2017年8月14日 星期一

[頭頸腫瘤] 另類分次 (Altered Fractionation) 放射治療，仍然是提高存活與控制率的利器！(MARCH Meta-analysis Update)


傳統分次 (Conventional fractionation) 與另類分次 (Altered fractionation)


根據早期放射治療的經驗，由於正常組織接受輻射劑量的限制，每次照射的劑量必須控制在 2 Gy 以下，才不會造成太嚴重的副作用。在連續五天的照射之後，也需要週末兩天的休息，讓正常組織能夠進行修復。這也是目前絕大多數放射治療進行的模式：週一至週五每天照射一次、週末不做治療、每次照射的劑量約在 1.8-2 Gy，故稱之為傳統分次 (Conventional fractionation)。

為了提高放射治療對腫瘤的控制率，前人也實驗了各式不同的分次。其中包括了一天治療一次以上的高分次治療 (Hyperfractionation)；一個禮拜治療不只五次、整體療程縮短的加速放射治療 (Accelerated fractionation)；每次劑量超過 2 Gy 的低分次治療 (Hypofractionation) 等等。這些不同的分次方法，與傳統分次不同，故統稱為另類分次 (Altered fractionation)。

另類分次相當的多樣，有時甚至會將各種招式合併使用，例如很有名的 CHART (Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy)，就是以一天三次、六日不休息、連續十二天的方式做完整個療程。


副作用相同，控制率提高


在分析這些研究的結果時，必須先了解這些臨床試驗設計的前提：試驗的設計者是希望在不增加晚期副作用 (Late effect) 的情況下，提高腫瘤的控制率 (與病人的存活率)。在放射治療中，急性副作用會影響病人的順從性，但一般可以以藥物症狀治療，治療結束後可緩解；但放射治療的晚期副作用為不可逆，發生之後就不會再回復。

故在設計「另類分次 vs. 傳統分次」的臨床試驗時，另類分次的劑量往往會有所調整，目標就是在於將晚期副作用控制在與傳統分次相同。


統合分析 (Meta-analysis)


由於臨床試驗是一大工程，單一試驗往往因試驗人數的限制，而無法展現出對於整體存活 (Overall survival) 等終點的效果；故法國的研究者針對「另類分次 vs. 傳統分次」的題目進行了 Meta-analysis，題目訂為 Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head and neck (MARCH)。

在這篇 2006 年的文章中，研究者發現，另類分次相較於傳統分次，提高整體存活的效果達統計顯著。但在當年分析之時，Median follow-up 只有 6 年；經過了十年之後，研究者希望更新資料，並加入更多臨床試驗做分析，故籌畫了這次 MARCH Meta-analysis 的更新。


分析方法


首先，研究者搜尋文獻中所有「另類分次 vs. 傳統分次」的臨床試驗(亦包含未發表之研究)，並將所有的另類分次分為三組：

  • 高分次治療 (Hyperfractionated)：一天治療兩次，總療程時間不變
  • 中等加速放射治療 (Moderate Accelerated)：總劑量不變，但總療程時間縮短約一週
  • 極度加速放射治療 (Very Accelerated)：總療程時間縮短超過 50%，總劑量降低

若舉各組中最具代表性的試驗：


當然，有一些另類分次方法比較難以歸類 (主要是運用 Hypofractionation 在早期喉癌的研究)，研究委員開會後取得共識再歸入某一組。若該臨床試驗有好幾個 arm 比較，則採用傳統分次的控制組會被複製，形成多個一對一的比較。


研究結果


最後總共收錄了 34 個臨床試驗，接近 12000 位病人，大多為第三期或第四期的病人。

全部的另類分次一起與傳統分次比較時，另類分次可增加整體存活，HR=0.94 (95% CI 0.90-0.98)。五年整體存活的絕對差異 (absolute difference) 是 3.1%。

除了整體存活外，另類分次對於 PFS、Cancer mortality、Local failure、Regional failure 也都有統計顯著的正面影響，對於 Local control 尤其貢獻顯著，HR=0.79 (95% CI 0.81-0.98)。

另類分次在 Non-cancer mortality 與 Distant failure 這兩點上，與傳統分次無統計上顯著的差異，與預期相符。


高分次治療 (Hyperfractionation) 優於其他另類分次


另一個有意思的結果是在三種分次之間比較，則高分次治療是優於其他兩種的。使用高分次治療比起傳統分次，存活的 HR=0.83 (95% CI 0.74-0.92)，五年整體存活的絕對差異達 8.1%。

相較之下，另外兩組對於整體存活的貢獻就無法達統計顯著；但中等加速放射治療 (Moderate Accelerated) 對於 Cancer mortality、Local failure 則是有統計顯著貢獻的。


另類分次 vs. 同步化學放射治療 (Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT)


在這次的更新中，研究者另外還挑戰了一個十年前沒有的題目：「另類分次 vs. CCRT」。這部份的資料就比較稀少，總共收錄了五個試驗，病人為 986 位；其中有 57% 的病人都來自 GORTEC-9902 這個臨床試驗。

比較的結果，另類分次在整體存活上，顯著比 CCRT 來得差 (HR=1.22, 95% CI 1.05-1.42)。

貢獻最多病人的 GORTEC-9902，其另類分次方法為上述三組中表現最差的 Very Accelerated Radiotherapy。


在 CCRT 為主流的時代，另類分次還重要嗎？


或許大家會疑惑，在現今的臨床治療中，已經好久都沒有看到另類分次這麼麻煩的做法了。我們已經有非常多的證據支持同步化學放射治療優於單獨放射治療，還需要另類分次嗎？

研究者提出了一點，值得大家思考：在本研究中，Hyperfractionation 增加的五年整體存活為 8.1%；然而在化學治療的統合分析 (MACH-NC Meta-analysis) 中，CCRT 增加的五年整體存活只有 6.5%。單純以數字比較而言，Hyperfractionation 的效果甚至可能比 CCRT 好！

總結目前的證據，CCRT 優於單獨放射治療(傳統分次)，另類分次亦優於傳統分次。在所有另類分次中，Hyperfractionation 表現最佳。Hyperfractionation 與 CCRT 之間孰優孰劣，仍有待未來更多研究。

不過說實在的，對於各種分次的效果，還有誰比放射腫瘤醫師更應該認真了解？


參考資料


Bourhis et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006 Sep 2;368(9538):843-54.

Saunders et al. Mature results of a randomized trial of accelerated hyperfractionated versus conventional radiotherapy in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1;77(1):3-8.



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