[肝臟腫瘤] 有大血管侵犯的肝癌，使用肝動脈化學栓塞療法加上放射治療優於蕾莎瓦（START Trial）

侵犯到血管的局部晚期肝癌

肝癌是全世界癌症死亡率排名第二的癌症，約有一半的病人在診斷的時候已經是局部晚期，經常伴隨有大血管侵犯，預後也很差。

這群病人根據目前最廣為使用的巴塞隆納臨床肝癌分期系統（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分為第C期（按照AJCC第8版則為T4以及stage IIIB ），目前證據最強的治療方式為標靶藥物蕾莎瓦(Sorafenib)，然而其反應率（ORR）相當低（CR: 0%, PR: 2%~3.3%），相較於安慰劑延長的中位數存活期僅有2.3-2.8個月，使得受益相當有限。

肝動脈化學栓塞療法(TACE)加上放射治療(RT)

近年來放射治療技術進步，開始廣泛運用於肝癌各期別，2015年JAMA Oncology發表的整合分析和系統性回顧包含了25篇trials (11 RCTs)及2577 位病人，其中接受TACE加上一般RT比起單獨TACE有更好的一年存活率及提高臨床上完全緩解比率，且合併療法帶來存活率增加的好處會隨著追蹤時間拉長在追蹤第2, 3, 4, 5年的效果越來越明顯。

對於侵犯到血管的局部晚期肝癌也有其他回溯性研究證實TACE＋RT的安全性及治療成效。然而針對有大血管侵犯的肝癌，TACE＋RT的合併療法目前尚缺乏隨機對照試驗。

試驗設計

韓國首爾牙山醫院的學者設計了這個隨機分配臨床試驗，收案條件為20歲以上體能狀態良好(ECOG: 0-1)，腫瘤有大血管侵犯(macroscopic vascular invasion, MVI)但肝門靜脈尚有血流，Child-Pugh class A，白蛋白≥2.8 g/dL，總膽紅素≤3 mg/dL，ALT小於10倍正常上限值，尚未接受過治療的肝癌病人。

MVI定義為在多期電腦斷層掃描(Dynamic CT)上腫瘤附近的肝門靜脈或是肝靜脈有血管內有充盈缺損(Filling defect)，在動脈期呈現密度增高，門靜脈期或延遲期呈現低密度，腫瘤至少侵犯到肝門靜脈的第一或第二分枝。

病人以1:1的比例隨機分配至兩組，分別為:

• 肝動脈化學栓塞療法加上放射治療 (TACE - RT)
• 蕾莎瓦(Sorafenib)一天兩次400mg (800mg/d)

TACE使用2mg/kg的cisplatin以及Lipiodol和Gelfoam，並在半年內每6週重複治療一次，半年後每6-8週重複TACE治療

放射治療在第一次TACE之後三週內開始治療，腫瘤體積(GTV)為吐氣末期CT影像上的血管侵犯加2公分包含到附近的腫瘤(GTV included vascular invasion and a 2-cm margin into the contiguous HCC)，按照不同的呼吸週期影像決定腫瘤移動範圍邊界(ITV)，再加0.7公分當計劃靶體積(PTV)，劑量則為每次2.5-3.0 Gy總劑量45 Gy，並使用3DCRT及呼吸調控來進行放射治療(respiratory-gated beam delivery technique)

TACE - RT 顯著增加無惡化存活期

此試驗在 2013-2016年間，共收案 90位病人，以1:1的比例平均分配至以上兩組。有B型肝炎的病人佔84.4%，腫瘤最大直徑的中位數為9.7公分， 78.9%有多顆腫瘤， 58.9%有單側肝門靜脈侵犯， 41.1%有多處血管侵犯，所有病人都沒有肝外轉移。

12週時:

• 無惡化存活率TACE-RT組顯著高於Sorafenib組(86.7% vs 34.3%; P < .001)
• 影像上的反應率(CR+PR) TACE-RT組也顯著高於Sorafenib組(28.9% vs 4.4%; P < .002)
• 在確認有影像上的惡化後有20位Sorafenib組的病人轉換治療方式成TACE-RT，但沒有TACE-RT組的病人轉換治療為Sorafenib (P < .001)

24週時:

• 無惡化存活率TACE-RT組顯著高於Sorafenib組(55.6% vs 2.2%; P < .001)
• 影像上的反應率TACE-RT組也顯著高於Sorafenib組(33.3% vs 4.4%; P < .002)
• 有34位Sorafenib組的病人轉換治療方式成TACE-RT，有9位TACE-RT組的病人轉換治療為Sorafenib (P < .001)

腫瘤延遲進展到惡化的中位數時間TACE-RT組顯著比Sorafenib組來的長(31.0 vs 11.7 週; HR: 0.28; 95% CI, 0.17-0.46; P < .001)，整體存活時間的中位數也是TACE-RT組顯著較長(55.0 vs 43.0週; HR, 0.61; 95% CI, 0.38-0.98; P = .04)，48週的存活率分別為TACE-RT組55.4%， Sorafenib組44.4%。另外只有在TACE-RT組有5位病人後續接受了治癒性的肝腫瘤切除手術。

TACE-RT並不會增加嚴重副作用

發生任何不良事件的比例分別為TACE-RT組91.1%， Sorafenib組93.2%。

兩組分別各有5位病人發生嚴重不良事件， Sorafenib組有1位病人發生嚴重黏膜炎， TACE-RT組有1位病人發生第三級的膽紅素上升，後續此位病人因為發生肺部轉移而中斷治療。

肝癌治療的進展與期待

從過去的文獻中我們知道Sorafenib的反應率相當低（2%~3.3%）主要的角色在延緩疾病進展，而RT加上TACE分別可以在局部以及區域發揮空間上協同治療的角色，RT打通後的血管也有機會使TACE治療效果更好，這篇研究的結果也符合此預期。

對於有大血管侵犯的局部晚期肝癌，TACE+RT此種合併療法早已寫入在亞洲的肝癌專家共識(Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting, APPLE 2014) ，以及台灣的肝癌治療指引(Taiwan Liver Cancer Association, TLCA 2016)為治療選項之一 ，此篇研究以隨機對照試驗證實TACE+RT優於現行主要的標準療法Sorafenib，為此療法提供了強而有力的證據。

另外近期令人振奮的是自Sorafenib於 2007 年 9 月在美國獲准做為第一款肝細胞癌標靶藥物以來已獨占肝細胞癌藥品市場約十年，直到最近晚期肝細胞癌的治療終於又有了重大的進展，2017年Lancet發表了兩篇重要的肝癌研究分別為RESORCE (Regorafenib MS 10.6m vs placebo 7.8m)以及CheckMate 040 (Nivolumab ORR: 20%, MS: 13m)，2018年Lancet又發表了REFLECT (MS for lenvatinib 13·6 m was non-inferior to sorafenib 12·3 m))為晚期肝細胞癌的治療開啟新的里程碑。

除了藥物進展，在放射治療方面值得注意的是儘管各地區有不同的治療指引，最廣為使用的NCCN治療指引在2018年第一版中不論是對於可以手術切除/換肝的病人或是無法手術的病人，因為近期有越來越多的研究證實放射治療的效果及安全性，首度將放射治療的角色由過去的2B改為2A的建議強度。隨著越來越多的治療武器被證實有效後，放射治療也有機會跟諸多療法結合，肝癌的治療發展也越來值得期待。

參考資料

Yoon SM et al. Efficacy and Safety of Transarterial Chemoembolization Plus External Beam Radiotherapy vs Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma With Macroscopic Vascular Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Mar 15.