[腦部腫瘤] 老年 GBM：使用短療程放射治療，合併 Temozolomide 仍有助益

GBM，CCRT 不是標準嗎？有什麼好研究的？

Glioblastoma multiforme (GBM) 是一種難纏的疾病，除了儘量切除之外，即使後續輔以放射合併化學治療 (CCRT)，其預後仍不甚理想。CCRT 使用的化療藥物為 Temozolomide (TMZ)，主要證據來自 2005 年發表在 NEJM 上的臨床試驗，證實放射治療合併 TMZ 比起單獨放射治療，其整體存活可以增加。

然而，GBM 是一個好發在老年人身上的疾病，有一半以上的病人年齡大於 64 歲。一方面來講，較老的病人往往身上也存在更多的共病症(心臟、腎臟、代謝等問題)，對於化療藥物的耐受性沒有年輕人來得好；另一方面，上述 2005 年的臨床實驗，其收案條件為 70 歲以下的病人，因此我們其實沒有確切實證證據支持在 70 歲以上的病人使用 CCRT。

較老的 GBM 病人，還有哪些選項？

對於較老較虛弱的病人而言，甚至放射治療本身可能都毒性太強，因此有人提出只用支持療法 (supportive care) 而不做其他治療。然而，法國於 2007 年發表了一個臨床試驗，針對 70 歲以上的 GBM 病人，使用較保守的劑量，總劑量為 50 Gy。他們發現，輔助放射治療仍然有助於提升存活，且不會造成生活品質太大的損傷。

在 TMZ 推出之後，也有人提出了單用輔助化療的想法，並進行了臨床試驗。不過這個試驗發現，在 65 歲以上的 Anaplastic astrocytoma / GBM 病人身上，單獨輔助化療與單獨放射治療 (60 Gy / 30 fx) 的存活無統計顯著的差異。

另一個想法，則是試圖降低病人來往醫院的次數，使用 Hypofractionation 方式縮短療程，可以參考之前的文章。除了傳統的 60 Gy / 30 fx 之外，40 Gy / 15 fx 的治療也是大家認可的選項；甚至有更積極的嘗試將療程縮短至 25 Gy / 5 fx。

在北歐進行的臨床試驗，則是同時比較了以上的兩個做法，將病人隨機分配至輔助化療、60 Gy / 30 fx、與 34 Gy / 10 fx。結果顯示，單獨使用化療比單獨 60 Gy 的放射治療更好，但與 34 Gy 放射治療沒有差異；令人意外的是，在 70 歲以上的族群，34 Gy 反而比 60 Gy 的放射治療效果更佳。

零散的一片片拼圖

由以上的結果，我們可以發現對於較老的 GBM 病人來說，最佳的治療策略仍有許多疑問。雖然好幾個臨床試驗給我們許多線索，但就好比一片片的拼圖，難以竟其全貌。

雖然如此，科學家們還是努力收集更多的拼圖。今天跟大家介紹的這一塊，則是研究使用 40 Gy / 15 fx 的短療程，若合併化學治療，能否改善這群病人的存活。

試驗設計與結果

這個試驗在加拿大、德國、日本、荷蘭舉行，收錄 65 歲以上、不適合做 60 Gy 放射治療之病人。病人以 1:1 隨機分配至單獨放射治療 (40 Gy / 15 fx) 或同樣的放射治療合併 TMZ。

結果發現，CCRT 的病人比起單獨放射治療的病人，其整體存活可以延長 (9.3 months vs. 7.6 months, HR=0.67, P<0.001)。合併化學治療對於 PFS 同樣也有所助益。

在次組分析 (subgroup analysis) 中，有 MGMT 甲基化的病人，從化學治療帶來最大的幫助 (HR=0.53)；MGMT 未甲基化的病人，雖然未達統計顯著意義，但作者仍認為有具臨床意義的改善 (HR=0.75, 95% CI 0.56-1.01)。

何者才是老年 GBM 患者最佳的治療？

由此試驗可知，若使用短療程的放射治療，合併 TMZ 能夠增加病人的存活。因此，單獨放射治療 (不論是 60 Gy 或是 40 Gy)，在體能狀態良好的老年人身上，都不是理想的選項。

然而，短療程 CCRT 是否優於單獨輔助化療？短療程 CCRT 效果是否等同長療程 CCRT？短療程 CCRT 是否也可以更縮短為 25 Gy / 5 fx？這些都是仍有待證實的問題。

延伸閱讀

[腦部腫瘤] 年老且虛弱之GBM病人，可考慮一週之療程

參考資料

Stupp et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96.

Perry et al. Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1027-1037.

Keime-Guibert et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med. 2007 Apr 12;356(15):1527-35.

Roa et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1583-8.

Wick et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Jul;13(7):707-15.

Malmström et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):916-26.

Wang et al. Hypofractionated radiation therapy versus standard fractionated radiation therapy with concurrent temozolomide in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma. Pract Radiat Oncol. 2016 Sep-Oct;6(5):306-14.

[腦部腫瘤] 低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 的術後治療：化學治療或放射治療？(EORTC 22033-26033)

低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 的術後治療

對於低惡性度腦瘤術後的治療，專家意見莫衷一是，選項包括觀察、放射治療、化學治療、放射治療併化學治療 (CCRT) 都有人提出。在 2016 的 NCCN 治療指引上，亦可見這些都是可以採用的選項。

傳統上，對於懷疑復發或無法完全切除的病灶，大家通常會選用放射治療。然而隨著 Temozolomide (TMZ) 的發展，以及對於疾病更深的認識 (例如 IDH1 與 1p/19q co-deletion)，化學治療所扮演的角色也越來越顯著。

因此，歐洲的研究者設計了一個臨床試驗，探討單獨使用化療與單獨放射治療，對病人的存活、毒性、生活品質有何影響。

試驗設計

在這個臨床試驗中，收案的是 Grade II Glioma 的病人，並至少有一項高風險因子 (high-risk feature)。高風險因子包括：

• 年紀 > 40 歲
• 疾病進展中
• 腫瘤大小 > 5 公分
• 跨越中線的腫瘤
• 神經學症狀

病人隨機分配至接受化學治療或是放射治療。在此試驗的設計中，不論是化學治療或是放射治療都是單獨使用 (single-modality)。

其中放射治療組接受 3D-CRT 或 IMRT，劑量為 50.4 Gy。

化學治療採用的藥物為 Temozolomide (TMZ)，使用的劑量較為密集 (dose-dense)：每四週持續服用 21 天 (每日 75 mg/m²) 為一個週期，服藥時間可達 12 個週期。

追蹤 48 個月，PFS 無顯著差異

此臨床試驗於 2005-2010 年間，在全球 19 個國家收案共 707 位病人，並平均分配至兩組。超過一半的病人是因切除後疾病進展而進入此臨床試驗。

於中位追蹤 48 個月時，兩組之間的 Median progression-free survival (Median PFS) 並無統計上顯著之差異：放射治療組為 46 個月，化學治療組為 39 個月 (P=0.22)。對於整體存活的影響，需要更長時間的追蹤才能顯現。

治療方式對病人生活品質及認知功能的影響，則在同期的另一篇論文發表。化學治療與放射治療兩組之間，目前並未觀察到有生活品質或認知功能 (以 MMSE 評量) 的差異。

分子層面：IDH、1p19q

研究者並進一步分析腫瘤檢體的分子特性，將所有病人分為三組：

• IDH 變異且有 1p19q 刪除 (IDHmt/codel)
• IDH 變異但無 1p19q 刪除 (IDHmt/non-codel)
• IDH 無變異 (IDHwt)

與先前研究符合，有 IDH 變異腫瘤的病人，其 PFS 明顯較無變異為佳。

值得一提的是，針對 IDHmt/non-codel 的病人，接受放射治療的 PFS 顯著比接受化學治療更好 (HR=1.86, p=0.0043)。這有可能是因為 IDHmt/non-codel 的病人對 TMZ 反應較差所致。

本研究的價值

低惡性度腦瘤是一群變異相當大的疾病集合，過去並沒有最佳療法的共識。雖然本篇研究未能證實單獨使用 TMZ 或單獨使用放射治療何者效果較好，但卻提供了一個未來比較的基準點。

在 RTOG 98-02 中，我們知道使用 PCV 合併放射治療，可以減少晚期復發、增加整體存活。然而在 TMZ 出現之後，PCV 已然式微。TMZ 合併放射治療，是否也如同對付 GBM 一樣有效？還有待未來研究驗證。

此外，本研究再次證實了分子標記預測預後及治療反應的角色。針對不同的分子變異，最適合的治療策略也會有所更動。個人化醫療不只是選擇對應的標靶藥物，傳統的武器如放射治療與化學治療，仍是治療不可或缺的一環。

延伸閱讀

[腦部腫瘤] 治療低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 中，放射線合併化學治療可增加整體存活 (RTOG 98-02)

參考資料

Baumert et al. Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2016 Sep 26.

Reijneveld et al. Health-related quality of life in patients with high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2016 Sep 26.

[腦部腫瘤] 治療低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 中，放射線加上化學治療可增加整體存活 (RTOG 98-02)

低惡性度膠質細胞瘤 (Low-grade glioma)

膠質細胞瘤 (Glioma) 佔了腦部原發惡性腫瘤的八成以上。依 WHO 的分類分為 Grade 1 至 Grade 4，代表其惡性度不同，惡名昭彰的 Glioblastoma multiforme 就屬於 Grade 4。Grade 1 與 Grade 2 的腫瘤，由於其惡性度較低，我們稱之為低惡性度膠質細胞瘤 (Low-grade glioma)。

低惡性度膠質細胞瘤的生長速度較為緩慢，但仍難以治癒，除了復發之外，也常會轉變 (transform) 為高惡性度的腫瘤。治療的方針以手術為主，為了降低復發機會，也常會加上放射治療，但其角色為輔助性或救援性目前仍無定論。

輔助性化學治療

為了提升治療效果，也有人嘗試使用化學治療。其中針對腦部腫瘤證實能讓腫瘤縮小的處方包含有 Procarbazine、Lomustine (CCNU)、Vincristine、Carmustine (BCNU)、Interferon、Mechlorethamine 等。一般是以幾個藥物合併使用的方式，例如本研究中的 Procarbazine + CCNU + Vincristine，也就是 PCV。

Adjuvant CRT vs. Adjuvant RT alone

事實上，這是一個年代較為久遠的臨床試驗，已經在 2012 年報告過其初步成果。在這個試驗中，主要是希望證實 Grade 2 glioma 接受手術切除之後，輔助性 CRT 能夠比輔助性 RT 帶來更好的效果。

這個試驗在 1998-2002 年間，收錄了 254 位 Grade 2 glioma 的病人。較為年輕 (18-39 歲) 的病人排除 Gross total resection (必須為 Subtotal resection 或 biopsy only)，年長者則不受限。所有病人平均分配至 RT 或 CRT，放射治療的劑量為 54 Gy / 30 fx。

在 CRT 組，化學治療處方為 Procarbazine + CCNU + Vincristine，共六個週期。

初步成果

在 2012 年的報告當中，兩組之間有 PFS 的差距 (5-yr PFS 63% vs. 46%)，但沒有整體存活的差異。研究者觀察到治療結束頭兩年中，兩組的 PFS 其實相去不遠，兩年過後才開始拉開差距。因此當時也預測，隨著追蹤時間拉長，化學治療的效果或許也可以逐漸觀察得出來。

觀察期延長，整體存活差距增加！

今年的報告則是追蹤了 11 年後的結果。最值得注意的是，觀察時間拉長之後，兩組的整體存活出現了顯著的差異。接受 CRT 的病人，其中位存活為 13.3 年；接受 RT 的病人，其中位存活則只有 7.8 年 (HR = 0.59, P=0.003)。10-yr OS 為 60% vs. 40%。

與先前報告相似，整體存活的曲線在治療結束的前半 (前四年左右) 並無明顯差距，直到後半才逐漸分開。

是否應依此改變病人照護？

依照實證醫學的精神，的確可以建議 Grade 2 的病人接受手術切除後，合併 PCV 做輔助性的 CRT。然而，如同我們所預期的，CRT 的治療毒性會大於放射治療，因此討論時也必須考慮治療造成的副作用。

除了 PCV 以外，也應將其他較新的化療藥物(或組合)納入考慮。在 Grade 4 glioma 已經成為標準療法的 Temozolomide，目前發現在 Grade 3 也有相當的助益；不免令人好奇，Temozolomide 在 Grade 2 是否也有同樣的角色？讓我們拭目以待吧！

參考資料

Shaw et al. Randomized trial of radiation therapy plus procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy for supratentorial adult low-grade glioma: initial results of RTOG 9802. J Clin Oncol. 2012 Sep 1;30(25):3065-70.

Buckner et al. Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2016 Apr 7;374(14):1344-55. 

[腦部腫瘤] 年老且虛弱之GBM病人，可考慮一週之療程

腦部惡性腫瘤相當難處理，尤其是 WHO Grade IV 的 Glioblastoma multiforme (GBM)，更是惡名昭彰。目前的主流做法是由神經外科作最大限度的切除 (Gross total resection) 之後，後續合併化療藥物 Temozolamide 進行放射治療。放射治療的劑量約莫在 60 Gy，亦即六週的療程。

GBM 經常好發在老年人身上，許多病人之年齡皆相當大。這些病人經常有其他的共病症，或因為疾病與手術造成體力的萎縮，後續的治療必須非常小心。六週的療程，除了造成病人體力與心理上的負擔，更可能是將剩餘的寶貴時間耗費在就醫上。因此，已經有不少研究希望針對老年腦瘤病患，試圖用較短的療程治療。

過去已有試驗證實，在這個族群當中，60 Gy / 30 fx 與 40 Gy / 15 fx 帶來的效益相仿，因此 40 Gy 的療程是被大家認可的一個選項。

這篇 Phase III non-inferior 試驗，試圖將治療時間更加縮短，用一個禮拜的時間完成療程。這樣的設計，在放射腫瘤資源相對稀少，或是病人距離治療儀器路程遙遠時，特別有吸引力。

收錄的病人是年老 (65歲以上)，或年長 (50歲) 但虛弱 (KPS 50-70) 之病人。病人依照年齡、KPS、以及手術程度分組後，隨機分派至 25 Gy/5 fx 或 40 Gy/15 fx 兩組。試驗主要希望觀察存活、生活品質、與毒性。

最後共收錄了 98 位病人，其中位存活分別為 7.9 與 6.4 個月，無統計上顯著之差異。生活品質部分，若概括來看，亦無明顯差異。

因此，在年老且虛弱之 GBM 族群中，可考慮使用較短 (25 Gy / 5 fx) 之療程，以增加病人就醫方便性，並減少醫療資源之浪費。

參考資料：

Knisely et al. One and Done: A Week of Radiotherapy for Glioblastoma. J Clin Oncol. 2015 Oct 26.

Roa et al. An International Atomic Energy Agency randomized phase III study of radiation therapy in elderly and/or frail patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 2015 Sep 21.

[腦部腫瘤] Donepezil 減緩腦部放射治療造成的認知功能下降

Image: By Allan Ajifo [CC BY 2.0], via Wikimedia Commons

認知功能下降是腦部放射治療必然的副作用。對於腦部轉移，愈來愈多證據顯示 SRS 可以作為優先考慮的治療。然而，對於數量太多、病人狀況不佳、或是腦膜轉移 (leptomeningeal metastasis) 的病人，全腦照射仍然是一個合理的選擇。

有沒有辦法可以減緩腦部放射治療造成的認知功能下降呢？這篇 Phase III 的隨機分配研究探討了 Donepezil 對於認知功能的影響。他們收集了 198 位曾經接受腦部放射治療的病人，試驗組給予 Donepezil，對照組給予安慰劑，並在 12 週與 24 週時針對認知功能施測。

雖然在 24 週時，兩組之間的整體認知功能並沒有統計顯著之差異，但是試驗組在幾個細項上勝出，包括記憶 (memory) 之中的辨識(recognition)、辨別(discrimination)、動作 (motor)，以及敏捷 (dexterity)。

值得一提的是，原本認知功能較差的病人，在治療後也表現出較大的改善。副作用相當輕微，以腹瀉為主。

這個藥物到底能不能幫助我們的病人呢？坦白說，針對放射治療後的認知功能下降，目前並沒有其他好的對策。以放射腫瘤科醫師的觀點，對於腦部的傷害在擬定治療計劃的時候就已經底定了；如果無可避免必須治療，這樣的藥物即使藥效不是十分理想，其副作用代價並不是太大，或許對某些病人能夠有所幫助。

參考資料：

Veronica Hackethal. Donepezil Helps Some Patients Treated With Brain Irradiation. Medscape Medical News. 

Rapp SR, Case LD, Peiffer A, et al. Donepezil for Irradiated Brain Tumor Survivors: A Phase III Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial. J Clin Oncol. 2015 May 20;33(15):1653-9.

Kleinberg L. Neurocognitive Challenges in Brain Tumor Survivors: Is There Anything We Can Do? J Clin Oncol. 2015 May 20;33(15):1633-6.

[轉移性腫瘤][安寧照護] 對於腦部轉移的腫瘤進行立體定位放射手術後，還要不要加全腦照射？

© 2015 Accuray Incorporated.

癌症轉移到腦部了！偏偏腦部又是一個化療藥物到不了的地方，怎麼辦呢？

過去腦部轉移都是用全腦照射 (Whole brain irradiation, WBRT) 來治療，控制效果也算是相當不錯，通常可以緩解病人的神經學症狀。但是寧可錯殺一萬，不可放過一個癌細胞的做法，也對正常的腦部組織有相當大的傷害。

針對只有一顆的腦部轉移，目前的世界潮流是外科手術切除或立體定位放射手術 (Stereotactic Radiosurgery, SRS) 來解決。由於化療的進步，全身性的控制越來越好，因此也有逐漸放寬標準至4顆轉移、甚至10顆轉移都用 SRS 來治療的想法。(應該沒有外科醫師會想開掉四顆腦部轉移吧 XD)

做完 SRS 後，還要不要加上全腦照射呢？一來，過去把 SRS 視為一個對局部劑量增強的辦法；二來，既然有一顆癌細胞到得了腦部，就有千千萬萬顆癌細胞到得了，現在沒看到只是太小顆罷了。在這樣的想法之下，SRS 加上 WBRT 是合理的做法。

不過這樣腦部還是很傷啊！如果把 WBRT 往後延到腦部復發時再治療，會不會更好呢？過去的 Cochrane review 的結論是對於手術切除或是 SRS 的病人，加上 WBRT 只有較弱的證據可以提高控制率。

今天介紹的這篇文章，作者們去搜尋文獻之後，總共收錄了三篇隨機臨床試驗，合起來做 meta-analysis。他們發現，治療的結果跟年紀有很大的關係。對於 <50 歲的病人，加上 WBRT 對存活率反而有反效果；而對於 >50 歲的病人，加上 WBRT 可以顯著降低 SRS 目標之外的腦部復發。

很複雜吧？治療腦部轉移，除了要猜病人會不會因為腦部轉移死掉，還要一面猜他會不會因為原發腫瘤死掉。如果 <50 歲身體太強健了，可得好好幫病人保存腦部功能才行呀...

參考資料：
Soon et al. Surgery or radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus surgery or radiosurgery alone for brain metastases. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Mar 1;3:CD009454.

Sahgal et al. Phase 3 trials of stereotactic radiosurgery with or without whole-brain radiation therapy for 1 to 4 brain metastases: individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar 15;91(4):710-7.