[頭頸腫瘤] 鼻咽癌使用誘導化療終於有證據！誘導 TPF 增加整體存活

誘導化療在鼻咽癌的角色

針對局部晚期的鼻咽癌，大家一直有興趣用誘導化療在放射治療前將腫瘤縮小。過去有幾個研究嘗試證明誘導化療的角色，但是結果不一，而且使用的藥物也略有不同。

香港在 2009 發表了一個 Phase II 的研究，使用 Docetaxel + cisplatin 獲得相當好的成果，但病人數較少 (n=65)。希臘的研究者也報告了一個 Phase II 的研究，採用 Cisplatin + epirubicin + paclitaxel，不過誘導化療與直接 CCRT 沒有明顯的差別。

最後，新加坡則嘗試將 Gemcitabine 加入處方中，亦無法在誘導化療或或直接 CCRT 上看出明顯的差別。

Docetaxel 在頭頸癌

上述三個臨床試驗，只有香港含 docetaxel 的處方，成功達到試驗設計的目標。TAX 324 中，對於鼻咽癌以外的其他頭頸癌，在傳統的 PF 處方加上 docetaxel (T)，亦成功在達到較佳的療效，說明 docetaxel 在頭頸癌是一個相當有效的藥物。

中國的研究者，對於局部晚期鼻咽癌，仿照 TAX 324 的設計，採用 TPF 的誘導化療 + CCRT，與直接 CCRT 決一勝負。

試驗設計

這個臨床試驗由中國的學者設計，採用的也是 TPF 的處方。研究者希望證明以 TPF 做為誘導化療、再進行標準 CCRT，其效果會優於直接 CCRT。

收案的病人為 Stage III 至 IVB 的 NPC，但排除 T3N0 與 T4N0。由於接受較強的化療，病人的年齡限制在 60 歲以內。

所有的病人以 1:1 隨機分配至 TPF + CCRT 或 CCRT 兩組，並以治療院所和期別 (III vs. IV) 分層 (stratification)。主要試驗終點 (Primary endpoint) 為局部復發、遠端轉移、或死亡任一合併的 Failure-free survival。其他觀察項目包括整體存活、局部復發、遠端轉移、治療毒性與生活品質等。

治療設計：降劑量的 TPF、標準 IMRT 搭配每三週的化療

值得注意的是，此試驗採用的 TPF 與 TAX 324 使用的並不相同！

在 TAX 324 中，TPF 的劑量分別為 75-100-1000x4 (Taxotere 75 mg /m2, Cisplatin 100 mg/m2, Fluoro-uracil 1000 mg/m2/day x 4 days)；但在此試驗中，劑量則降低為 60-60-600x5。誘導化療會進行三個療程，後續接受 CCRT。

在 CCRT 的部分，兩組的藥物是相同的，都是 Cisplatin 100 mg/m2 每三週注射，共三次。

放射線治療則必須採用 IMRT，每天劑量 2─2.7 Gy，整體劑量 > 66 Gy。

誘導化療增加整體存活！

此試驗在 2011-2013 年間共收案 480 位病人，並平均分配至兩組。大部分的病人皆為 T3-T4 (80%)、N1-N2 (90%)。

經過追蹤，誘導化療 + CCRT 比起單獨 CCRT 有：

• 增加 3-yr FFS (80% vs. 72%, P=0.034)
• 增加 3-yr OS (92% vs. 86%, P=0.029)
• 增加 3-yr DM-FS (90% vs. 83%, P=0.031)

兩組的 3-yr 局部復發率為 92% vs. 89%，由此可見兩組之差距大部分在遠端轉移的成效。藉由誘導化療，可以降低遠端轉移的比例，進而增加整體存活。

治療毒性與順從性

在治療毒性方面，可以想見，誘導化療組有顯著較多的白血球低下，其他方面的毒性則與 CCRT 無明顯差異。

TPF 的順從性 (compliance) 是大家相當關切的重點。在此試驗中，誘導化療組有高達 88% 的病人接受了完整三個週期的 TPF；之後的 CCRT 階段，此組也有 30% 打完三個週期、57% 打完兩個週期。

當然，單獨 CCRT 組沒有經過誘導化療的摧殘，順從性還是比較高的：有 56% 打完三個週期、43% 打完兩個週期。

會改變治療指引嗎？

毫無疑問的，這是一個重要的臨床試驗，值得放射腫瘤醫師了解，因其為誘導化療在鼻咽癌上的使用提供了明確的證據。不過目前的做法 ─ 直接 CCRT ─ 是否會就此被打入冷宮呢？

這倒也未必。其中一個論點是輔助化療的使用並未在此試驗中探討。雖然輔助化療目前亦無明顯的證據支持，但針對遠端轉移高風險 (例如 N3) 的鼻咽癌，仍有很多醫師會建議做輔助化學治療。以降低遠端轉移的目標而言，學理上輔助化療會比誘導化療來得更有效，因為接受輔助治療時的腫瘤數目 (Tumor burden) 較低。

另一個考量則是 TPF 誘導化療的毒性。由於放射治療仍然是鼻咽癌治療的主幹，若是因為誘導化療使得放射治療必須中斷，則有捨本逐末之疑慮。這些都是實際應用 TPF 誘導化療時必須面對的問題。

此試驗發表之後，我們應該很快可以看到誘導化療被加入治療指引當中。然而，過去標準的 CCRT ± 輔助化學治療可能還沒那麼快被取代。

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 化學治療在鼻咽癌的角色：MAC-NPC meta-analysis

[頭頸腫瘤] 頭頸部癌症，誘導化療 (Induction chemotherapy) 是否有證據支持？(PARADIGM Trial)

[頭頸腫瘤] 鼻咽癌：誘導化療再度出擊，可惜再度失敗

參考資料

Sun et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Sep 26.

Hui et al. Randomized phase II trial of concurrent cisplatin-radiotherapy with or without neoadjuvant docetaxel and cisplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Jan 10;27(2):242-9.

Fountzilas et al. Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly cisplatin versus the same concomitant chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma: a randomized phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) with biomarker evaluation. Ann Oncol. 2012 Feb;23(2):427-35.