[頭頸腫瘤] 頭頸部癌症，誘導化療 (Induction chemotherapy) 是否有證據支持？(PARADIGM Trial)

誘導化療 (Induction chemotherapy)

針對中晚期的頭頸部癌症，同步化學併放射治療 (CCRT) 是目前的共識 (除了口腔癌之外)。然而，由於腫瘤或是頸部淋巴結體積較大，導致放射治療的副作用也大，若能以誘導化療初步降低腫瘤體積，可望降低放射治療的副作用。

另一方面，由於 CCRT 對於全身性的疾病沒有太大效果，因此專家們也希望能夠透過誘導化療來降低遠端轉移的機率。有鑑於此，美國的幾個醫學中心合作設計了一個臨床試驗，希望能夠證實誘導化療的效果。

試驗設計

研究收錄的族群為中晚期、遠端轉移風險較高的頭頸癌病人，分期為 T3-T4 或 N2-N3 (T1N2 不收)，或是希望保留器官 (organ preservation) 而不適合做根治性手術。

病人隨機分配至誘導化療 + CCRT (實驗組) 或 CCRT (控制組)。控制組使用的化療處方是每三個禮拜接受 cisplatin 100 mg/m²。

實驗組的處方，誘導化療部分為三個療程的 TPF，後接續 CCRT (同 TAX 324)。依據腫瘤對誘導化療的反應，反應不佳者接受每周的 docetaxel；反應良好者，則是接受每周的 carboplatin。

試驗終點是整體存活，預計收錄 330 位病人。

提早結束的試驗

從 2004-2008 年，共收錄了 145 位病人，最後因收案緩慢而提早結束。其中約有一半為口咽癌病人，但在當時並未要求 HPV 檢驗。

在主要的試驗終點，三年的整體存活 (OS) 以及 PFS 上，兩組之間都沒有統計顯著的差異。誘導化療與 CCRT 的整體存活分別為 73% vs. 78% (p=0.77)；PFS 分別為 67% vs. 69% (p=0.82)。也就是說，這兩組的治療效果，似乎沒有太大的分別。

口咽癌 vs. 其餘頭頸癌

有意思的是，口咽癌病人的表現與其餘頭頸癌的表現相當不同。雖然未達統計顯著性，但口咽癌的病人以誘導化療的策略，不論 OS (73% vs. 83%) 或 PFS (67% vs. 83%) 似乎都比不上 CCRT 的治療。推測這點可能是由於 HPV+ 口咽癌對 CCRT 有非常良好的反應所導致。

而非口咽癌的病人，則在誘導化療組有較佳的 PFS (66% vs. 55%)，但相似的 OS。對於 HPV- 的頭頸癌佔大多數的台灣而言，這個 subgroup 的病人可能較有參考價值。

誘導化療是否有證據支持？

總結而言，PARADIGM Trial 是一個提早結束的試驗，其統計結果無法給我們一個確切的答案。從 subgroup 分析來看，傾向不建議口咽癌病人做誘導化療，而應直接進行 CCRT。對於其餘的頭頸癌病人而言，誘導化療雖然沒有辦法增加整體存活，但似乎有增加 PFS 的趨勢。

另一個探討此議題的研究則是 DeCIDE Trial，有機會再跟大家介紹。簡略而言，此研究收錄 N2-N3 之頭頸癌病人，同樣比較誘導化療 + CCRT vs. CCRT。不幸的是，也是提早結束收案，並且沒有整體存活的差異。

基於這兩個臨床試驗的結果，無法支持誘導化療成為標準做法；然而，也未將誘導化療排除在選項之外。隨著更多的藥物發展，誘導化療仍然是一個有潛力的治療策略。

參考資料

Haddad et al. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Mar;14(3):257-64.

Posner et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1705-15.

Cohen et al. Phase III Randomized Trial of Induction Chemotherapy in Patients With N2 or N3 Locally Advanced Head and Neck Cancer. J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2735-43.

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌使用 Hypofractionation 拉高 BED，是否可行？ (HYPRO Trial)

攝護腺癌的 α/β 值

組織對於分次治療的反應，在 Linear-Quadratic 模型 (LQ model) 下與組織的 α/β 值有關。過去的研究認為乳癌與攝護腺癌這兩種癌症細胞，α/β 值是較低的，因此有機會用高單次劑量、低次數、低總劑量的 Hypofractionation 方法治療。

這麼做的好處，主要是生物等效劑量 (Biological equivalent dose, BED) 有機會可以拉得更高，疾病的控制情況可望更好。再來，整體治療的時間 (Overall treatment time) 可以縮短，亦有助疾病控制。最後附帶的好處，則是病人治療的次數減少，可以減輕交通來往不便。

藉 Hypofractionation 提高劑量

荷蘭的研究者，希望藉由 Hypofractionation 的方式拉高 BED，進而增加疾病控制率，並設計了一個隨機臨床試驗來證實這個假設。此試驗收錄 cT1b-4N0M0 之病人，依 NCCN 為 intermediate-risk 或 high-risk。這些病人被隨機分配至 Hypofractionation 實驗組或 Conventional fractionation 控制組。實驗組為 3.4 Gy x 19 次，每星期治療三次，共 64.6 Gy；控制組則是 2.0 Gy x 39 次，每星期治療五天，共 78 Gy。

以 α/β = 1.5 Gy 的假設算起來，實驗組的 EQD2 為 90.4 Gy，較控制組的 78 Gy 高上許多。

在試驗規定中，並沒有規範 ADT 的使用方式，由各中心自行決定 ADT 的使用，但兩組的病人必須接受相同的治療。

治療結束之後，每三個月追蹤 PSA，兩年後間隔增加為六個月，五年後改為每年追蹤。試驗終點為 5-year relapse-free survival，包含 PSA 復發、臨床復發、遠端轉移、或開始 ADT 治療。

試驗結果

此試驗從 2007-2010 年收錄約 800 位病人，並平均分配至兩組。High-risk group 之病人占四分之三，其餘為 intermediate-risk group 病人。兩組病人在基礎臨床特徵上沒有顯著的差異。

在治療方面，兩組分別有 66% 與 67% 接受 ADT。使用 ADT 的時間，中位數分別為 32.2 與 32.6 個月。

經過五年的 Median follow-up，實驗組的 5-yr relapse-free survival 為 80.5%；控制組則是 77.1% (HR=0.86, p=0.36，未達統計顯著)。

整體存活方面，兩組也是相仿 (86.2% vs. 85.9%)，並無統計顯著的差異。

未達統計顯著性！怎麼解讀？

研究者原先希望藉由拉高 BED 的方式，能夠增加疾病控制率。從過去資料，原本預期控制組的疾病控制率為 70%，但在本試驗中卻有 77%，可能與 ADT 的使用有關。或許肇因於此，無法彰顯出實驗組更好的控制成果。

未達統計顯著性的臨床試驗，應該怎麼解讀？意思是兩組治療的療效應該是一樣，一組不比另外一組差嗎？
(答案：絕對不是！請不要犯這個錯誤。)

副作用如何？

另外一個值得考慮的重點，則是治療相關的副作用。針對攝護腺的放射治療，會傷及骨盆腔內的組織，其中以小腸、直腸、及泌尿道的毒性最值得留意。

採用單次大劑量的放射治療，其治療中的急性副作用比傳統劑量 (2 Gy) 來得嚴重。然而，兩組之間的差別在三個月之後便逐漸消失；治療結束後三年，雖然實驗組 Grade 3 GU 副作用 (主要為夜尿) 還是較高，但 Grade 2 以上 GI/GU 副作用兩組的比例是類似的。

傳統劑量仍為標準治療

從這個臨床試驗中，並無法證實 Hypofractionation 的方式比傳統的分次方式有更好的疾病控制。

雖然如此，兩組的 5-year relapse-free survival 相當類似，或許暗示我們這的確是可行的一條路。當然，副作用的差別也應列入考慮之中。

延伸閱讀

[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

參考資料

Aluwini et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with prostate cancer (HYPRO): acute toxicity results from a randomised non-inferiority phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Mar;16(3):274-83.

Aluwini et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with prostate cancer (HYPRO): late toxicity results from a randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):464-74.

Incrocci et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate cancer (HYPRO): final efficacy results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Jun 20.

[泌尿腫瘤] 攝護腺切除術後 PSA 復發？救援放射治療合併抗賀爾蒙治療，提高 PSA 控制率！(GETUG-AFU 16 Trial)

攝護腺切除後的治療

對於非轉移性的攝護腺癌，基本上有兩種根治性的處理方式：一種是大家熟悉的放射治療，另一種則是根治性攝護腺切除術。這兩種方式之副作用各有不同，但在癌症控制上孰優孰劣，目前並無定論。手術切除對於大部份病人(或許也有大部份的醫師)而言，在心理上較有完整除掉病灶的效果。

在攝護腺切除術後，目前並沒有證據支持輔助性抗賀爾蒙療法 (Adjuvant ADT) 對於病人有所助益。在輔助性的放射治療方面，已經有多個臨床試驗證明 pT3+ 或 margin+ 的病人，應接受放射治療。

攝護腺切除後，PSA 復發

無可避免地，仍有一部分病人在攝護腺切除後，有 PSA 復發的跡象，這些病人常用放射治療做為救援療法 (Salvage)。雖然並沒有臨床試驗證實，但大規模的回溯性證據顯示放射治療可以增加整體存活。

即便如此，但仍有約 50% 的病人接受救援性放射治療後，在 5-year 時仍然有 PSA 復發的現象。如何提升這群病人的治癒率，便是大家有興趣的課題。

救援性放射治療，該不該合併抗賀爾蒙治療？

GETUG-AFU 16 此一多中心隨機臨床試驗由法國的研究組織設計，嘗試回答這一個問題。他們挑選的是接受攝護腺切除術，但未曾接受放射治療的病人；PSA 在手術之後，至少有六個月降至 < 0.1 μg/L；而後發生 PSA 復發，連續有兩次 > 0.2 μg/L，但不得大於 2 μg/L，並且沒有已知的淋巴或遠端轉移。這樣設計的原因，希望選出復發病人中較為早期者。

所有病人隨機分配至放射治療 (RT) 或放射治療合併抗賀爾蒙治療 (RT+ADT) 兩組。放射治療的劑量皆為 66 Gy / 33 fractions；ADT 採用每三個月注射一次的 Goserelin，在放射治療的第一天與三個月後施打，共兩劑 (六個月) 的藥效。

試驗終點為 PFS，PSA 復發採用的定義為連續兩次的 PSA 升高，且至少比最低點 (nadir) 高 0.5 μg/L。

放射治療合併抗賀爾蒙治療，顯著改善 PSA 復發

此試驗最中收錄 743 位病人，並平均分配至兩組，大部分的病人都接受了隨機分派的治療。Median follow-up 為 63 個月，5-year 的 PFS 為 62% vs. 80% (HR = 0.50, P<0.0001)。在各個 subgroup 中，合併抗賀爾蒙治療的 PFS 都比單獨放射治療組來得理想。

整體存活方面，5-year 之整體存活為 95% vs. 96% (HR = 0.66)，並無統計顯著之差距；此一結果預計需要更長的追蹤，才能觀察到兩組之間的差距。

這個結果適用哪些病人？

由此試驗可知，接受攝護腺切除而術後 PSA 復發的病人，我們給予救援放射治療時，應合併抗賀爾蒙治療，可提高 PSA 控制率。對整體存活的提升，雖目前沒有證據，但可望在追蹤夠久之後得到驗證。

比較有趣的是，這個結果可以適用在哪些病人身上？除了已 PSA 復發的救援性放射治療之外，是不是也可以延伸至接受輔助性放射治療的族群呢？本試驗的病人中，有超過一半是 pT3 以上，也有超過一半是 margin+，這些理當應接受輔助放射治療的病人，延遲至 PSA 復發後接受放射治療合併抗賀爾蒙治療效果優於單獨放射治療。由此推論，若這些病人接受輔助治療的當下併用抗賀爾蒙治療，是否也是有所助益呢？

此外，輔助性放射治療或救援性放射治療的界限，其實相當模糊。在 EORTC 22911 與 SWOG 8794 當中，以現今之標準來看，其實有相當一部份的病人已經是 PSA 復發狀態 (PSA > 0.2 ng/mL)，在兩個試驗中分別有 11% 與 34%。對這兩個試驗來說，放射治療已非純輔助性，而是混著部分救援性意圖的。

救援放射治療，應合併抗賀爾蒙治療，是無庸置疑的。至於這個結果能否延伸至輔助性放射治療，是未來值得探討的問題。

延伸閱讀

[泌尿腫瘤] 開完攝護腺的放射治療：馬上給還是等 PSA 復發再說？

參考資料

Cotter et al. Salvage radiation in men after prostate-specific antigen failure and the risk of death. Cancer. 2011 Sep 1;117(17):3925-32.

Carrie et al. Salvage radiotherapy with or without short-term hormone therapy for rising prostate-specific antigen concentration after radical prostatectomy (GETUG-AFU 16): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):747-56.