了一成病人，但目前並無其他更好的證據。每週化療與每三週化療的效果是否等同？至少值得我們繼續打一個大問號。

參考資料

Noronha et al. Once-a-Week Versus Once-Every-3-Weeks Cisplatin Chemoradiation for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Phase III Randomized Noninferiority Trial. J Clin Oncol. 2018 Apr 10;36(11):1064-1072.

Cooper et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44.

Bernier et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52.

[頭頸腫瘤] 體外放射治療在局部晚期分化甲狀腺癌，是否有角色？

分化甲狀腺癌

一般而言，體外放射線治療在甲狀腺癌並沒有扮演很大的角色。放射性碘 (I-131) 在此類癌症的身上，可以達到有效的治療；而正常組織由於並不會聚集碘，因此受到的放射線劑量可以降低許多。目前的治療指引中，不建議對完全切除的病人給予常規輔助性的體外放射治療。

雖然如此，在治療指引中也寫下了一個但書：若病患 > 45 歲、預期有顯微之殘存癌細胞，且預期對 I-131 反應不佳，則可以考慮體外放射治療。美國甲狀腺協會 (ATA) 的治療指引當中，也認為體外放射治療不需常規給予，但在局部晚期或是特殊組織型態的癌症中可以考慮。

局部復發高風險族群

甲狀腺癌的治療，以手術切除為根基；是否能夠完整地切除，便是影響預後的重要因子。其中會影響病人復發的風險，便是腫瘤本身是否超出甲狀腺，亦即 T4a 的定義：超過甲狀腺的莢膜 (extension outside thyroid capsule)。

不過即便在 T4a 當中，也有各種不同程度的侵犯，包括：

• 侵犯皮下軟組織 (Subcutaneous soft tissue)
• 侵犯返喉神經 (Recurrent laryngeal nerve, RLN)
• 侵犯喉部 (Larynx)
• 侵犯氣管 (Trachea)
• 侵犯食道 (Esophagus)

不同部位的侵犯，會導致手術的不同，嚴重侵犯甚至需要做到全喉切除術。因此，即便同是 T4a 的疾病，其嚴重度仍有差別。

何時應使用體外放射治療 (EBRT)？

如上所述，目前並未有清楚的建議哪些病人應接受體外放射治療 (EBRT)。MDACC 的多科團隊會議共識認為，單獨返喉神經 (RLN) 侵犯者，或有氣管、食道侵犯，但只需單純削除 (Shave) 者，不需要 EBRT。但氣管、食道軟組織侵犯較明顯，需要整個切除 (en bloc resection) 者，則會建議 EBRT 治療。這篇研究中，就回顧了這些病人的治療成果。

研究者總共回顧了 88 位 T4a 的局部晚期分化甲狀腺癌患者。這些病人皆接受了完整的手術切除，並都有接受放射性碘 (Radioactive iodine, RAI) 治療。其中有 44 位只接受 RAI，另外 44 位則接受 RAI + EBRT。除了接受的術式不同之外，其他的疾病特性大致上相似。

EBRT 可降低局部復發率

我們可以理解，接受 RAI+EBRT 治療的這些病人，其復發風險是比較高的。然而，比較兩組之間的 5-year DFS，RAI+EBRT 為 57%、而 RAI alone 組為 43%，有接受 EBRT 這組雖然風險較高，但無病存活較為理想。

若比較兩組的局部區域復發率 (Locoregional recurrence)：

• RAI alone 組為 34%
• RAI + EBRT 組為 3%

可見 RAI + EBRT 的病人雖然復發風險較高，但因為加上 EBRT 的緣故，可以達到非常好的局部控制。

食道或氣管侵犯，為復發高風險因子

作者並探究了 RAI alone 組當中，哪些預後因子可以預測病人是否復發，發現：

• 只有返喉神經 (RLN) 侵犯者，接受 RAI alone，五年局部復發率為 0%
• 有食道或氣管侵犯者，接受 RAI alone，五年局部復發率高達 49%

因此，在他們的團隊中，已重新檢討食道或氣管侵犯者，是否需要加上 EBRT，以降低局部復發率。

不影響整體存活

雖然在 RAI alone 族群中的局部控制率較差，但這些病人仍有機會做救援手術 (Salvage surgery)，或再次的 RAI 治療；由於疾病的自然進展速度，甚至單獨觀察也是一個選項。在這個研究中，是否接受 EBRT 並不影響病人的整體存活 (Overall survival) 或疾病存活 (Disease-specific survival)。

EBRT 毒性與副作用

根據這個結果，是否代表所有食道或氣管侵犯者，都須接受 EBRT 治療？回答這個問題時，我們還必須同時考慮病人接受 EBRT 的副作用；再者，接受過 EBRT 治療的病人，之後進行救援手術的難度就會大幅度提升，也是應納入考量的一個因素。

但這份研究，的確給我們開始討論一個很好的出發點，尤其是幫助我們指認出高局部復發風險的病人，後續才能再討論是否給予更積極的輔助治療。

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 美國頭頸癌醫學會建議：針對分化甲狀腺癌之體外放射治療 (EBRT in differentiated thyroid cancer)

參考資料

Tam et al. Adjuvant External Beam Radiotherapy in Locally Advanced Differentiated Thyroid Cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017 Nov 2.

[頭頸腫瘤] 2017 口咽癌放射治療指引 (Radiation Therapy for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Executive Summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline)

口咽癌放射治療指引

頭頸癌最近十年最引人注目的發展，就是口咽癌的發生率急速上升，尤其在歐美國家更是顯著。其中一大部分來自於  HPV-Mediated 的口咽癌，這種癌症對於 CCRT 反應相當不錯，即便是相對晚期的口咽癌也能獲得相當好的控制率，故放射治療在口咽癌當中扮演了重要的角色。

有鑑於此，美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 成立了一個小組制訂出口咽癌的治療指引，並藉由文獻回顧尋找支持各項建議的實證。雖然大家對於 HPV+ 口咽癌是否可以降低治療強度非常有興趣，但是目前為止尚無有說服力的證據支持降低治療強度，故本治療指引並未區分出 HPV+ 或 HPV- 之口咽癌。另外，本指引中採用之分期為 AJCC 第七版，而非最新的 AJCC 第八版分期。

不過這份治療指引實在落落長，重點摘要就有 8 頁，實際上的指引文件居然有 97 頁！究竟探討了哪些問題，讓我們一起來看看吧～

泡杯咖啡，我們開始吧！

本次治療指引，主要聚焦於四個問題，分別是：

1. 對於口咽癌進行根除性放射治療，什麼情況適合加上全身性治療 (化學治療、標靶治療)？
2. 對於接受根治性手術的口咽癌，什麼情況適合加上輔助放射治療 (±全身性治療)？
3. 對於口咽癌病人，什麼情況適合使用誘導化療？
4. 對於口咽癌的放射治療 (+/- 全身性治療)，適合的劑量、分次、照射範圍為何？

四個問題原文如下：

1. When is it appropriate to add systemic therapy to definitive RT in the treatment of OPSCC?
2. When is it appropriate to deliver postoperative RT with and without systemic therapy following primary surgery of OPSCC?
3. When is it appropriate to use induction chemotherapy (IC) in the treatment of OPSCC?
4. What are the appropriate dose, fractionation, and volume regimens with and without systemic therapy in the treatment of OPSCC?

1. 對於口咽癌進行根除性放射治療，什麼情況適合加上全身性治療 (化學治療、標靶治療)？

期別 Stage IVA-B

1. 建議使用同步高劑量 Cisplatin。 (證據品質：高╱建議強度：高)
2. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮同步 Cetuximab 或 Carboplatin-fluorouracil。 (證據品質：高╱建議強度：高)
3. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮同步使用每週 Cisplatin，但這方面的證據較為薄弱。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
4. 已經合併同步化學治療的病人，不建議同時加上 Cetuximab。(證據品質：高╱建議強度：高)
5. 不建議同步使用動脈內化學治療輸注 (Intra-arterial chemotherapy)。(證據品質：高╱建議強度：高)

期別 Stage III

6. 對於 T3 N0-1 口咽癌，建議使用同步化學治療。 (證據品質：中等╱建議強度：高)
7. T1-2 N1 的病人，若屬局部復發高風險，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮給予全身性治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

期別 Stage I-II

8. 對於 Stage I-II 口咽癌病人，不建議使用同步全身性治療。 (證據品質：低╱建議強度：高)

2. 對於已接受根治性手術的口咽癌，什麼情況適合加上輔助放射治療 (±全身性治療)？

病理報告有邊緣侵犯 (margin+) 或 extracapsular nodal extension (ECE/ENE)

1. 建議使用同步高劑量 Cisplatin，不論病人 HPV+ 或 HPV- 皆然。(證據品質：中等╱建議強度：高)
2. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮每週之同步 Cisplatin，但這方面的證據較為薄弱。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
3. 對於不適合接受同步 Cisplatin 治療的病人，應常規給予輔助性放射治療；其他非 Cisplatin 的同步化學治療，在這方面的證據較為薄弱。(證據品質：中等╱建議強度：強)
4. 不建議使用同步的每週 Carboplatin。(證據品質：中等╱建議強度：高)
5. 不論是否已有同步化學治療，都不建議使用同步 Cetuximab。(證據品質：低╱建議強度：高)
6. 不建議使用同步 Docetaxel。(證據品質：低╱建議強度：高)
7. 不建議使用同步 Mitomycin-C / Bleomycin。(證據品質：中等╱建議強度：高)
8. 輔助化學治療不應單獨 (alone) 或與放射治療循序 (sequential) 使用。(證據品質：高╱建議強度：高)

病理報告有中等之危險因子，如 Lymphovascular invasion (LVI)、Perineural invasion (PNI)、pT3-T4，或 pN+

9. 對於只有中等危險因子的病人，不需常規使用同步全身性治療。(證據品質：中等╱建議強度：高)
10. 對於術中發現或病理報告認為有較高局部復發風險的病人，可考慮使用同步 Cisplatin，但這方面證據較為薄弱；不建議使用其他的化學治療藥物。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
11. 對於 pT3-T4 的病人，建議給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：高)
12. 對於 pN2-N3 的病人，建議給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：高)
13. 對於 pN1 的病人，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
14. 對於危險因子謹限於 LVI 或 PNI 的病人，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

病理報告無特別之危險因子

15. 若無傳統危險因子，除非術中發現或臨床上認為有較高局部復發風險，與病人討論利弊得失之後，才考慮給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

3. 對於口咽癌病人，什麼情況適合使用誘導化療？

1. 不建議在口咽癌病人身上常規使用誘導化療。(證據品質：高╱建議強度：高)

4. 對於口咽癌的放射治療 (+/- 全身性治療)，適合的劑量、分次、照射範圍為何？

根治性放射治療 (Definitive nonsurgical therapy)

1. 針對 Stage III-IV 口咽癌，建議對臨床上顯著可見的腫瘤及淋巴結 (gross primary and nodes) 使用標準分次治療，在 7 週內給予 70 Gy 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)
2. 對臨床上無侵犯、但可能有顯微侵犯 (microscopic spread) 之區域，建議給予等效於 50 Gy (2 Gy/fx) 或稍高的劑量。(證據品質：低╱建議強度：高)
3. 針對未接受全身性治療的 Stage IVA-IVB 口咽癌病人，應使用另類分次 (altered fractionation)。(證據品質：高╱建議強度：高)
4. 若使用另類分次，則高分次 (hyperfractionated) 或加速 (accelerated) 放射治療都是可採用的選項。(證據品質：高╱建議強度：有條件建議)
5. 若使用同步全身性治療，則傳統分次 (once-daily) 或加速放射治療都是可採用的選項。(證據品質：高╱建議強度：有條件建議)
6. 針對未接受全身性治療的 T3 N0-1 口咽癌病人，應使用另類分次。(證據品質：中等╱建議強度：高)
7. 針對未接受全身性治療的 T1-2 N1 或 T2 N0 口咽癌病人，若認為有較高局部復發風險，可以考慮使用另類分次。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

輔助性放射治療

8. 對於手術邊緣侵犯 (positive margins) 或 extracapsular nodal extension (ENE) 之區域，應給予介於 60-66 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)
9. 對於手術邊緣侵犯 (positive margins) 或 ENE 之區域，若未使用全身性治療，建議給予至少 66 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：弱╱建議強度：有條件建議)
10. 對於原腫瘤位置 (tumor bed) 或已廓清之淋巴結侵犯區域，應給予至少 60 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)

早期扁桃腺癌

11. 對於局限在單側扁桃腺窩 (well-lateralized, confined to tonsillar fossa)，T1-T2 且 N0-N1 之扁桃腺癌，應給予單側的放射治療。(證據品質：中等╱建議強度：高)
12. 對於單側 T1-T2 (侵犯軟顎 <1 cm 且不侵犯舌根)，N0-N2a 之扁桃腺癌，與病人討論利弊得失、對側復發風險、及救援治療後，可以考慮單側的放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

參考資料

Sher et al. Radiation therapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma: Executive summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol. 2017 Jul - Aug;7(4):246-253.

[頭頸腫瘤] 另類分次 (Altered Fractionation) 放射治療，仍然是提高存活與控制率的利器！(MARCH Meta-analysis Update)

傳統分次 (Conventional fractionation) 與另類分次 (Altered fractionation)

根據早期放射治療的經驗，由於正常組織接受輻射劑量的限制，每次照射的劑量必須控制在 2 Gy 以下，才不會造成太嚴重的副作用。在連續五天的照射之後，也需要週末兩天的休息，讓正常組織能夠進行修復。這也是目前絕大多數放射治療進行的模式：週一至週五每天照射一次、週末不做治療、每次照射的劑量約在 1.8-2 Gy，故稱之為傳統分次 (Conventional fractionation)。

為了提高放射治療對腫瘤的控制率，前人也實驗了各式不同的分次。其中包括了一天治療一次以上的高分次治療 (Hyperfractionation)；一個禮拜治療不只五次、整體療程縮短的加速放射治療 (Accelerated fractionation)；每次劑量超過 2 Gy 的低分次治療 (Hypofractionation) 等等。這些不同的分次方法，與傳統分次不同，故統稱為另類分次 (Altered fractionation)。

另類分次相當的多樣，有時甚至會將各種招式合併使用，例如很有名的 CHART (Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy)，就是以一天三次、六日不休息、連續十二天的方式做完整個療程。

副作用相同，控制率提高

在分析這些研究的結果時，必須先了解這些臨床試驗設計的前提：試驗的設計者是希望在不增加晚期副作用 (Late effect) 的情況下，提高腫瘤的控制率 (與病人的存活率)。在放射治療中，急性副作用會影響病人的順從性，但一般可以以藥物症狀治療，治療結束後可緩解；但放射治療的晚期副作用為不可逆，發生之後就不會再回復。

故在設計「另類分次 vs. 傳統分次」的臨床試驗時，另類分次的劑量往往會有所調整，目標就是在於將晚期副作用控制在與傳統分次相同。

統合分析 (Meta-analysis)

由於臨床試驗是一大工程，單一試驗往往因試驗人數的限制，而無法展現出對於整體存活 (Overall survival) 等終點的效果；故法國的研究者針對「另類分次 vs. 傳統分次」的題目進行了 Meta-analysis，題目訂為 Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head and neck (MARCH)。

在這篇 2006 年的文章中，研究者發現，另類分次相較於傳統分次，提高整體存活的效果達統計顯著。但在當年分析之時，Median follow-up 只有 6 年；經過了十年之後，研究者希望更新資料，並加入更多臨床試驗做分析，故籌畫了這次 MARCH Meta-analysis 的更新。

分析方法

首先，研究者搜尋文獻中所有「另類分次 vs. 傳統分次」的臨床試驗(亦包含未發表之研究)，並將所有的另類分次分為三組：

• 高分次治療 (Hyperfractionated)：一天治療兩次，總療程時間不變
• 中等加速放射治療 (Moderate Accelerated)：總劑量不變，但總療程時間縮短約一週
• 極度加速放射治療 (Very Accelerated)：總療程時間縮短超過 50%，總劑量降低

若舉各組中最具代表性的試驗：

• Hyperfractionated：EORTC 22791
• Moderate Accelerated：DAHANCA 6&7
• Very Accelerated：CHART

當然，有一些另類分次方法比較難以歸類 (主要是運用 Hypofractionation 在早期喉癌的研究)，研究委員開會後取得共識再歸入某一組。若該臨床試驗有好幾個 arm 比較，則採用傳統分次的控制組會被複製，形成多個一對一的比較。

研究結果

最後總共收錄了 34 個臨床試驗，接近 12000 位病人，大多為第三期或第四期的病人。

全部的另類分次一起與傳統分次比較時，另類分次可增加整體存活，HR=0.94 (95% CI 0.90-0.98)。五年整體存活的絕對差異 (absolute difference) 是 3.1%。

除了整體存活外，另類分次對於 PFS、Cancer mortality、Local failure、Regional failure 也都有統計顯著的正面影響，對於 Local control 尤其貢獻顯著，HR=0.79 (95% CI 0.81-0.98)。

另類分次在 Non-cancer mortality 與 Distant failure 這兩點上，與傳統分次無統計上顯著的差異，與預期相符。

高分次治療 (Hyperfractionation) 優於其他另類分次

另一個有意思的結果是在三種分次之間比較，則高分次治療是優於其他兩種的。使用高分次治療比起傳統分次，存活的 HR=0.83 (95% CI 0.74-0.92)，五年整體存活的絕對差異達 8.1%。

相較之下，另外兩組對於整體存活的貢獻就無法達統計顯著；但中等加速放射治療 (Moderate Accelerated) 對於 Cancer mortality、Local failure 則是有統計顯著貢獻的。

另類分次 vs. 同步化學放射治療 (Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT)

在這次的更新中，研究者另外還挑戰了一個十年前沒有的題目：「另類分次 vs. CCRT」。這部份的資料就比較稀少，總共收錄了五個試驗，病人為 986 位；其中有 57% 的病人都來自 GORTEC-9902 這個臨床試驗。

比較的結果，另類分次在整體存活上，顯著比 CCRT 來得差 (HR=1.22, 95% CI 1.05-1.42)。

貢獻最多病人的 GORTEC-9902，其另類分次方法為上述三組中表現最差的 Very Accelerated Radiotherapy。

在 CCRT 為主流的時代，另類分次還重要嗎？

或許大家會疑惑，在現今的臨床治療中，已經好久都沒有看到另類分次這麼麻煩的做法了。我們已經有非常多的證據支持同步化學放射治療優於單獨放射治療，還需要另類分次嗎？

研究者提出了一點，值得大家思考：在本研究中，Hyperfractionation 增加的五年整體存活為 8.1%；然而在化學治療的統合分析 (MACH-NC Meta-analysis) 中，CCRT 增加的五年整體存活只有 6.5%。單純以數字比較而言，Hyperfractionation 的效果甚至可能比 CCRT 好！

總結目前的證據，CCRT 優於單獨放射治療(傳統分次)，另類分次亦優於傳統分次。在所有另類分次中，Hyperfractionation 表現最佳。Hyperfractionation 與 CCRT 之間孰優孰劣，仍有待未來更多研究。

不過說實在的，對於各種分次的效果，還有誰比放射腫瘤醫師更應該認真了解？

參考資料

Lacas et al. Role of radiotherapy fractionation in head and neck cancers (MARCH): an updated meta-analysis. Lancet Oncol. 2017 Jul 27.

Bourhis et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006 Sep 2;368(9538):843-54.

Saunders et al. Mature results of a randomized trial of accelerated hyperfractionated versus conventional radiotherapy in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1;77(1):3-8.

Overgaard et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet. 2003 Sep 20;362(9388):933-40.

Horiot et al. Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol. 1992 Dec;25(4):231-41.

Bourhis et al. Concomitant chemoradiotherapy versus acceleration of radiotherapy with or without concomitant chemotherapy in locally advanced head and neck carcinoma (GORTEC 99-02): an open-label phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):145-53.

Pignon et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol. 2009 Jul;92(1):4-14.

[頭頸腫瘤] AJCC 第八版分期：HPV+ 口咽癌 (AJCC 8th Edition Cancer Staging Manual: HPV-mediated (p16+) Oropharyngeal cancer)

(本文由詹凱翔醫師撰寫，同步刊登於為癌飛翔 : 詹凱翔 醫師)

新版AJCC對於癌症分期其中一個很大的賣點(改變)就是在頭頸癌全面導入「人類乳突病毒(HPV)」這個重要因子。不只在最常見的口咽癌直接產生一個新的章節，將HPV有關的oropharyngeal cancer放在一起，另外，也影響unknown primary cancer的歸類。接下來，我們就先來介紹最新產生的「HPV-mediated (p16+) oropharyngeal cancer」相關重點。

適用對象

• p16+ oropharyngeal cancer
• p16+ unknown primary nodal positive disease (level II/III)

人類乳突病毒 (Human papillomavirus; HPV)

人類乳突病毒(HPV)是一種DNA病毒，大部分人對它最深的印象大概就是跟女性的子宮頸癌有關係。的確，部分類型HPV容易感染生殖器，導致癌前病變，甚至變為癌症，而這其中又以HPV 16及HPV 18這兩種類型最為有名。

而為何HPV會導致癌變呢？目前主要的理論認為HPV會產生兩種致癌蛋白質E6和E7，而這兩種致癌蛋白質會去使得另外的腫瘤抑制蛋白p53及pRb去活化，進而產生癌症病變。

2007年WHO轄下的IARC組織將HPV列為口腔癌的致癌因子之一。而後續的研究發現，HPV在頭頸部對於口咽癌的影響尤其重要，甚至可以說，直接決定病人後續癌症治療的預後。

除了HPV致癌機轉及癌症預後外，可以發現全球目前在HPV導致的口咽癌比率節節上升，台灣目前罹患口咽癌的病人數也以每年約5%的比率往上攀升中。

偵測方法

新版AJCC建議，所有口咽癌患者都應該檢測是否為HPV-mediated口咽癌。可是，我們知道檢測HPV有好幾個方法，包括使用ISH或PCR去測HPV DNA、IHC測E6/E7 protein、IHC測p16等。在效益評估下，本版本建議使用IHC去測p16，並且建議cut point為nuclear expression with ≥ +2/+3 intensity and ≥ 75% distribution。

原發不明癌症

在頭頸部有時候會發現淋巴結有鱗狀上皮細胞癌，但是就是找不到原發的區域。過往，針對這種癌症，我們用原本頭頸癌的分期去界定，至少第三期起跳。然而，本次改版針對位於頸部level II/III淋巴結轉移的原發不明癌患者，若是p16陽性且EBV-encoded small RNAs (EBER)陰性的患者，亦可適用本版本的癌症分期，就有可能落在第一或第二期喔。

TNM 規則

基本上在T的部分只有更動一個，那就是原本有T4b這種very advanced local disease的被拿掉了。現在只有T4單一種。

而N的部分分為兩種，一種是臨床用，一種是開刀後的。

臨床用，指的是靠影像來判斷分期，簡化成為單、雙、六。顆數不管，只看是單側、對側、或雙側，以及是否大於六公分。開刀後的淋巴分期更為簡單，只看顆數有沒有大於四顆。

總分期來說，只要沒有遠端轉移，就不會進入到第四期。也會因應是臨床影像還是開刀後的狀況，而以不同分期。下圖我們為大家整理為一個簡單的圖像化表格，應該看一眼就可以記起來了。

重點整理

• HPV-mediated口咽癌發生比率逐漸上升，但是癌症預後較好。
• 新分期適用於 p16+ 口咽癌或頸部原發不明癌 (level II/III)。
• 沒有傳統 T4b 分項。
• Clinical nodal：單雙六。Pathological nodal：四顆。
• 除非遠端轉移，才算第四期。

參考資料

Edge, Stephen B. AJCC Cancer Staging Manual. New York: Springer, 2017. Print.

[頭頸腫瘤] 想降低吞嚥功能損傷？吐出舌頭，啊～～

放射治療後的吞嚥功能障礙

放射治療中病人往往因口腔及食道黏膜發炎而無法進食，治療結束會有一定程度的改善。然而有些病人，治療後仍有永久的吞嚥功能障礙。影響吞嚥功能的因素非常多，但目前研究認為上縮咽肌 (Superior pharyngeal constrictor) 和喉部聲門上區 (Supraglottic larynx) 的劑量與日後發生吞嚥障礙有關。

如何降低劑量？

對放射腫瘤醫師而言，最直接降低劑量的方法，當然是畫起來、下劑量限制。為了達到劑量限制，物理師可是得費盡心思呀！不過限於解剖位置，有時真的是強人所難。

若能將拉開正常組織與目標區域之間的距離，物理師的工作就會輕鬆許多。今天介紹這個研究用了一個很有趣的方法改變解剖位置：請病人自己吐舌頭！

文章的 Figure 1，可以說是一目了然。頭部的模型上，留了一個吐舌頭的位置，在定位時請病人將舌頭伸出。從 CT 影像上可以明顯看出，舌頭吐出後，腫瘤位置與喉部後方拉開了顯著的距離。

Figure 1. Kil et al.

伸出舌頭可降低正常組織劑量

作者們挑選了三個病人做這樣的嘗試，發現腫瘤與縮咽肌 (pharyngeal constrictor) 的距離從 0.9 ± 0.6 cm 加大到 1.8 ± 0.8 cm，因此對口腔、舌頭、吞嚥肌、喉部的劑量都有統計顯著的下降。

尤其值得注意的是，影響吞嚥功能的上縮咽肌 (Superior pharyngeal constrictor)，受到 >65 Gy 的比例可以顯著減少 (V65 從 43.5% 降為 20.9%)，因此預期對保存病人長期的吞嚥功能有所幫助。

再現性與局部控制

但另一方面，伸出舌頭並非病人舒服的姿勢，因此也會擔心能否保持每次治療的再現性。作者利用 CBCT 做評估舌頭 (主要是舌尖)，發現每天的三個維度的誤差僅有約 0.07 ± 0.13 cm。不過對於腫瘤本身的位置，CBCT 就不適合做評估了。

除此之外，吞嚥動作會大幅度移動腫瘤的位置，造成劑量不足的情況。作者認為，伸舌頭可以降低放射治療中的吞嚥動作。

實際使用伸舌頭放射治療的治療效果，還需要確實追蹤。不論如何，這的確是一個很有趣的主意！

參考資料

Kil et al. Tongue-out versus tongue-in position during Intensity-Modulated Radiotherapy for base of tongue cancer: Clinical implications for minimizing post-Radiotherapy Swallowing Dysfunction. Head Neck. 2017 May 5.

[頭頸腫瘤] 副交感神經促進劑，改善放射治療導致的口乾

頭頸部放射治療常見的副作用：口乾

在接受放射治療的頭頸部病人當中，其中一個最常見的副作用就是唾液減少。雖然近代使用 IMRT 之後，已有大幅度的改善，但仍未能完全避免這方面的副作用。

唾液的減少除了病人主觀的不舒服外，也實際上對病人的後續照顧有所影響。一來由於食物較乾，增加吞嚥進食的難度，限制病人營養的攝取；再者，也會增加蛀牙發生的機會。

副交感神經促進劑

過期其實有相當多的研究探討如何在處理放射線引起的口乾，希望找出有效的藥物治療。

副交感神經促進劑 (Parasympathomimetic / Cholinergic Agents) 藉由刺激剩餘的唾液腺加速分泌，來減少口乾的情況。這類藥物當中，大家較為熟悉的就是 Pilocarpine，目前健保亦給付接受頭頸部癌放射線治療造成的口乾。

雖然大家多少都有聽過這個藥物，但臨床卻未必每個病人都會使用。不論醫師或病人，似乎都覺得藥物的效果不明顯，而且有時會伴隨較為惱人的副作用。

副交感神經促進劑的使用，是否有實證基礎？

那麼在研究中，這類藥物是否有實證基礎，能夠改善放射治療導致的口乾呢？針對這個題目，早在 2007 年已出版了一篇 Cochrane review，並在 2015 年發表更新，一起來看看吧！

文獻搜尋後，其實只有三篇研究屬於較可信的隨機臨床試驗，病人數總計三百人；這三篇研究的藥物都是 Pilocarpine。

從報告看來，有反應的病人約佔 42-51%，反應所需時間可能長達 12 週。然而，副作用發生的比率頗高，也是導致病人不願繼續服用的主因 (使用 5 mg TID 的病人，高達 6-15% 不願意繼續服藥)。值得一提的是，提高劑量無法增加有反應的人數，但會增加副作用的人數。

由於研究的樣本數過少，故無法進行 meta-analysis。

還有其他的方法嗎？

另一篇 Systemic review，則是企圖將所有其他可以改善口乾的方法一網打盡，包括：

• 人工唾液 (saliva substitutes/mouthcare systems)
• 加溫加濕 (hyperthermic humidification)
• 針灸 (acupuncture)
• 經皮電流刺激 (transcutaneous electrical nerve stimulation)
• 雷射 (low-level laser therapy)
• 草藥 (herbal medicine)

然而，除了 Pilocarpine 與 Cevimeline 這兩種副交感神經促進劑外，其他的方法都沒有足夠的證據可以支持。

副交感神經促進劑仍是最佳選擇

總結來說，雖然副交感神經促進劑的效果不算太好，副作用也多，但仍是目前處理放射治療口乾的第一選擇。這顆藥物在症狀處理的藥物當中，其實算得上是高價藥物，開立時記得要詳細記載病人之症狀與改善情形，以免被核刪時欲哭無淚！

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 使用 Bethanechol 預防放射線治療導致之口乾症狀

參考資料

Davies et al. Parasympathomimetic drugs for the treatment of salivary gland dysfunction due to radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 5;(10):CD003782.

Mercadante et al. Interventions for the management of radiotherapy-induced xerostomia and hyposalivation: A systematic review and meta-analysis. Oral Oncology. 2017 Mar;66:64-74.

[頭頸腫瘤] 放射腫瘤醫師的治療經驗，影響治療成敗！

年輕醫師行不行？

病人看到年輕醫師，往往會覺得：這個年輕醫師，看起來剛畢業沒什麼經驗，治療效果究竟好不好？

同樣的，要轉病人給友科的時候，我們也會想：剛當沒幾年的主治醫師，不知道開刀技術靠不靠得住？

今天這篇很有趣的研究，就是探討醫師的治療經驗是否對於治療成敗有所影響。

研究設計

這篇研究從 Medicare 資料庫收錄了 2000-2009 年間六千位頭頸癌的病人資料，並收集年齡、性別、種族、婚姻狀況、收入等資料。

在資料庫中含有放射腫瘤主治醫師的代號。研究者依此算出每個醫師每年平均治療多少頭頸癌的病人。過去研究大多以醫院(醫學中心、區域醫院、地區醫院)作為每年病人量的替代，但在此研究中是直接用每位主治醫師治療的人數做分析。

使用 IMRT 治療，經驗很重要！

若探究接受 IMRT 治療的病人，研究者發現醫師每年治療的人數，與病人的存活有關，並達統計上顯著意義。校正年齡、性別、種族等因子之後，將治療人數視為連續變項，多變項分析之下發現：

每年治療的病人數每增加五個，病人死亡的機率就降低 21%！ (HR=0.79, 95% CI 0.67-0.94)

若將死因限縮至頭頸癌，也觀察到相同的情況 (HR=0.68)。治療人數較多的醫師，病人發生吸入性肺炎 (aspiration pneumonia) 的情況也會下降 (HR=0.72)。

非 IMRT 治療，每年治療人數無顯著影響

有趣的是，若探討非 IMRT (即 3D-CRT) 治療的病人，則每年治療人數對治療的成效雖可能有影響，但未達統計顯著意義，影響的幅度也不如 IMRT 病人。

為什麼會有這種情況呢？這或許是跟治療計畫的特性有關。一般而言，傳統 2D 或 3D-CRT 的照野設計，會留較大的邊界 (margin)；而 IMRT 治療計劃留的邊界較小，也就較容易發生劑量不足的情況。此外，有經驗的醫師會針對影響吞嚥功能的組織做劑量限制，降低吸入性肺炎發生，也有機會增加病人的存活。

醫師的努力，就是病人的福氣

治療一位病人，放射腫瘤醫師必須考慮的層面相當廣，從診斷影像的判讀、腫瘤與正常組織的描繪、治療計畫的評估、化療藥物及其他支持療法的選用，乃至於治療時的擺位誤差 (setup uncertainty)，都是必須納入考量的因素。

這當中其實不容易明指出究竟是哪個因素對於病人治療的成敗影響最大。可以確定的是，一位優秀的醫師會從過去的失誤中學習，而治療的人數越多，越有機會改進自己的做法。

另一方面，這個研究也鞭策所有的放射腫瘤醫師，學習應努力不懈、自我提升。

經研究證實，病人的存活，仰賴於我們經驗的累積。

參考資料

Boero et al. Importance of Radiation Oncologist Experience Among Patients With Head-and-Neck Cancer Treated With Intensity-Modulated Radiation Therapy. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):684-90.

[頭頸腫瘤] 鼻咽癌使用誘導化療終於有證據！誘導 TPF 增加整體存活

誘導化療在鼻咽癌的角色

針對局部晚期的鼻咽癌，大家一直有興趣用誘導化療在放射治療前將腫瘤縮小。過去有幾個研究嘗試證明誘導化療的角色，但是結果不一，而且使用的藥物也略有不同。

香港在 2009 發表了一個 Phase II 的研究，使用 Docetaxel + cisplatin 獲得相當好的成果，但病人數較少 (n=65)。希臘的研究者也報告了一個 Phase II 的研究，採用 Cisplatin + epirubicin + paclitaxel，不過誘導化療與直接 CCRT 沒有明顯的差別。

最後，新加坡則嘗試將 Gemcitabine 加入處方中，亦無法在誘導化療或或直接 CCRT 上看出明顯的差別。

Docetaxel 在頭頸癌

上述三個臨床試驗，只有香港含 docetaxel 的處方，成功達到試驗設計的目標。TAX 324 中，對於鼻咽癌以外的其他頭頸癌，在傳統的 PF 處方加上 docetaxel (T)，亦成功在達到較佳的療效，說明 docetaxel 在頭頸癌是一個相當有效的藥物。

中國的研究者，對於局部晚期鼻咽癌，仿照 TAX 324 的設計，採用 TPF 的誘導化療 + CCRT，與直接 CCRT 決一勝負。

試驗設計

這個臨床試驗由中國的學者設計，採用的也是 TPF 的處方。研究者希望證明以 TPF 做為誘導化療、再進行標準 CCRT，其效果會優於直接 CCRT。

收案的病人為 Stage III 至 IVB 的 NPC，但排除 T3N0 與 T4N0。由於接受較強的化療，病人的年齡限制在 60 歲以內。

所有的病人以 1:1 隨機分配至 TPF + CCRT 或 CCRT 兩組，並以治療院所和期別 (III vs. IV) 分層 (stratification)。主要試驗終點 (Primary endpoint) 為局部復發、遠端轉移、或死亡任一合併的 Failure-free survival。其他觀察項目包括整體存活、局部復發、遠端轉移、治療毒性與生活品質等。

治療設計：降劑量的 TPF、標準 IMRT 搭配每三週的化療

值得注意的是，此試驗採用的 TPF 與 TAX 324 使用的並不相同！

在 TAX 324 中，TPF 的劑量分別為 75-100-1000x4 (Taxotere 75 mg /m2, Cisplatin 100 mg/m2, Fluoro-uracil 1000 mg/m2/day x 4 days)；但在此試驗中，劑量則降低為 60-60-600x5。誘導化療會進行三個療程，後續接受 CCRT。

在 CCRT 的部分，兩組的藥物是相同的，都是 Cisplatin 100 mg/m2 每三週注射，共三次。

放射線治療則必須採用 IMRT，每天劑量 2─2.7 Gy，整體劑量 > 66 Gy。

誘導化療增加整體存活！

此試驗在 2011-2013 年間共收案 480 位病人，並平均分配至兩組。大部分的病人皆為 T3-T4 (80%)、N1-N2 (90%)。

經過追蹤，誘導化療 + CCRT 比起單獨 CCRT 有：

• 增加 3-yr FFS (80% vs. 72%, P=0.034)
• 增加 3-yr OS (92% vs. 86%, P=0.029)
• 增加 3-yr DM-FS (90% vs. 83%, P=0.031)

兩組的 3-yr 局部復發率為 92% vs. 89%，由此可見兩組之差距大部分在遠端轉移的成效。藉由誘導化療，可以降低遠端轉移的比例，進而增加整體存活。

治療毒性與順從性

在治療毒性方面，可以想見，誘導化療組有顯著較多的白血球低下，其他方面的毒性則與 CCRT 無明顯差異。

TPF 的順從性 (compliance) 是大家相當關切的重點。在此試驗中，誘導化療組有高達 88% 的病人接受了完整三個週期的 TPF；之後的 CCRT 階段，此組也有 30% 打完三個週期、57% 打完兩個週期。

當然，單獨 CCRT 組沒有經過誘導化療的摧殘，順從性還是比較高的：有 56% 打完三個週期、43% 打完兩個週期。

會改變治療指引嗎？

毫無疑問的，這是一個重要的臨床試驗，值得放射腫瘤醫師了解，因其為誘導化療在鼻咽癌上的使用提供了明確的證據。不過目前的做法 ─ 直接 CCRT ─ 是否會就此被打入冷宮呢？

這倒也未必。其中一個論點是輔助化療的使用並未在此試驗中探討。雖然輔助化療目前亦無明顯的證據支持，但針對遠端轉移高風險 (例如 N3) 的鼻咽癌，仍有很多醫師會建議做輔助化學治療。以降低遠端轉移的目標而言，學理上輔助化療會比誘導化療來得更有效，因為接受輔助治療時的腫瘤數目 (Tumor burden) 較低。

另一個考量則是 TPF 誘導化療的毒性。由於放射治療仍然是鼻咽癌治療的主幹，若是因為誘導化療使得放射治療必須中斷，則有捨本逐末之疑慮。這些都是實際應用 TPF 誘導化療時必須面對的問題。

此試驗發表之後，我們應該很快可以看到誘導化療被加入治療指引當中。然而，過去標準的 CCRT ± 輔助化學治療可能還沒那麼快被取代。

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 化學治療在鼻咽癌的角色：MAC-NPC meta-analysis

[頭頸腫瘤] 頭頸部癌症，誘導化療 (Induction chemotherapy) 是否有證據支持？(PARADIGM Trial)

[頭頸腫瘤] 鼻咽癌：誘導化療再度出擊，可惜再度失敗

參考資料

Sun et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Sep 26.

Hui et al. Randomized phase II trial of concurrent cisplatin-radiotherapy with or without neoadjuvant docetaxel and cisplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Jan 10;27(2):242-9.

Fountzilas et al. Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly cisplatin versus the same concomitant chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma: a randomized phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) with biomarker evaluation. Ann Oncol. 2012 Feb;23(2):427-35. 

[頭頸腫瘤] 頭頸部癌症，誘導化療 (Induction chemotherapy) 是否有證據支持？(PARADIGM Trial)

誘導化療 (Induction chemotherapy)

針對中晚期的頭頸部癌症，同步化學併放射治療 (CCRT) 是目前的共識 (除了口腔癌之外)。然而，由於腫瘤或是頸部淋巴結體積較大，導致放射治療的副作用也大，若能以誘導化療初步降低腫瘤體積，可望降低放射治療的副作用。

另一方面，由於 CCRT 對於全身性的疾病沒有太大效果，因此專家們也希望能夠透過誘導化療來降低遠端轉移的機率。有鑑於此，美國的幾個醫學中心合作設計了一個臨床試驗，希望能夠證實誘導化療的效果。

試驗設計

研究收錄的族群為中晚期、遠端轉移風險較高的頭頸癌病人，分期為 T3-T4 或 N2-N3 (T1N2 不收)，或是希望保留器官 (organ preservation) 而不適合做根治性手術。

病人隨機分配至誘導化療 + CCRT (實驗組) 或 CCRT (控制組)。控制組使用的化療處方是每三個禮拜接受 cisplatin 100 mg/m²。

實驗組的處方，誘導化療部分為三個療程的 TPF，後接續 CCRT (同 TAX 324)。依據腫瘤對誘導化療的反應，反應不佳者接受每周的 docetaxel；反應良好者，則是接受每周的 carboplatin。

試驗終點是整體存活，預計收錄 330 位病人。

提早結束的試驗

從 2004-2008 年，共收錄了 145 位病人，最後因收案緩慢而提早結束。其中約有一半為口咽癌病人，但在當時並未要求 HPV 檢驗。

在主要的試驗終點，三年的整體存活 (OS) 以及 PFS 上，兩組之間都沒有統計顯著的差異。誘導化療與 CCRT 的整體存活分別為 73% vs. 78% (p=0.77)；PFS 分別為 67% vs. 69% (p=0.82)。也就是說，這兩組的治療效果，似乎沒有太大的分別。

口咽癌 vs. 其餘頭頸癌

有意思的是，口咽癌病人的表現與其餘頭頸癌的表現相當不同。雖然未達統計顯著性，但口咽癌的病人以誘導化療的策略，不論 OS (73% vs. 83%) 或 PFS (67% vs. 83%) 似乎都比不上 CCRT 的治療。推測這點可能是由於 HPV+ 口咽癌對 CCRT 有非常良好的反應所導致。

而非口咽癌的病人，則在誘導化療組有較佳的 PFS (66% vs. 55%)，但相似的 OS。對於 HPV- 的頭頸癌佔大多數的台灣而言，這個 subgroup 的病人可能較有參考價值。

誘導化療是否有證據支持？

總結而言，PARADIGM Trial 是一個提早結束的試驗，其統計結果無法給我們一個確切的答案。從 subgroup 分析來看，傾向不建議口咽癌病人做誘導化療，而應直接進行 CCRT。對於其餘的頭頸癌病人而言，誘導化療雖然沒有辦法增加整體存活，但似乎有增加 PFS 的趨勢。

另一個探討此議題的研究則是 DeCIDE Trial，有機會再跟大家介紹。簡略而言，此研究收錄 N2-N3 之頭頸癌病人，同樣比較誘導化療 + CCRT vs. CCRT。不幸的是，也是提早結束收案，並且沒有整體存活的差異。

基於這兩個臨床試驗的結果，無法支持誘導化療成為標準做法；然而，也未將誘導化療排除在選項之外。隨著更多的藥物發展，誘導化療仍然是一個有潛力的治療策略。

參考資料

Haddad et al. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Mar;14(3):257-64.

Posner et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1705-15.

Cohen et al. Phase III Randomized Trial of Induction Chemotherapy in Patients With N2 or N3 Locally Advanced Head and Neck Cancer. J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2735-43.

[頭頸腫瘤] 針對 HPV+ 口咽癌，研擬更好的分期方法 (ICON-S study)

舊有分期，對 HPV(+) 口咽癌不甚理想

近年來，HPV(+) 之口咽癌在歐美國家發生率急遽上升，因此也愈來愈多研究著重這個疾病。由過去的經驗得知，HPV(+) 口咽癌雖然常常以相當晚期的疾病表現，但對治療的反應相當良好，預後也較傳統之口咽癌理想許多。

也因為如此，若以舊有口咽癌之分期 (AJCC 7th) 來看，則 I、II、III 期的 HPV(+) 口咽癌之存活都很高，其存活曲線幾乎是相同的。這樣一來，分期系統也就失去了他的價值。

針對 HPV(+) 之新分期系統

加拿大的學者以單一中心的經驗，於 2015 年提出了新的分期方法。要讓這個新的方法得到全世界認可，最好必須證明全世界的病人其預後皆可以用新的分期方法來預測。有鑑於此，這些學者聯合了歐美幾個大的醫學中心，組成了 International Collaboration on Oropharyngeal cancer Network for Staging (ICON-S) 研究集團，共同收集口咽癌病人的資料。

在這篇研究中，使用加拿大的病人作為訓練族群 (training cohort)，而剩餘六個中心的病人作為驗證族群 (validation cohort)，分別有 661 及1246 位 HPV(+) 口咽癌病人。他們使用Recursive partitioning analysis (RPA) 及 Adjusted hazard ratio (AHR) 的統計方法，判定每個 T 分期或 N 分期對整體存活的貢獻。

在三個候選模型中，最後採用 AHR 的方法，在驗證族群中得分最高。這個模型也就成為最後勝出的 ICON-S 模型，研究學者並推薦納入 AJCC 8th 分期當中。

ICON-S：AJCC 第八版候選人

讓我們一起來看看新的分期吧！首先，由於 T4a 與 T4b 的存活類似，建議日後 T4 不再細分為a/b期；T1-3 則維持原樣。

在 N 分期的方面，原 N1、N2a、N2b 被合併為 N1；N2c 改為 N2、N3 則保持不變。簡而言之，單側的淋巴結為 N1；雙側淋巴結為 N2；>6 cm 的淋巴結，則為 N3。

另一個好處，則是總分期也得以簡化。T3 或 N2 以上，為第 II 期；T4 或 N3，則為第 III 期。

酷似鼻咽癌的 N 分期

腦筋轉得快的讀者或許會發現，這與我們鼻咽癌現行的 N 分期相當類似 (除了 retropharyngeal node 與 supraclavicular 外)！

是否病毒引起的癌症都有類似的行為表現？或因兩者都是 Primary RT/CCRT 的治療所造成的影響？這都是十分耐人尋味的問題，有待未來更多研究解答。

參考資料

Huang et al. Refining American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control TNM stage and prognostic groups for human papillomavirus-related oropharyngeal carcinomas. J Clin Oncol. 2015 Mar 10;33(8):836-45. 

O'Sullivan et al. Development and validation of a staging system for HPV-related oropharyngeal cancer by the International Collaboration on Oropharyngeal cancer Network for Staging (ICON-S): a multicentre cohort study. Lancet Oncol. 2016 Feb 26.

Dahlstrom et al. Proposed Staging System for Patients With HPV-Related Oropharyngeal Cancer Based on Nasopharyngeal Cancer N Categories. J Clin Oncol. 2016 Feb 16.

[頭頸腫瘤] 美國頭頸癌醫學會建議：針對分化甲狀腺癌之體外放射治療 (EBRT in differentiated thyroid cancer)

啥米，甲狀腺癌？

傳統上，體外放射線治療在甲狀腺癌並沒有扮演很大的角色。其原因要追溯到甲狀腺組織聚集碘的功能，甲狀腺癌細胞通常也保留了此一功能，因此用碘-131 (I-131) 就可以對殘餘的癌細胞作很有效的治療。髓質性甲狀腺癌 (Medullay thyroid cancer) 與未分化之甲狀腺癌 (Anaplastic thyroid cancer) 不會聚集碘，故放射性碘同位素不具療效，但體外放射治療之角色亦未有共識。

分化甲狀腺癌

Papillary thyroid cancer、Follicular thyroid cancer 具有聚集碘的能力，對放射性碘同位素反應極佳，統稱為分化甲狀腺癌。依照目前的建議，若病患開刀之後需要輔助治療，建議使用放射性碘同位素 (I-131)。由於 I-131 不論對局部或是轉移病灶之治療都相當有效，因此通常不會再接受體外放射治療。

美國頭頸癌醫學會建議

這次美國頭頸癌醫學會所做的建議，其實與我們一般的認知大致相符，但依實證醫學的精神去做了回顧文獻，才做出對應的建議。其建議如下：

1. 可建議腫瘤無法切除，或手術後仍有明顯殘存腫瘤之病人考慮體外放射治療 (45 歲以下，且預期腫瘤對 I-131 有反應者例外)。
2. 若手術已完全切除，則不建議常規輔助性的體外放射治療。
3. 在已完全手術切除的病人中，若病患 > 45 歲、預期有顯微之殘存癌細胞，且預期對 I-131 反應不佳，則可以考慮體外放射治療。
4. 頸部淋巴結侵犯之患者並非一定需要體外放射治療。

摘錄原文如下：

1. EBRT is recommended for patients with gross residual or unresectable locoregional disease, except for patients <45 years old with limited gross disease that is radioactive iodine (RAI)-avid.
2. EBRT should not be routinely used as adjuvant therapy after complete resection of gross disease.
3. After complete resection, EBRT may be considered in select patients >45 years old with high likelihood of microscopic residual disease and low likelihood of responding to RAI.
4. Cervical lymph node involvement alone should not be an indication for adjuvant EBRT.

參考資料

Kiess et al. External-beam radiotherapy for differentiated thyroid cancer locoregional control: A statement of the American Head and Neck Society. Head & neck 2016 Apr;38(4):493-8.

[頭頸腫瘤] 你的病人還在嗎？論頭頸癌病人自殺率

頭頸部癌症的病人，常常是社會經濟能力較為弱勢的一群， 偏偏又得了這個很難治療的疾病。開刀、放射治療、化學治療樣樣都來，治療過程辛苦，復發率又高，也經常必須適應面容的改變，的確是讓人憂鬱的一個病程。

過去的研究發現，癌症病人的自殺率比起一般人來得高。在所有癌症病人當中，只有肺癌與胃癌病人的自殺率比頭頸癌來得更高。在頭頸癌當中，不同的部位之治療與預後有所差別，因此在最近的這篇研究中，試圖在頭頸癌病人中找出屬自殺高風險者。研究者追蹤了三十五萬名頭頸癌的病人，收納其死因為「自殺與自傷 」(suicide and self-inflicted injury) 者，並分析其風險因子。

研究者發現，經校正其年齡、性別、種族後，頭頸癌病人的標準化自殺率是一般民眾的三倍以上。其中以預後較差的喉癌 (laryngeal cancer) 與下咽癌 (hypopharyngeal cancer) 患者之自殺率最高；男性的鼻咽癌患者自殺率亦較高，其原因不明。只願意單獨接受放射治療者，其自殺率比起接受手術、放療及化療、甚至都不做治療都來得高。

參考資料：

Misono et al. Incidence of suicide in persons with cancer. J Clin Oncol. 2008;26(29):4731-4738.

Kam et al. Incidence of Suicide in Patients With Head and Neck Cancer.  JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2015 Nov 12:1-8.

[頭頸腫瘤] 針對 HPV+ 口咽癌降低治療強度，可行嗎？

近年來，歐美國家發現 HPV+ 之口咽癌有上升之趨勢。此類癌症與一般的口咽癌發展迥異，大多在不抽菸不喝酒之女性，且對於放射併化學治療之反應良好，預後也相當理想。在 NEJM 的報告中，HPV+ 與 HPV- 的病人其 3-yr OS 分別為 82.4% 與 57.1%，相去甚遠。

因為治療效果相當好，因此有人想到是否可以用毒性較小的方式來做治療。若降低放射線的劑量，又能有相同之控制效果，那麼就可以降低治療對病人的副作用。然而，給予病人較低強度的治療，亦有可能造成腫瘤的控制率下降。在HPV+ 口咽癌盛行之北美地區，就進行了這樣的臨床試驗。

此試驗為一個 Phase II 試驗，收錄 T0-3N0-2cM0 之口咽癌，並且特別挑選輕微或沒有抽菸習慣之病人。病人之腫瘤必須有 HPV 或 p16(+)，方可進入本試驗。

試驗之病人接受總劑量 60 Gy 之治療，合併 Weekly cisplatin (30 mg/m2)。Primary endpoint 為治療結束後之 pathological Complete Response (pCR) 比例；其他 endpoint 包括毒性、病人自訴毒性、及吞嚥試驗。在治療結束之後，病人應接受原發部位之切片，以及選擇性頸部廓清術，以確定 pCR 比例。

最後本試驗收錄了 45 位病人，其中 43 位接受了預定的手術，證實 pCR 之比例高達 86%。在毒性方面，Gr. 3/4 之 dysphagia 有 39%，mucositis 有 34%，nausea 有 18%；病人自訴之毒性不意外地皆比醫師評估來得高，有 75% 認為有嚴重之口乾現象 (醫師評估為 2%)。

過去的資料中，HPV+ 口咽癌接受 70 Gy 與每三週 cisplatin 100 mg/m2 之治療，其三年局部控制率約為 87%。因此可以合理推斷，其局部 pCR 也是接近這個數字。也就是說，藉由這個試驗，我們認為採用 60 Gy 與減量的 cisplatin，其效果與 70 Gy 與標準劑量 cisplatin 相仿。在這個族群中，減少劑量是一個未來有潛力的策略。

參考資料：

Chera et al. Phase 2 Trial of De-intensified Chemoradiation Therapy for Favorable-Risk Human Papillomavirus–Associated Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Dec 1;93(5):976-85.

Yom et al. Dose De-escalation in Human Papillomavirus-Associated Oropharyngeal Cancer: First Tracks on Powder. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Dec 1;93(5):986-8.

[頭頸腫瘤] cT1-T2N0 口腔癌，例行頸部淋巴結廓清有助整體存活！

對於早期的口腔癌，需不需要例行性做頸部淋巴結廓清 (neck dissection) 仍然存在爭議。

有些外科醫師選擇在切除原發腫瘤時同時做淋巴結廓清，好處是可以有確切的 pN 分期；有些則選擇等到頸部復發時再做救援性/治療性 (salvage/therapeutic) 的淋巴結廓清，好處是某些病人可以避免頸部淋巴結廓清的副作用。更多數的外科醫師是一半一半，憑腫瘤大小決定做不做頸部淋巴結廓清。

針對這個問題，過去曾經有四個小型的隨機臨床試驗，但是只有其中一個 (Kligerman et al.)達統計上的顯著意義。Meta-analysis 認為例行頸部廓清可能增加存活；但若將唯一一個統計顯著的試驗去除，其餘三個試驗即使加在一起也是無法有統計顯著的結論。

印度的 Tata 醫學中心針對這個問題設計了大型的隨機臨床試驗，於今年的 ASCO 發表，並同步登載在 NEJM 上。他們收錄了 cT1-T2N0 的病人 (分期採 PE + echo 的結果)，隨機分配至 END (Elective nodal dissection) 或 TND (Therapeutic nodal dissection) 兩組。

結果發現，兩組之間有顯著的 3-year overall survival (OS) 差距：80% vs. 67.5%。從這樣的數據算起來，NNT = 8，也就是以 END 治療八個病人就有一個因為這樣的策略而獲救。

細究其原因，分配到 TND 組，後來復發的病人，其復發時的 N stage 都較為晚期，ECS 比例也較高。

放腫科醫師不禁會好奇，會不會因為 END 需要 adjuvant RT 的病人較多，造成 END 組的存活較好？作者也不否認這個可能性，但重申兩組接受 RT 的 indication 是一樣的。沒有探討化學治療的部分，也是美中不足的地方。

參考資料：

Roxanne Nelson. Elective Neck Dissection: New Standard of Care? Medscape Medical News. May 31, 2015

Allison Shelley. Preventive Surgery Saves Lives in Early Oral Cancer. Medscape News Slideshows. May 31, 2015

D'Cruz AK et al. Elective versus Therapeutic Neck Dissection in Node-Negative Oral Cancer. N Engl J Med. 2015 May 31.

[頭頸腫瘤] 使用 Bethanechol 預防放射線治療導致之口乾症狀

Image: PhotoRack.net

口乾是用放射線治療頭頸部腫瘤時，常見的副作用。除了造成病人不適外，對於口腔衛生以及牙齒的保養也有不良的影響。


過去已有研究者在放射治療的過程中試用 Bethanechol 來降低口乾的副作用，並且得到不錯的成效。在巴西的 Open label randomized phase III trial 中，使用 Bethanechol 的病人自述口乾症狀比起控制組有顯著的改善。

Bethanechol 的好處是藥價相當便宜，健保價只有不到五塊錢，不過依這種價錢，可能就不久就要退出市場了。

這群學者更進一步，針對這個藥物進行了一個雙盲
隨機臨床試驗 (Double blind randomized trial)。病人被分為試驗組與對照組，分別使用 Bethanechol 與安慰劑，從放射治療開始使用至結束的一個月後。放射治療為 3DCRT 或 IMRT，以 6MV 直線加速器每天治療 1.8–2.12 Gy，一個禮拜治療五天。除了病人自述的口乾症狀以外，更用唾液分泌速率與核醫影像學檢查做客觀的測量。

他們發現在病人自述口乾方面，Bethanechol 顯著減少 Grade 3 以上口乾 (38% vs. 71%, p<0.004)。放射治療兩個月後的唾液分泌速率，兩組有明顯的差距。核醫影像學上，兩組在做完放射治療之後皆有唾液分泌下降的情形，但使用 Bethanechol 的病人在放射治療期間、以及治療結束兩個月之後之頜下腺 (submandibular gland) 與控制組有顯著差異。

不過值得注意的是，在停止 Bethanechol 治療之後，Grade 3 以上的口乾比例就會上升。這可能和 Bethanechol 的作用機轉有關，主要是刺激唾液腺分泌而非真正保護唾液腺。因此，或許可以思考是否在放射治療結束後使用更長的時間。

參考資料：

Jaguar GC, Lima EN, Kowalski LP, et al. Double blind randomized prospective trial of bethanechol in the prevention of radiation-induced salivary gland dysfunction in head and neck cancer patients. Radiother Oncol. 2015 Apr 15.

Jham BC, Teixeira IV, Aboud CG, et al. A randomized phase III prospective trial of bethanechol to prevent radiotherapy-induced salivary gland damage in patients with head and neck cancer. Oral Oncol. 2007 Feb;43(2):137-42.