直腸癌要做術前治療 Neoadjuvant therapy,但完全術前治療 Total neoadjuvant therapy 又是什麼?
Total neoadjuvant therapy (TNT) 是近年來的趨勢,也就是將原本術後做的輔助化療,提前到術前來施打。這麼做最主要的好處是:病人尚未開刀前體力較好,可以承受較多化療;另一方面,化療的時程也不會被術後復原的空窗期影響。
目前已有 meta-analysis 認為,TNT 的方式比起傳統 CCRT+輔助化療的方式,有更高機會能到到達病理完全緩解 pathological complete response (pCR),並有機會增加 DFS。然而,這些比較都是基於回溯性或規模較小的前瞻性研究,故作者也認為需要更大的臨床試驗與更久的追蹤時間來證明 TNT 的效果。
RAPIDO 臨床試驗
基於以上理由,歐洲的研究者設計了 Rectal cancer And Preoperative Induction therapy followed by Dedicated Operation (RAPIDO) 這個臨床試驗,旨在證明 TNT 在直腸癌中的功效。
這個試驗收案的條件是必須有 MRI,並有以下高風險因子之一:
- cT4a / cT4b
- Extramural vascular invasion
- cN2
- Involved mesorectal fascia
- Enlarged lateral lymph nodes
病人會隨機被分為兩組:
- Short-course RT + 化療 + 手術 (實驗組)
- 傳統 CCRT + 手術 ± 輔助化療 (對照組)
對照組的術前治療比較接近大家習慣的現行做法:放射治療 50-50.4 Gy / 25-28 fractions,同時使用口服的 Capecitabine BID 共 825 mg/m2,並於治療結束之後的 6-10 週時接受手術。輔助化學治療,則依照治療醫院訂定的指引,可以選擇不打、CAPOX x 8、或 FOLFOX4 x 12。
實驗組的部分,則是採用 TNT 的觀念,改成使用短療程 5 Gy x 5 的放射治療,再接著 CAPOX x 6 或 FOLFOX4 x 9,最後接受手術。在實驗組中,術後不再接受化學治療。
試驗結果
局部復發的定義為:無法切除、R2 切除 (仍有明顯殘餘腫瘤)、或 R0-R1 切除後之復發。但術前治療後若腫瘤完全消失,因而先觀察,後來能夠接受 R0-R1 切除者,不計為復發。
本試驗於 2011-2016 年間,共收錄 920 位病人,絕大多數病人都接受了計畫中的治療。追蹤 4.6 年之後,實驗組的三年 Disease-related treatment failure 為 23.7% (95% CI 19.8-27.6),對照組為 30.4% (26.1-34.6),HR=0.75 (0.60-0.95)。其差距主要來自於遠端轉移的減少,在實驗組為 20.0% (95% CI 16.4-23.7),對照組為 26.8% (22.7-30.9),HR=0.69 (0.54-0.90)。
兩組之間達到 pCR 的比例也有所不同,分別為 28% vs. 14%,實驗組約為控制組的兩倍。
Déjà vu,似曾相識?
事實上,這不是第一次有人挑戰證明這樣的假說。
波蘭進行的 Polish II 臨床試驗,實驗組為 Short-course RT + FOLFOX4 x3,而控制組為傳統 CCRT (Bolus 5-FU + oxaliplatin)。試驗結果發現,兩組在局部控制、遠端轉移、DFS 上,都沒有明顯的差異。雖然 2016 年第一次發表的時候,發現實驗組 OS 優於控制組,但 2019 年發表的長期追蹤結果,兩組的 OS 並無顯著差異。
傳統上而言,並不建議 T4 使用 Short-course RT。但在這個試驗中的病人約有六成為 T4,最後也長短療程皆達到類似的 pCR 與局部控制率,讓我們對於 T4 使用 Short-course RT 稍微放心一點。
為何 Polish II 無法證明差異,但 RAPIDO 卻可以呢?作者認為,可能是化學治療的強度不同。在 Polish II 中,術前只用了三個週期的 FOLFOX,相較之下 RAPIDO 用了九個週期的 FOLFOX。或許是因為這樣,RAPIDO 的實驗組才能發揮降低遠端轉移的效果。
既改放射治療、又改化學治療,那究竟是誰的貢獻呢?
跟大家熟悉的長療程 CCRT 相比,RAPIDO 的實驗組既改了放射治療 (改為短療程),又改了化學治療 (改成 TNT),所以功勞究竟應該算誰的?
提高術前治療的強度:其實就是 TNT 的策略。剛好我們可以從 PRODIGE 23 當中,觀察去除放射治療差異後的結果。這個試驗同樣是探討 TNT,但兩組都是採用傳統的長療程放射治療。實驗組將術前化療升級為三種藥物的 mFOLFIRINOX x 6,再進行標準的 CCRT,比起直接 CCRT 的對照組,得到更好的 3-year DFS 與 pCR 比例。這樣的策略,得到 27.5% 的 pCR,與 RAPIDO 中的 28.0% 幾乎一樣。
延長術前治療至手術的時間:我們很幸運地可以在 Stockholm III 這個臨床試驗中,看到去除化學治療的影響,單純比較放射治療的療程與手術時間。三組分別為 Short course RT with immediate surgery (SRT)、Short course RT with delayed surgery (SRT-delay)、Long course RT (LRT),皆不加化療。在此試驗中,三組的疾病控制是沒有差別的。然而,SRT-delay 的 pCR 高達 10.4%,SRT 與 LRT 卻只有 0.3% 與 2.2%。由此可知,即便不採用 TNT,只要拉長術前放射治療與手術的間隔,就已經可以提高 pCR 的機會。
在台灣可以用 RAPIDO 的方式治療嗎?
再者,短療程 RT 對放射腫瘤醫師而言,所花費的心力並沒有比較少,但依目前健保之規定,給付會大幅下降。單次大劑量大範圍的放射治療,對大多數的放射腫瘤醫師來說,仍有心理上的壓力,在文獻上沒有顯著優勢的情況下,打破過去傳統的意願恐怕不高。即使未來健保決定給付 Oxaliplatin / capecitabine 於 TNT 使用,仍可能優先考慮如 PRODIGE 23 的設計,將傳統 CRT 作為治療的其中一環。
在外科技術進步與放射腫瘤的緊密合作之下,直腸癌的局部控制率已經越來越高,直腸癌的戰場逐漸移動到遠端轉移上。不知為何,輔助化學治療似乎效果不彰,越來越多證據顯示 TNT 才是有效降低轉移的策略。RAPIDO 的治療方式,可以作為一個新的參考選項。
參考資料
Bahadoer et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42.