2022年4月11日 星期一

[消化道腫瘤] 胰臟癌給予術前放射化學治療，可提升存活率



難纏的胰臟癌


胰臟癌一直是治療非常困難的一種疾病。早期診斷不容易、手術非常需要經驗；放射治療也因為鄰近的器官眾多，需要嚴謹的計劃設計以及細心的照顧。

過去胰臟癌的治療以手術以及化學治療為主。然而，有一大部分的病人由於腫瘤與血管太過鄰近、甚至侵犯血管，而無法接受切除 (unresectable)。根治性的化學治療以及放射治療，對於無法切除的腫瘤，效果相對有限。相較之下，可手術 (resectable) 的病人，後續的輔助治療對於殘存腫瘤細胞的控制就有相當的幫助。外科醫師另外定義出一群病人介於其中，其手術可能性在成功邊緣 (borderline resectable)，這類病人往往需要劃刀下去才能知道是否能夠成功切除。

過去也有很多的嘗試，希望藉由術前治療將無法切除 (unresectable) 的腫瘤降級為邊緣可手術 (borderline resectable) 或可手術 (resectable)。隨著外科對這些技術的熟悉，也慢慢想到我們可以將術前治療應用於可手術 (resectable) 的病人，藉由降低遠端轉移、縮小原發腫瘤，進一步提升治療的效果。


PREOPANC 臨床試驗


這個臨床試驗是由荷蘭的 16 個醫學中心舉行，主要收錄的是邊緣可手術 (borderline resectable) 或可手術 (resectable) 之胰臟癌病人。病人以 1:1 分配至術前放射化學治療再手術及直接手術兩組。

術前放射化學治療採用三次的 gemcitabine，其中第二次會配合 36 Gy / 15 fractions 的放射治療。在手術切除之後，會再接受四次的 gemcitabine 輔助治療。直接手術組則是在手術後，再接受六次的 gemcitabine 輔助治療。特別的是，分配至術前放射化學治療的病人，也都會在治療前接受一個分期用的腹腔鏡手術。

主要臨床試驗終點為整體存活 (Overall survival, OS)。其餘觀察終點包括 Disease-free survival (DFS)、Loco-regional failure-free survival (LRFS)、完整切除 (R0) 比率，以及治療副作用。

最後在 2013 至 2017 年間，共收錄的 246 位病人，其中一半分配至術前放射化學治療組 (n = 119)，一半分配至直接手術組 (n = 127)。


2020 年第一次報告：整體存活無差異


本研究在 2020 年曾經在 JCO 發表過第一次的報告。當時報告的中位整體存活是 16.0 vs. 14.3 個月，HR= 0.78 (95% CI 0.58-1.05)，在整體存活部分，未達統計顯著意義。

由於收錄的病人包含邊緣可手術 (borderline resectable) 之病人，即便是分配至直接手術組，也可能在手術當下發現無法切除；術前治療組亦可能在術前評估發現轉移，故不是所有病人都可以接受手術。在術前治療組，有 61% 的病人接受手術；直接手術組則是有 72%。在接受手術的病人中，完整切除 (R0) 的比例則是 71% 與 40%。

在第一次的報告中，術前治療組比起直接手術組有較好的 DFS 與 LRFS，但是尚無法造成 OS 的差別。



2022 報告：追蹤時間拉長，存活曲線開始分開


在 2022 的這次報告中，由於多了兩年的追蹤時間，故觀察到整體存活顯著的差異。術前放射化學治療組有較低的死亡風險，HR=0.73 (95% CI 0.56-0.96)。雖然中位整體存活僅相差 1.4 個月，但五年存活率從 6.5% 得以提升至 20.5%！

從存活圖中也可以看到，在前兩年當中兩組的存活曲線幾乎是交疊的，且以相當陡峭的速度下降。但是兩年後，存活率開始分開，很可能就是兩組之間 DFS 與 LRFS 的差異開始反應到存活之上。然而，陡峭的曲線代表大多數胰臟癌病人可能並未受惠於這樣的術前治療，但少數對治療有反應的病人，因治療得以長期存活。

針對各次族群下去分析，術前治療對於各族群的效果大致相仿。有趣的是，不論對於邊緣可手術 (borderline resectable) 或可手術 (resectable) 之胰臟癌病人，術前治療都呈現提升存活率的方向。

由於副作用的差別，術前治療組接受輔助化學治療的比率較高 (77% vs. 51%)。最後分析起來，術前治療組接受的累積化學治療劑量也較高。改善的存活率究竟是由放射治療貢獻、或是由較高化學治療劑量所貢獻，目前沒有答案。



延後手術時間，導致無法手術？


大家都同意，要根治胰臟癌，手術的角色依然不可或缺。或許會有人質疑，直接手術組有 72% 的病人接受了手術，術前治療組卻只有 61%；這 10% 的病人連手術的機會都沒有了，難道不是術前治療造成手術延後所導致的嗎？

該研究作者認為，我們或許可以換個角度來看待：這 10% 的病人的腫瘤，在術前治療當中還繼續生長，其侵略性恐怕是特別兇狠的。故對這 10% 的病人而言，不是「失去手術的機會」，而是「避免了很可能是無效的手術」。其次，即便術前治療組接受手術的比率較低，但最後存活的比率卻較高，也證明了術前治療仍然是較佳的策略。


影響與未來方向


過去亦有幾個臨床試驗，由於收案不易、人數較少，故術前治療的角色一直未被確立。這篇研究是第一個證實術前放射化學治療優於直接手術的大型臨床試驗。日本另有一個臨床試驗是使用 gemcitabine 與 S-1 作為術前治療(沒有放射治療)，對比直接開刀，但目前僅有摘要。

在下一代的 PREOPANC-2 研究中，將使用術前 FOLFIRINOX 比較 PREOPANC 的 gemcitabine-CCRT。在更新的結果出爐之前，PREOPANC 應當作為治療方式的重要指引。

Versteijne et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Versus Upfront Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Long-Term Results of the Dutch Randomized PREOPANC Trial. J Clin Oncol. 2022 Jan 27;JCO2102233.

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2021年1月7日 星期四

直腸癌的術前治療新選項：完全術前治療 (RAPIDO Trial)



直腸癌要做術前治療 Neoadjuvant therapy，但完全術前治療 Total neoadjuvant therapy 又是什麼？


在現行的局部晚期直腸癌治療中，一般會建議在術前使用放射治療+化學治療 (Neoadjuvant chemoradiotherapy) 來縮小腫瘤，增加完整切除、保留肛門的成功率。切除之後，也有些醫師會選擇後續的輔助化療。

Total neoadjuvant therapy (TNT) 是近年來的趨勢，也就是將原本術後做的輔助化療，提前到術前來施打。這麼做最主要的好處是：病人尚未開刀前體力較好，可以承受較多化療；另一方面，化療的時程也不會被術後復原的空窗期影響。

目前已有 meta-analysis 認為，TNT 的方式比起傳統 CCRT+輔助化療的方式，有更高機會能到到達病理完全緩解 pathological complete response (pCR)，並有機會增加 DFS。然而，這些比較都是基於回溯性或規模較小的前瞻性研究，故作者也認為需要更大的臨床試驗與更久的追蹤時間來證明 TNT 的效果。


RAPIDO 臨床試驗


基於以上理由，歐洲的研究者設計了 Rectal cancer And Preoperative Induction therapy followed by Dedicated Operation (RAPIDO) 這個臨床試驗，旨在證明 TNT 在直腸癌中的功效。

這個試驗收案的條件是必須有 MRI，並有以下高風險因子之一：
  • cT4a / cT4b
  • Extramural vascular invasion
  • cN2
  • Involved mesorectal fascia
  • Enlarged lateral lymph nodes

病人會隨機被分為兩組：
  • Short-course RT + 化療 + 手術 (實驗組)
  • 傳統 CCRT + 手術 ± 輔助化療 (對照組)

對照組的術前治療比較接近大家習慣的現行做法：放射治療 50-50.4 Gy / 25-28 fractions，同時使用口服的 Capecitabine BID 共 825 mg/m2，並於治療結束之後的 6-10 週時接受手術。輔助化學治療，則依照治療醫院訂定的指引，可以選擇不打、CAPOX x 8、或 FOLFOX4 x 12。

實驗組的部分，則是採用 TNT 的觀念，改成使用短療程 5 Gy x 5 的放射治療，再接著 CAPOX x 6 或 FOLFOX4 x 9，最後接受手術。在實驗組中，術後不再接受化學治療。


試驗結果


經過 Protocol 修訂後，試驗的主要終點是 Disease-related treatment failure，定義為下列事件之一：局部復發、遠端轉移、新的大腸直腸癌、或因治療導致之死亡。

局部復發的定義為：無法切除、R2 切除 (仍有明顯殘餘腫瘤)、或 R0-R1 切除後之復發。但術前治療後若腫瘤完全消失，因而先觀察，後來能夠接受 R0-R1 切除者，不計為復發。

本試驗於 2011-2016 年間，共收錄 920 位病人，絕大多數病人都接受了計畫中的治療。追蹤 4.6 年之後，實驗組的三年 Disease-related treatment failure 為 23.7% (95% CI 19.8-27.6)，對照組為 30.4% (26.1-34.6)，HR=0.75 (0.60-0.95)。其差距主要來自於遠端轉移的減少，在實驗組為 20.0% (95% CI 16.4-23.7)，對照組為 26.8% (22.7-30.9)，HR=0.69 (0.54-0.90)。

兩組之間達到 pCR 的比例也有所不同，分別為 28% vs. 14%，實驗組約為控制組的兩倍。


Déjà vu，似曾相識？


事實上，這不是第一次有人挑戰證明這樣的假說。

波蘭進行的 Polish II 臨床試驗，實驗組為 Short-course RT + FOLFOX4 x3，而控制組為傳統 CCRT (Bolus 5-FU + oxaliplatin)。試驗結果發現，兩組在局部控制、遠端轉移、DFS 上，都沒有明顯的差異。雖然 2016 年第一次發表的時候，發現實驗組 OS 優於控制組，但 2019 年發表的長期追蹤結果，兩組的 OS 並無顯著差異。

傳統上而言，並不建議 T4 使用 Short-course RT。但在這個試驗中的病人約有六成為 T4，最後也長短療程皆達到類似的 pCR 與局部控制率，讓我們對於 T4 使用 Short-course RT 稍微放心一點。

為何 Polish II 無法證明差異，但 RAPIDO 卻可以呢？作者認為，可能是化學治療的強度不同。在 Polish II 中，術前只用了三個週期的 FOLFOX，相較之下 RAPIDO 用了九個週期的 FOLFOX。或許是因為這樣，RAPIDO 的實驗組才能發揮降低遠端轉移的效果。


既改放射治療、又改化學治療，那究竟是誰的貢獻呢？


跟大家熟悉的長療程 CCRT 相比，RAPIDO 的實驗組既改了放射治療 (改為短療程)，又改了化學治療 (改成 TNT)，所以功勞究竟應該算誰的？

以目前的證據而言，我的看法是短療程 (5 Gy x 5) 與傳統療程 (45-50 Gy / 25-28 fx) 在控制腫瘤的效果上，並無顯著差異。真正影響治療效果的變因，恐怕是以下兩者：「術前治療的強度」(影響遠端轉移 / DFS) 與「術前治療至手術的時間」(影響 pCR)。

提高術前治療的強度：其實就是 TNT 的策略。剛好我們可以從 PRODIGE 23 當中，觀察去除放射治療差異後的結果。這個試驗同樣是探討 TNT，但兩組都是採用傳統的長療程放射治療。實驗組將術前化療升級為三種藥物的 mFOLFIRINOX x 6，再進行標準的 CCRT，比起直接 CCRT 的對照組，得到更好的 3-year DFS 與 pCR 比例。這樣的策略，得到 27.5% 的 pCR，與 RAPIDO 中的 28.0% 幾乎一樣。

延長術前治療至手術的時間：我們很幸運地可以在 Stockholm III 這個臨床試驗中，看到去除化學治療的影響，單純比較放射治療的療程與手術時間。三組分別為 Short course RT with immediate surgery (SRT)、Short course RT with delayed surgery (SRT-delay)、Long course RT (LRT)，皆不加化療。在此試驗中，三組的疾病控制是沒有差別的。然而，SRT-delay 的 pCR 高達 10.4%，SRT 與 LRT 卻只有 0.3% 與 2.2%。由此可知，即便不採用 TNT，只要拉長術前放射治療與手術的間隔，就已經可以提高 pCR 的機會。


在台灣可以用 RAPIDO 的方式治療嗎？


看完文獻，我們在意的問題其實是：這會改變我們現行的治療方式嗎？RAPIDO 的實驗組治療，技術上並沒有不可行的地方。但實際上會碰到兩個問題：首先，健保目前給付 Capecitabine 和 Oxaliplatin 於第三期癌症之輔助治療，因此 TNT 是否適用會有疑慮；Irinotecan 則是僅給付於轉移性癌症，導致 TNT 的藥物很有可能要自費。

再者，短療程 RT 對放射腫瘤醫師而言，所花費的心力並沒有比較少，但依目前健保之規定，給付會大幅下降。單次大劑量大範圍的放射治療，對大多數的放射腫瘤醫師來說，仍有心理上的壓力，在文獻上沒有顯著優勢的情況下，打破過去傳統的意願恐怕不高。即使未來健保決定給付 Oxaliplatin / capecitabine 於 TNT 使用，仍可能優先考慮如 PRODIGE 23 的設計，將傳統 CRT 作為治療的其中一環。

在外科技術進步與放射腫瘤的緊密合作之下，直腸癌的局部控制率已經越來越高，直腸癌的戰場逐漸移動到遠端轉移上。不知為何，輔助化學治療似乎效果不彰，越來越多證據顯示 TNT 才是有效降低轉移的策略。RAPIDO 的治療方式，可以作為一個新的參考選項。


參考資料



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2019年12月27日 星期五

[頭頸腫瘤] 鼻咽癌使用誘導 Gemcitabine + Cisplatin，可增加無復發與整體存活


誘導化療在鼻咽癌的角色


雖然中國在 2016 年發表的臨床試驗，支持 TPF 誘導化療在局部晚期鼻咽癌的角色，但願意採用的血液腫瘤醫師仍在少數。一方面是健保並未給付 Docetaxel，另一方面是 TPF 處方所造成的毒性實在不容小覷。

以成大醫院為例，TPF 誘導化療並未成為常規的治療方式。然而，這些局部晚期的鼻咽癌多半以遠端轉移為常見的復發型式，是否有其他的方式來增加治療成績呢？中國的馬駿教授團隊今年發表了新的臨床試驗成果，用 Gemcitabine + Cisplatin (GC) 作為誘導化療，讓我們一起來看看吧。


試驗設計


本試驗收錄 18-64 歲間，AJCC 第七版 III-IVB 的鼻咽癌病人，且病理須為 Non-keratinizing carcinoma。

病人依照治療院所與分期 (第三期 vs. 第四期) 分層，隨機分配至：
  • Induction C/T + CCRT
  • CCRT alone

在 CCRT 的部分，兩組採用的處方是一樣的：放射治療必須使用 IMRT，劑量為 66-70 Gy，同步化療處方為每三週施打 Cisplatin 100 mg/m2，共三個週期。本試驗中沒有輔助化學治療的設計。

Induction C/T 實驗組則會接受 GC 的處方：Gemcitabine 1000 mg/m2 D1, 8 + Cisplatin 80 mg/m2 D1 為一個週期，每三週施打，共三個週期。

比較的主要終點為 Recurrence-free survival (包含任何復發或死亡)。次要終點包括 OS、DMFS、LRFS、Response、Treatment adherence、Toxicity 等。


試驗結果


這個臨床試驗在 2013-2016 間共收錄了 480 位病人，平均分配至兩組。誘導化療實驗組的完成率相當高，有 96.7% 的病人完成了三個週期的化療，且有 97.9% 的病人後續接受了 CCRT。在控制組部分，98.7% 完成了 CCRT。

在中位追蹤 42.7 個月的情況下，誘導化療組的 3-year RFS 顯著高於控制組 (85.3% vs. 76.5%, HR=0.51, P=0.001)。至於 3-year OS 也一樣有顯著的提升 (94.6% vs. 90.3%, HR=0.43)。一如預期，兩組的局部與區域控制相仿，但在遠端轉移的比例上有所差異。

在副作用方面，誘導化療造成了近四成的 Grade 3 以上副作用，主要是血球降低；在 CCRT 當中的副作用則類似。


誘導化療的新選擇


總結來說，這個臨床試驗證實了 GC 誘導化療在局部晚期鼻咽癌中的效果。使用 GC 再進行 CCRT，比起單純 CCRT 能夠降低疾病復發、遠端轉移，並增加整體存活。

單純就這個試驗的結果，無法比較 GC 與 TPF 作為誘導化療處方的優劣；兩種組合都各自被證明有效果，但副作用稍有不同，且都比單純 CCRT 造成更多的副作用。


新治療標準？健保有可能給付嗎？


以 2019.3 的 NCCN 治療指引而言，已將誘導化療並接續 CCRT 作為一個治療選項。然而，中國的 TPF 與 GC 這兩個臨床試驗只證明了「誘導化療+CCRT」優於單獨 CCRT，卻無法回答誘導化療是否優於輔助化療。

由於傳統的輔助化療用的 PF 處方相對便宜，健保是否會同意 GC 為治療標準而將 Gemcitabine 也列入給付範圍，仍有待觀察。


延伸閱讀




參考資料


Zhang et al. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Sep 19;381(12):1124-1135.


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