2017年12月13日 星期三

[胸腔腫瘤] 小細胞肺癌的放射治療：一天一次或一天兩次？(CONVERT Trial)

早期小細胞肺癌


在早期 (Limited stage) 小細胞肺癌中，放射治療佔了舉足輕重的角色。小細胞肺癌對於化學治療與放射治療都相當敏感，不過雖然治療反應良好，但卻相當容易復發及轉移。

對於早期小細胞肺癌的放射治療，過去的研究發現：

  • 同步化學放射治療 (CCRT) 比循序 (Sequential) 化學放射治療好
  • 放射治療較早介入，治療成效較好
  • 一天兩次 (BID) 的放射治療，優於一天一次 (QD) 的放射治療


一天兩次的放射治療


最後一點的結論，主要來自於 Intergroup 0096 這個臨床試驗。在這個試驗中，早期小細胞肺癌病人進行同步化學放射治療；放射治療的療程，被隨機分配至：

  • 45 Gy，每天治療一次 (每次 1.8 Gy)
  • 45 Gy，每天治療兩次 (每次 1.5 Gy)

結果發現，接受一天兩次治療的病人，其整體存活優於一天一次治療的病人。根據這個結果，目前治療指引上是建議一天兩次的放射治療。


對 Intergroup 0096 的疑慮


細心的讀者很快會提出疑問，在 Intergroup 0096 的這兩組之間的劑量是可以互相比擬的嗎？雖然總劑量一樣是 45 Gy，但每天/每次給予的劑量不同，其生物效應是不同的，而每天治療一次的 45 Gy 之劑量顯著較低。兩組之間的總治療時間，也有相當大的差異。

另一方面，在 Intergroup 0096 中，一天治療兩次組發生嚴重食道炎的比例顯著較高；除此之外，一天兩次治療對於病人及科部而言，流程上也較不好安排。

因此，大家對一天兩次治療仍未完全接受，不少人仍然是採用傳統的一天一次治療，但將劑量提高至 60-70 Gy。目前的 NCCN 治療指引 (Version 1.2018)，也將這個做法列入建議之中。


再比一次吧！


但畢竟這樣的做法，沒有確切基礎支持。實事求是的英國人，因此設計了我們今天討論的 CONVERT Trial。

本研究設計的假設是，將劑量提高之後，可以比標準的 45 Gy BID 更好，而不會有這麼嚴重的食道炎副作用。在這個臨床試驗中，收錄了早期小細胞肺癌病人，給予同步化學放射治療；放射治療的療程，隨機分配至以下兩組：
  • 66 Gy，每天治療一次 (每次 2 Gy)，總療程 45 天
  • 45 Gy，每天治療兩次 (每次 1.5 Gy)，總療程 19 天

化學治療則是一樣的 Cisplatin + Etoposide，共 4-6 個週期；放射治療開始的時間點，訂在化學治療的第二個週期。


一天一次的治療，並未優於一天兩次治療


在 2008-2013 年間，這個臨床試驗總共納入了 547 位病人，其中約有一半有接受正子攝影的分期檢查。

QD 與 BID 兩組的 2-year OS 分別為 51% 與 56%，組間無顯著差異，但一天一次治療的存活率在數字上稍遜於一天兩次治療組。兩組的 5-year OS 分別為 31% 與 34%。在其他方面的結果，不論局部或是遠端的 PFS 上，兩組都未有顯著差異。

整體而言，這是一個 Negative trial，並無法證實一天一次的放射治療有較佳之效果。


那麼一天一次的治療，與一天兩次治療效果相同嗎？


這個 CONVERT 的臨床試驗，設計為 Superiority trial，目的希望證實一天一次的放射治療優於有較佳之效果。因此當初在制定虛無假說、計算 Power 及 Sample size 時，也是採用這個前提。

如果兩組之間沒有統計上的意義，那麼我們可以說兩組的治療效果相同嗎？

其實是不行的！我們想像一個情境：如果有一個臨床試驗，兩組都各只有三個人。因為人數少，結果都會有非常寬的信賴區間，統計檢定也無法達到顯著意義。在這個情境中，我們很快就會發現並非兩組效果相同，而是人數太少所導致。

一樣的，即使在 CONVERT 中人數遠不只三個人，但是很有可能還未達到非劣性 (Non-inferiority) 試驗所需之人數。一般而言，非劣性臨床試驗所需要的人數通常會比 Superiority trial 來得更多。但究竟需要多少人，必須重新建立虛無假說，並計算 Power 及 Sample size 才能得知。

因此，文章作者最後的結論也只能說：一天一次的放射治療沒有較佳之效果，一天兩次的放射治療仍為標準治療。然而，現實世界有流程 (及給付) 上的考量，這篇文章的結果也不失為一天一次治療擁護者的重要參考。


參考資料

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