[流行病學] 放眼世界：放射腫瘤在俄羅斯

Image: adapted from Nicolas Raymond (CC BY 3.0)

俄羅斯悠久的科學傳統

講到俄羅斯，大家會想到什麼？冷戰、伏特加、還有最像電影中黑道老大的總理？平心而論，俄羅斯在近代物理與醫學上，其實是時代的先驅！

二十世紀的俄羅斯相當注重基礎科學的發展，也培育了許多科學家，例如建立元素週期表的門得列夫。俄羅斯更是率先將抵達太空、並將人類送上太空的國家。

蘇聯時期的衰退，也無可避免的影響了科學界，冷戰時期之後的俄羅斯已不如先前強大。然而，俄羅斯人民仍然具有堅強的基礎背景、堅忍不拔的精神，並且以母國的光輝為傲。

百年的放射腫瘤史

早至 1910 年，俄羅斯便已經設置了第一個放射治療中心。忠於俄羅斯發展基礎科學的傳統，建立起堅強的輻射生物基礎科學陣容。然而，兩次的世界大戰阻礙了進一步的發展，許多學者到美國或西歐尋求庇護，大大地影響了下一代的輻射生物學家。

近代的俄羅斯在應用科學的發展取得了相當驚人的成就，在粒子加速器的發展上，可說是與西歐並駕齊驅。俄羅斯在 1960 年已發展出電子加速器 (Betatron)、並在 1970 年發展出直線加速器。至 1990 年時，質子治療的人數已累積屆 5000 人次。

然而，隨著蘇聯的解體，科技發展的腳步也隨之暫緩。

現今俄羅斯的放射治療

俄羅斯的平均壽命在過去 15 年內逐步改善，目前達到男性 65.6 年、女性 77.2 年。然而，癌症的致死率比起已開發國家有相當大的差距：癌症死亡與癌症診斷的比率 (mortality-to-incidence) 為 0.72，比起美國為 0.36，顯示癌症治療的成熟度仍有進步空間。其原因包括分配於健康照護的國家資源較少、幅員廣大，以及舉國上下的抽菸、喝酒習慣等。

俄羅斯目前有 125 個放射腫瘤治療院所，配置有 308 台遠隔治療機與 126 台近接治療機。值得一提的是，由於發展的年代早，因此只有 44% 的遠隔治療機是直線加速器。

以人口的比例而言，每百萬人口擁有 2.13 台遠隔治療機、及 7.3 位放射腫瘤科醫師。相較於歐洲整體的每百萬人口 5.54 台與 12.8 位醫師，有相當顯著的差距。

Table 1. Likhacheva et al. 

展望未來

雖然在蘇聯解體後，科學發展的腳步稍有受阻，但俄羅斯人本著堅實的科學家精神迎頭趕上、急起直追。因為有豐富的質子治療經驗，因此也與 Ion Beam Applications (IBA)、Varian 等大廠合作進行質子系統的開發。CERN 也決議由俄羅斯的科學家領軍，將 LHC 的下一代粒子對撞機建置在西伯利亞的 Novosibirsk。

俄國文學中的放射腫瘤

除了科學以外，俄國文學也相當著名於世。在諾貝爾文學獎得主索忍尼辛名作《癌症病房》當中，唐索娃醫師 (Dr. Dontsova) 就是以放射線搭配荷爾蒙治療病人。

書中亦描述了醫師與護理師面對湧入的病人，卻沒有足夠的人力與設備；仗著有共產黨身分的「長官」對其他人頤指氣使；埋首在病人的文書作業中，無法找到時間完成論文的主治醫師...

即便放射治療技術以意想不到的速度進步，人類文明的發展卻無法企及。五十年後，我們依然在半世紀前的俄語小說，找到自己的影子。或許，這就是文學的魅力吧！

延伸閱讀

[流行病學] 放眼世界：放射腫瘤在日本

參考資料

Likhacheva et al. The Red Beam: Past, Present, and Future of Radiation Oncology in Russia. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Feb 1;97(2):220-224.

[乳房腫瘤] 2016 乳房全切除後之放射治療指引更新 (Postmastectomy Radiotherapy: An ASCO/ASTRO/SSO Guideline Update)

Image: Total mastectomy (public domain)

乳房全切除後之放射治療

隨著篩檢日漸普及，乳癌的病人得以早期發現、早期治療，不過仍然有些病人發現是已屬較為晚期之癌症，或因其他原因必須接受乳房全切除手術 (mastectomy)。比起乳房保留手術 (breast-conserving surgery)，全切除取下的組織較多，通常也伴隨著較大的安全邊界 (margin)。雖然大部份的腫瘤以及乳房組織已經被移除，但手術取下之檢體，有時亦發現有淋巴結轉移的現象。

輔助放射治療，究竟對哪些病人是幫助呢？目前的證據又是如何？

各方專家集思廣益

今天介紹的治療指引，特別之處在於同時發表於三本期刊：Pract Radiat Oncol、J Clin Oncol、與Ann Surg Oncol。這三本期刊分屬 ASTRO、ASCO、與 SSO，也就是放射腫瘤、血液腫瘤、和腫瘤外科的學會。

以往由單一學會提出的指引，往往有老王賣瓜、自賣自誇之嫌。這份治療指引經由三方專家集思廣益，並共同背書，這樣才能拿外科的期刊跟外科吵架。

本次治療指引的更新，主要聚焦於四個問題，分別是：

1. 腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，是否應接受輔助放射治療？
2. 腫瘤為 T1-2 病人，SLNB 陽性 (無 ALND)，是否應接受輔助放射治療？
3. Clinical stage I-II 病人，接受 Neoadjuvant systemic therapy，是否應接受輔助放射治療？
4. 腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，輔助放射治療是否應包含 IMN / SCF 淋巴結？

四個問題原文如下：

1. Is postmastectomy radiotherapy (PMRT) indicated in patients with T1-2 tumors with one to three positive axillary lymph nodes who undergo axillary lymph node dissection (ALND)?
2. Is PMRT indicated in patients with T1-2 tumors and a positive sentinel node biopsy (SNB) who do not undergo completion ALND?
3. Is PMRT indicated in patients presenting with clinical stage I or II cancers who have received neoadjuvant systemic therapy (NAST)?
4. Should regional nodal irradiation (RNI) include the internal mammary (IMNs) and/or supraclavicular-axillary apical nodes when PMRT is used in patients with T1-2 tumors with one to three positive axillary nodes?

腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，是否應接受輔助放射治療？

所有專家一致同意：目前證據顯示，輔助放射治療可以降低局部復發、整體復發率，並降低死於乳癌的機會。

然而，若是病人原本復發的風險就不高，則輔助放射治療降低的絕對風險有限，應權衡放射治療的副作用。估算病人復發的風險，建議應考慮年齡、共病症與預期壽命、腫瘤大小、病理分級、淋巴結數目，與輔助性化學治療。(證據品質：中等╱建議強度：中等)

是否進行放射治療，應經由多科別照護團隊共同討論。(證據品質：缺乏╱建議強度：強)

是否進行放射治療的決定，應與病人充分討論，並納入病人對復發與副作用風險的看法。(證據品質：缺乏╱建議強度：強)

腫瘤為 T1-2 病人，SLNB 陽性 (無 ALND)，是否應接受輔助放射治療？

若 SLNB 為陰性，則不需要後續的 ALND；由於 ALND 帶來的副作用較大，有些外科醫師即使在 SLNB 為陽性的情況下，也選擇不做 ALND。cT1-2N0 只做 SLNB 的作法主要適用在 BCS 的病人，乳房全切除病人是否適用仍屬未知。

治療指引建議，只有在一種情況下建議這種作法：不論 ALND 結果為何，都應做輔助放射治療時。(證據品質：弱╱建議強度：中等)

Clinical stage I-II 病人，接受 Neoadjuvant systemic therapy，是否應接受輔助放射治療？

接受全身性治療 (賀爾蒙、化療) 後，若仍有病理淋巴結轉移，則建議接受輔助放射治療。針對治療後達 ypN0 的病人，目前沒有足夠證據做出建議。(證據品質：低╱建議強度：弱)

腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，輔助放射治療是否應包含 IMN / SCF 淋巴結？

若淋巴結有轉移，輔助放射治療應加上 IMN 與 SCF 淋巴結。

對特定族群病人而言，這樣的照射帶來的好處可能微乎其微，但目前仍無法清楚定義哪些族群不需要照射 IMN / SCF。(證據品質：中等╱建議強度：中等)

治療指引？專家意見？

看完上面的結論，我們可以發現，乳癌的治療其實還有相當多的模糊地帶。雖然治療指引的確給出了建議，但制訂治療指引的各科專家們也承認某些建議的證據等級並不高。(甚至還有證據品質：缺乏╱建議強度：強，還真敢講！)

不高歸不高，若是有大老拿出「臨床經驗」 來反駁，請這樣回答：

• 若有把臨床經驗寫成 paper 出版，則證據等級是：低
• 若沒有寫成 paper，證據等級是：極低

到頭來，這份治療指引其實也是一種專家意見，但因為經過確實的文獻搜尋與回顧，故仍具參考價值。在許多議題上，目前最佳的科學證據仍然無法給我們答案，的確只能靠臨床判斷。真正的答案，還有待各位讀者未來的努力！

參考資料

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. Pract Radiat Oncol. 2016 Nov - Dec;6(6):e219-e234.

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. J Clin Oncol. 2016 Dec 20;34(36):4431-4442.

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. Ann Surg Oncol. 2017 Jan;24(1):38-51.

[輻射生物學] 攝護腺癌放射治療，會增加多少次發癌症風險？

放射線會增加癌症產生的機會

對專業的醫療人員而言，我們都已經熟知放射線會導致癌症產生的機會上升。有鑑於此，我們必須盡力降低非必要的幅射暴露，只在有必要時才進行放射線檢查，病人接受的劑量越低越好，也就是大家熟知的 ALARA (As low as reasonably achievable) 原則。

但是，在維護病人健康的過程，有太多機會需要用到放射線了。尤其在癌症病人身上，從檢查到治療，放射線都是不可或缺的工具。

究竟會增加多少風險？

首先，我們必須要了解，正常人即使不接受放射治療，也會有發生第二個癌症的機會。隨著平均壽命越來越長，癌症的治癒率也越來越高，產生第二個、甚至第三個癌症已經不是少見的情況。

理想的研究方式是找相同診斷的一群人，其中一部分是接受放射治療，另一部分接受其他治療 (例如手術)。最後追蹤這群人發生次發癌症 (也就是第二個癌症) 的機會，並用統計方法看看是否有所差異。

攝護腺放射治療，會增加膀胱癌及直腸癌風險

雖然這樣的研究做起來曠日費時，但仍有多篇研究出版。這次要跟大家介紹的文章是 2016 年登載在 BMJ 上的 systematic review 與 meta-analysis。研究者搜尋文獻後，共收錄了 21 篇文章的資料做 meta-analysis，這些研究都聚焦於攝護腺癌病人接受放射線治療後，發生次發癌症的議題上，並與未接受放射治療的對照組比較。

經過統合分析後，作者發現：

• 放射治療會增加次發膀胱癌的風險 (HR=1.39)
• 放射治療會增加次發大腸直腸癌的風險 (HR=1.68)
• 放射治療會增加次發直腸癌的風險 (HR=1.62)
• 無法證實放射治療會增加次發血液癌症或次發肺癌

相對風險與絕對風險

將接受放射治療與未接受放射治療的病人，產生次發癌症的比例相除 (再經過一些複雜的統計校正)，就可以得到 HR (Hazard ratio)，這是一種相對風險。相對風險是以倍數表示。例如 HR=2，指的是發生的風險為 2 倍。

但除了考慮相對風險外，也應考慮絕對風險 (absolute risk)。即使相對風險很高，其實際增加的絕對風險還是可能很低。

打個比方，假設小吃店宣布塑膠袋將要漲價，「相對價格」增加 50%！看起來似乎漲幅相當兇狠，但實際可能只是從兩塊錢漲到三塊錢，也就是「絕對價格」只有增加一塊錢。這樣的漲幅對大部份人來說，可能一點感覺都沒有。

從研究的數字當中，我們可以看到放射治療增加的絕對風險，每個癌症略有不同，但大約是每 100 人多 0.5 至 1.4 個次發癌症，大約在 1% 之譜。

IMRT 是否會增加次發癌症風險？

另一個有趣的議題，是 IMRT 與傳統 3D-CRT 比較，究竟會增加或降低風險？由於 IMRT 使用的 MU (Monitor Unit) 數較高，因此有人認為治療中產生的穿透 (transmission) 與機頭散射 (scatter) 等低劑量會較嚴重。另一方面，由於降低了正常組織 (膀胱、直腸) 的劑量，或許可以降低這些部位產生癌症的可能性。

美國的研究者利用 SEER 的資料，分析了使用 IMRT 與 3D-CRT 治療的攝護腺癌病人之後產生次發癌症的情況。

研究者發現，以 IMRT 治療的病患比起以 3D-CRT 治療的病患，產生大腸直腸癌 (HR=0.59) 與直腸癌 (HR=0.58) 的風險較低。對於其他的癌症 (包括血液癌症與其他實體癌症)，則沒有顯著差異。

Figure from JAMA Oncol. 2016;2(10):1368-1370.

最大的危險，就是癌症復發

比較起來，病人得到次發癌症的風險，遠小於死於第一個癌症的風險。因此身為放射腫瘤醫師，我們雖然確切知悉有次發癌症的風險，但仍會建議病人接受治療。

畢竟，對於眼前的癌症病人而言，最大的危險就是已知的癌症沒有治好。

參考資料

Wallis et al. Second malignancies after radiotherapy for prostate cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 Mar 2;352:i851.

Eyler et al. A (relatively) risky business: the link between prostatic radiotherapy and second malignancies. BMJ. 2016 Mar 2;352:i1073.

Journy et al. Second Primary Cancers After Intensity-Modulated vs 3-Dimensional Conformal Radiation Therapy for Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2016;2(10):1368-1370.