[乳房腫瘤] 部分乳房照射與全乳房照射，效果相當！(IMPORT-LOW Trial)

早期乳癌的放射治療

對於早期乳癌的病人，現代合併多專科 (手術 + 化學治療 + 放射治療) 的積極處理，大多都能達到非常好的成果。因此治療著重的重點也慢慢轉往如何減低治療帶來的副作用。近年來最大的改變，當屬 Hypofractionation 已逐漸成為主流，即便是美國的 NCCN 治療指引也已經從善如流。

今天跟大家介紹的這個研究，則從另一個方向試圖降低副作用：減少照射的範圍。這個研究的結果，又讓我們得以往減低治療副作用邁出了一大步！

試驗設計者認為，大多數的復發都位於原發腫瘤的位置 (Tumor bed)，因此應該可以減少照射範圍至原發腫瘤附近。由於近代電腦斷層模擬定位的發展，配合外科醫師以血管夾 (Clip) 標記，我們對掌握腫瘤原發位置可以相當有信心。在這個試驗中，企圖證明以現代的放射治療技術，部分乳房照射可以達到與全乳房照射相同的效果。

試驗設計

這個臨床試驗設計為 Non-inferior，收案條件為 50 歲以上接受乳房保留手術、pT1-2 N0-1 之病人、腫瘤大小不超過 3 公分、手術邊緣 (margin) 至少需有 2 mm。

病人隨機分配至三組，分別為：

• Whole breast：標準全乳房照射
• Reduced-dose：在 Tumor bed 部分維持相同劑量，Tumor bed 以外降低劑量 (36 Gy / 15 fractions)
• Partial breast：在 Tumor bed 部分維持相同劑量，Tumor bed 以外無劑量

Coles et al. Supplementary appendix.

對於 Tumor bed 而言，三組的劑量都同樣是 40 Gy / 15 fractions，也就是 START-B 之後英國的標準劑量。這三組之間的差別，只在於 Tumor bed 之外的同側乳房接受的劑量：Reduced-dose 這組照射劑量降低，Partial breast 這組則是不照射。

在這個試驗中，採用的方法是標準 Tangential 對照，並以 Field-in-field 做強度調控。全乳房照射與部分乳房照射組的差別，只在於沿頭腳方向的照野大小。

主要試驗終點為同側乳房復發率，以 HR 的 95% CI 上限不超過 2.03 為 Non-inferiority 成立標準。

Non-inferiority 獲統計上證實

此試驗在 2007-2010 年間，共收案 2018 位病人平均分配至以上三組。經過五年的追蹤，其同側乳房復發率分別為：

• Whole breast：1.1% (95% CI 0.5─2.3)
• Reduced-dose：0.2% (95% CI 0.02─1.2)
• Partial breast：0.5% (95% CI 0.2─1.4)

從結果可見，部分乳房照射組的局部復發率，在數字上甚至比全乳房照射還要更低。兩個實驗組相較於控制組的 Non-inferiority 皆獲得統計上證實。

此研究同時也在部分病人身上，從「醫師判定」「病人主觀」「照相」等角度探討不同放射治療導致的副作用。大體而言，部分乳房照射組報告的副作用都較少，但只有少數幾項達統計顯著。在較為客觀的「照相」評估中，三組被認定有乳房外觀變化的比例幾乎相同。

適用低風險族群！

本試驗在設計之初，訂定的收案條件較為嚴格，不允許 Grade 3 的腫瘤，並要求腫瘤大小須小於 2 cm。但經過修訂後，改得較為寬鬆：50 歲以上、pT1-2 N0-1 (腫瘤小於 3 cm)、且 margin 至少 2mm 的 BCS 病人，皆可加入此臨床試驗。

但若仔細探究實際收案的病人，可以發現大多數的病人都是臨床上認為復發風險相當低的族群：90% 為 Grade 1-2、97% 為 pN0、95% 為 ER+、95% 為 Her2-。這些病人腫瘤平均只有 1.2 cm，也多只需賀爾蒙治療而無須化療 (91%)。

因此讀者應特別注意，本試驗的結果並非對所有乳癌病人一體適用！只有癌症復發風險原本就低的病人，才較適合引用此篇研究的做法。

延伸閱讀

[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

參考資料

Coles et al. Partial-breast radiotherapy after breast conservation surgery for patients with early breast cancer (UK IMPORT LOW trial): 5-year results from a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017 Sep 9;390(10099):1048-1060.

[乳房腫瘤] DCIS 給予加強劑量 (Boost)，可降低局部復發

治療乳癌的最佳劑量為何？

在乳癌的治療中，最合適的劑量一直是大家探討的問題。其中又以兩個問題最受矚目：一個是能否用 Hypofractionation 縮短療程，另一個則是加強劑量 (boost) 的必要性。

對於侵襲性乳癌 (invasive breast cancer)，這兩者目前都有臨床試驗支持。然而對於原位癌 (更精確來說是乳管原位癌 Ductal carcinoma in situ, DCIS) 來說，這兩個問題都無明確的答案。 通常而言，乳癌的專家會援引侵襲性乳癌的資料，對 DCIS 給予局部的加強劑量。但畢竟 DCIS 與乳癌的病程與預後並不同，不應同一而論。

DCIS 是否需要加強劑量 (Boost)？

為了回答這個問題，美國、加拿大、與法國的幾個大醫學中心匯集了所有 DCIS 病人的資料，樣本數高達四千人。這些病人皆因乳房保留手術後做輔助性放射治療，其中有 1400 位未接受加強劑量、而有 2600 接受了加強劑量。加強劑量的中位數為 14 Gy，而追蹤的中位數為 9 年。

統計發現，接受加強劑量的病人比起未接受的病人，較可能有手術邊緣侵犯 (positive margin)、Comedo necrosis、和 ER 受體未明 (unknown) 的情形；在年齡與分化程度上，則無差別。

復發方面，經由單變數分析，接受加強劑量的病人比起未接受的病人，有較低的同側乳房復發率 (Ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR) (HR=0.73, 95% CI: 0.57-0.94, P=0.01)。

此外，年齡、分化程度、荷爾蒙受體、與 Tamoxifen 的使用亦有 IBTR 上的差別。結合以上各因子做多變數分析之後，加強劑量仍然有較低的復發率，而且不論在各年齡層、手術邊緣侵犯有無皆然 (HR=0.68, 95% CI: 0.5-0.91, P=0.01)。

仍需前瞻性實證

根據此分析，在 DCIS 的輔助放射治療中，給予加強劑量可以降低局部復發的情況。復發雖然通常可以成功以手術救援，但往往無法保留乳房，而且也造成病人相當大的精神壓力。由於 DCIS 的預後相當良好，故並不預期局部控制的差別會影響病人的存活。

雖然這個研究是病人數最多的，但仍屬回溯型 (retrospective) 的研究，無法避免有偏誤的風險。目前已有兩個探討 DCIS 劑量的前瞻性臨床試驗已完成收案，分別是歐洲的 BONBIS Trial 與國際合作的 TROG 07.01 Trial。雖然收案已經完成，但因 DCIS 的病程相當長，故估計至少還需要十年才能呈現出成果。在此之前，本篇研究可能是我們最好的指引。

延伸閱讀

[乳房腫瘤] 乳癌之輔助治療：該不該給加強劑量？(To boost or not to boost)
[乳房腫瘤] 哪些 DCIS 病人可以不用放射治療？

參考資料

Moran et al. Association of Radiotherapy Boost for Ductal Carcinoma In Situ With Local Control After Whole-Breast Radiotherapy. JAMA Oncol. 2017 Aug 1;3(8):1060-1068.

[乳房腫瘤] 2016 乳房全切除後之放射治療指引更新 (Postmastectomy Radiotherapy: An ASCO/ASTRO/SSO Guideline Update)

Image: Total mastectomy (public domain)

乳房全切除後之放射治療

隨著篩檢日漸普及，乳癌的病人得以早期發現、早期治療，不過仍然有些病人發現是已屬較為晚期之癌症，或因其他原因必須接受乳房全切除手術 (mastectomy)。比起乳房保留手術 (breast-conserving surgery)，全切除取下的組織較多，通常也伴隨著較大的安全邊界 (margin)。雖然大部份的腫瘤以及乳房組織已經被移除，但手術取下之檢體，有時亦發現有淋巴結轉移的現象。

輔助放射治療，究竟對哪些病人是幫助呢？目前的證據又是如何？

各方專家集思廣益

今天介紹的治療指引，特別之處在於同時發表於三本期刊：Pract Radiat Oncol、J Clin Oncol、與Ann Surg Oncol。這三本期刊分屬 ASTRO、ASCO、與 SSO，也就是放射腫瘤、血液腫瘤、和腫瘤外科的學會。

以往由單一學會提出的指引，往往有老王賣瓜、自賣自誇之嫌。這份治療指引經由三方專家集思廣益，並共同背書，這樣才能拿外科的期刊跟外科吵架。

本次治療指引的更新，主要聚焦於四個問題，分別是：

1. 腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，是否應接受輔助放射治療？
2. 腫瘤為 T1-2 病人，SLNB 陽性 (無 ALND)，是否應接受輔助放射治療？
3. Clinical stage I-II 病人，接受 Neoadjuvant systemic therapy，是否應接受輔助放射治療？
4. 腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，輔助放射治療是否應包含 IMN / SCF 淋巴結？

四個問題原文如下：

1. Is postmastectomy radiotherapy (PMRT) indicated in patients with T1-2 tumors with one to three positive axillary lymph nodes who undergo axillary lymph node dissection (ALND)?
2. Is PMRT indicated in patients with T1-2 tumors and a positive sentinel node biopsy (SNB) who do not undergo completion ALND?
3. Is PMRT indicated in patients presenting with clinical stage I or II cancers who have received neoadjuvant systemic therapy (NAST)?
4. Should regional nodal irradiation (RNI) include the internal mammary (IMNs) and/or supraclavicular-axillary apical nodes when PMRT is used in patients with T1-2 tumors with one to three positive axillary nodes?

腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，是否應接受輔助放射治療？

所有專家一致同意：目前證據顯示，輔助放射治療可以降低局部復發、整體復發率，並降低死於乳癌的機會。

然而，若是病人原本復發的風險就不高，則輔助放射治療降低的絕對風險有限，應權衡放射治療的副作用。估算病人復發的風險，建議應考慮年齡、共病症與預期壽命、腫瘤大小、病理分級、淋巴結數目，與輔助性化學治療。(證據品質：中等╱建議強度：中等)

是否進行放射治療，應經由多科別照護團隊共同討論。(證據品質：缺乏╱建議強度：強)

是否進行放射治療的決定，應與病人充分討論，並納入病人對復發與副作用風險的看法。(證據品質：缺乏╱建議強度：強)

腫瘤為 T1-2 病人，SLNB 陽性 (無 ALND)，是否應接受輔助放射治療？

若 SLNB 為陰性，則不需要後續的 ALND；由於 ALND 帶來的副作用較大，有些外科醫師即使在 SLNB 為陽性的情況下，也選擇不做 ALND。cT1-2N0 只做 SLNB 的作法主要適用在 BCS 的病人，乳房全切除病人是否適用仍屬未知。

治療指引建議，只有在一種情況下建議這種作法：不論 ALND 結果為何，都應做輔助放射治療時。(證據品質：弱╱建議強度：中等)

Clinical stage I-II 病人，接受 Neoadjuvant systemic therapy，是否應接受輔助放射治療？

接受全身性治療 (賀爾蒙、化療) 後，若仍有病理淋巴結轉移，則建議接受輔助放射治療。針對治療後達 ypN0 的病人，目前沒有足夠證據做出建議。(證據品質：低╱建議強度：弱)

腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，輔助放射治療是否應包含 IMN / SCF 淋巴結？

若淋巴結有轉移，輔助放射治療應加上 IMN 與 SCF 淋巴結。

對特定族群病人而言，這樣的照射帶來的好處可能微乎其微，但目前仍無法清楚定義哪些族群不需要照射 IMN / SCF。(證據品質：中等╱建議強度：中等)

治療指引？專家意見？

看完上面的結論，我們可以發現，乳癌的治療其實還有相當多的模糊地帶。雖然治療指引的確給出了建議，但制訂治療指引的各科專家們也承認某些建議的證據等級並不高。(甚至還有證據品質：缺乏╱建議強度：強，還真敢講！)

不高歸不高，若是有大老拿出「臨床經驗」 來反駁，請這樣回答：

• 若有把臨床經驗寫成 paper 出版，則證據等級是：低
• 若沒有寫成 paper，證據等級是：極低

到頭來，這份治療指引其實也是一種專家意見，但因為經過確實的文獻搜尋與回顧，故仍具參考價值。在許多議題上，目前最佳的科學證據仍然無法給我們答案，的確只能靠臨床判斷。真正的答案，還有待各位讀者未來的努力！

參考資料

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. Pract Radiat Oncol. 2016 Nov - Dec;6(6):e219-e234.

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. J Clin Oncol. 2016 Dec 20;34(36):4431-4442.

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. Ann Surg Oncol. 2017 Jan;24(1):38-51.

[乳房腫瘤] 乳癌之輔助治療：該不該給加強劑量？(To boost or not to boost)

乳房保留手術 (Breast-conserving surgery, BCS) 與輔助放射治療

乳房保留手術及輔助放射治療目前已是早期乳癌的標準做法。由於化療藥物以及放射治療的進步，外科醫師得以用比較保守的方式切除乳癌，並避免對病人造成外觀上的缺損。

然而，最適合的放射治療劑量，仍有許多未明之處。首先，我們慢慢體認到，乳癌的 α/β ratio 可能比想像中來得低，因此或許可以用 Hypofractionation 的方式治療。其次，給予更高的劑量是否能夠將腫瘤消滅得更徹底，或只是多此一舉？

這些問題必須要透過臨床試驗，才得以解答。針對是否提高劑量，已有重要的依據可以參考，讓我們一起來看看吧！

實驗設計

這個臨床試驗由 EORTC 設計，於 1989-1996 間收案，共收錄了 5569 位病人。這些病人均接受乳房保留手術 (Breast-conserving surgery, BCS) 以及 50 Gy 的放射治療。其中 margin (-) 的病人，則隨機分配至接受 16 Gy 的加強劑量 (boost) 或不加強。

這個試驗於 2001 年首度發表成果，並於 2015 年發表 20 年的追蹤成果。研究者發現，加強劑量對於整體存活 (Overall survival) 並無影響，但可降低局部復發 (Local recurrence) 的風險。

值得注意的是，雖然加強劑量降低的相對風險 (Relative risk) 不論對哪個年齡層都類似，但降低的絕對風險 (Absolute risk) 是不同的。主要原因是年紀較大的乳癌患者，其腫瘤生長速度較慢、預後較好，復發風險也較低；在這個族群，加強劑量能夠降低的風險就不造成那麼多的影響。

對所有病人而言，加強劑量約可降低三分之一的復發。

40 歲以下沒有加強劑量的病人，其 20 年復發的累積風險 (Cumulative incidence) 為 36.0%；加強劑量者，其復發風險則降到 24.4%。

而 60 歲以上的病人，這兩個數字分別是 12.7% 與 9.7%。

副作用也會隨之上升

不意外的，接受較高劑量的病人，其乳房長期副作用也較為嚴重。有嚴重纖維化 (Severe fibrosis) 的病人，分別為 5.2% 與 1.8%；中度以上 (Moderate or severe) 纖維化則有 30.4% 與 15%。

由此可見，增加這 16 Gy 的劑量是會增加副作用發生機率的。

所幸，在這個試驗中，加強劑量組並沒有增加心血管疾病、次發性癌症、或是對側乳癌發生的機會。

個人化醫療

從這篇試驗的結果，我們得知加強劑量可以增加乳癌的局部控制率，但對整體存活並無影響。加強劑量會增加乳房的長期副作用。

降低風險的效果，與原來復發的風險有關。針對年紀較大、預後較好的乳癌患者，加強劑量所得的好處可能相當微小。

此外，有相當多的病人可以適用 Hypofractionation 方式治療。使用 Hypofractionation 是否應補上加強劑量？這也是一個目前沒有標準答案的問題。

因此，針對每個病人不同的年齡、病理特性、預期復發風險與預期壽命，應給予個人化的治療設計。

延伸閱讀

[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

參考資料

Bartelink et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1378-87.

Bartelink et al. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):47-56.

[乳房腫瘤] 哪些 DCIS 病人可以不用放射治療？

乳房原位癌的輔助性放射治療

依照過去的研究，Ductal carcinoma in situ (DCIS，乳房原位癌) 病人接受切除之後，後續的放射治療可以降低約一半的復發風險。除了 DCIS 復發以外，侵襲性 (invasive) 癌症(也就是一般的癌症)的復發率也可以降低一半。因為如此，目前我們大多建議 DCIS 病人切除後接受後續的放射治療。

放射治療降低的風險

由於放射治療的效益是降低一半的風險，因此其療效的大小與原本復發的機會有關。亦即：復發風險越大者，其風險降低越多；復發風險越小者，其風險改變越不顯著。

因此，在所有病人中，若能夠找到復發風險相當小的族群，或許可以考慮不做輔助性放射治療，以避免治療產生的短期不適，以及長期增加的肺癌以及心血管疾病風險。

RTOG 9804 中，即挑選了這樣的低風險族群：腫瘤小於 2.5 cm，Margin > 3 mm，並且是 low- or intermediate-grade。這群病人在切除之後，隨機分派至放射治療或觀察。在 7 年的中位追蹤後，單側復發率為 0.9% (放射治療) vs. 6.7% (觀察)。雖然放射治療仍然顯著的降低了復發的機會，但觀察組的復發機會也不高；且復發最終會不會影響整體存活，仍有待更長的追蹤。

誰才是低風險的病人？

如何從所有病人當中，挑出適合觀察、不需放射治療的病人？在 2006 發表之預後模型中，運用年齡、腫瘤大小、分化程度的分數，總和得出預後分數。

以此模型為基礎，又有學者運用更多資料做出改進，並定量出輔助放射治療帶來的助益。研究者使用了 SEER 資料庫，分析超過三萬名病人的資料，其中兩萬名接受輔助性放射治療，一萬名在術後僅觀察。他們一樣採用年齡、腫瘤大小、分化程度做為評分標準，將病人分組並報告其預後。

研究者發現，分數越高的病人，從放射治療得到的效益越大。0-1 分的病人，接受放射治療沒有顯著的幫助；4-5 分的病人，放射治療可以降低 70% 因乳癌死亡的機會。

由此大規模的統計，可以驗證這個預後模型的確是適用於 DCIS 病人的。我們可以用這個預後模型，與病人討論放射治療所帶來的預期效益。

參考資料

McCormick et al. RTOG 9804: A Prospective Randomized Trial for Good-Risk Ductal Carcinoma In Situ Comparing Radiotherapy With Observation. J Clin Oncol. 2015 Mar 1;33(7):709-15.

Smith et al. Rationalization and regionalization of treatment for ductal carcinoma in situ of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Aug 1;65(5):1397-403.

Sagara et al. Patient Prognostic Score and Associations With Survival Improvement Offered by Radiotherapy After Breast-Conserving Surgery for Ductal Carcinoma In Situ: A Population-Based Longitudinal Cohort Study. J Clin Oncol. 2016 Feb 1.

Hackethal. Which Women With DCIS Can Forgo Radiotherapy? Medscape Medical News. February 10, 2016.

[乳房腫瘤] 初診斷轉移性乳癌病人，需不需要局部治療？

轉移性乳癌的局部治療

雖然乳癌篩檢在世界各地進行地如火如荼，還是有相當大部分的乳癌病人在診斷時就已經發現遠端轉移。化學藥物的進步，讓這些第四期的病人的存活有時甚至可以達十年以上。因為有長期存活的機會，也有許多外科醫師認為切除局部原發腫瘤可以降低癌細胞數目 (Tumor burden)，或許可以延長病人壽命。

回溯性證據

外科醫師首先提出了回溯性的比較，認為接受局部治療(手術切除)的病人其整體存活較長。這樣的觀察，不止限定在一處，而是世界各地的外科醫師都發表了這樣的報告。2013 發表的 meta-analysis 集合了 10 個研究共兩萬多個病人，合計其三年整體存活為 40% vs. 22% (P<0.01)，為外科醫師的作法提供了背書。

然而，回溯性證據的弱點，在於無法排除選擇偏誤 (selection bias) 的可能；亦即外科醫師挑選的病人，可能是情況較好、轉移情況輕微、較為年輕的病人。要解決選擇偏誤的問題，就必須進行一個前瞻性 (prospective) 的研究，其中又以隨機臨床試驗 (randomized controlled trial) 最為理想。

實驗設計

在這樣的背景下，印度的研究者設計了本文的臨床試驗。其收錄對象為 65 歲以下轉移性乳癌的患者，且體力可以接受化療。病人先接受第一線化學治療或荷爾蒙治療後，若有明顯之反應 (Partial response 或 Complete response)，才繼續接受隨機分派。控制組病人沒有局部治療；而實驗組病人則接受局部手術切除加上輔助放射治療。研究者期望這樣的局部治療，能夠對於將中位整體存活提高至 18-24 個月 (HR=0.75)。

實驗結果

最終實驗隨機分派 173 人至實驗組，177 人至控制組，在隨機分派時兩組間的預後因子沒有顯著的差異。實驗組有 72% 接受全切除，有 23% 接受了乳房保留手術；只有 5% 沒有接受輔助放射治療。

在整體存活方面，實驗組與控制組沒有顯著的差異，其中位存活分別為 19.2 與 20.5 個月。分組分析上，亦沒有發現局部治療任何一個病人族群特別有益。

局部治療是否有用？

因此，從這篇研究中，無法得到支持轉移性乳癌患者需要局部治療的證據。

這是否意謂著從此以後，我們不該在第四期乳癌病患身上動刀？事實上並非如此，這篇研究是告訴我們，不需要常規地對每一個病人提供開刀的選項。然而如同回溯性報告所示，仍然有一些病人會因為這樣的局部治療而延長存活。未來的重點應該放在，要如何在眾多的病人當中，選出適合的那群病人。

另一個觀點，則是著眼於生活品質的改善。縱然無法提供整體存活的延長，但手術切除原發腫瘤，可以讓病人得以避免伴隨腫瘤進展所造成的流血、疼痛，以及社交生活上帶來的不便。與病人進行「用手術風險交換生活品質提升」的討論，不是一件簡單的事情，且手術與不可知的未來本身就有相當多的不確定性。更進一步，這樣的治療是否為醫療資源最有效的利用，恐怕也還有相當多的爭議。

參考資料

Badwe et al. Locoregional treatment versus no treatment of the primary tumour in metastatic breast cancer: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1380-8.

Harris et al. Meta-analysis to determine if surgical resection of the primary tumour in the setting of stage IV breast cancer impacts on survival. Ann Surg Oncol. 2013 Sep;20(9):2828-34.

[乳房腫瘤] 左邊乳癌 ≠ 右邊乳癌？針對 IMN 放射治療的證據再添一筆 (DCBG-IMN Study)

在乳癌方面，今年最熱門的討論題目就屬內乳動脈 (Internal mammary nodes, IMN) 的預防性照射了。今年七月 NEJM 上登載了 MA.20 與 EORTC 22922 IM-MS 兩個臨床試驗的結果，造成相當多的討論。

日前丹麥的學者在 JCO 上發表新的報告，為這個眾說紛紜的題目再增添了正反雙方辯論的火力。讓我們一起來看看吧！

與上述兩個 Phase III 臨床試驗不同，丹麥的研究是一個全國的世代研究 (Population-Based Cohort Study)。他們制訂了全國統一的做法：對於左側乳癌，由於考慮心臟劑量，因此不做 IMN 照射；對於右側乳癌，則一律將 IMN 納入照射範圍。IMN 照射的方式可以是另加一個 electron 照野，或是包含於 wide tangential 照野中。

此研究從 2003-2007，登錄了高達 3377 位 pN+ 的病人，並有 3089 位完成了預定的治療。經過中位 8.9 年的追蹤，他們發現 8-year OS 分別為 75.9% (右側，IMN 有照射) 與 72.2%(左側，IMN 無照射)；照射 IMN 之 Hazard Ratio 為 0.82 (95% CI, 0.72 to 0.94; P = .005)。

在 subgroup analysis 中，降低復發與死亡率的效果在各 subgroup 皆可觀察到，但在高風險病人身上效果更為顯著。

在此篇研究中，IMN 的照射顯著增加了 pN+ 病人的整體存活率。

這篇有什麼重要性？

之前的兩個臨床試驗，在實驗組方面比起控制組多了 SCV 以及 IMN 兩個部分的照射。因此試驗結果增加之存活率(與伴隨之毒性)皆是兩者合併照射的結果；若想要探究單純照射 IMN 帶來的差別，這篇研究是目前我們唯一的線索。

然而，當我們用更好的化療藥物，是否會影響 IMN 照射的效果？如果左側也加上 IMN 照射，會不會增加心臟毒性？這些問題，還待未來的更多研究解答。

延伸閱讀

[乳房腫瘤] 再訪早期乳癌之淋巴結放射治療：MA.20 Trial
[乳房腫瘤] 早期乳癌之淋巴結放射治療，第二話：EORTC 22922 IM-MS Trial

參考資料

Thorsen et al. DBCG-IMN: A Population-Based Cohort Study on the Effect of Internal Mammary Node Irradiation in Early Node-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol. 2015 Nov 23.

Haffty et al. Radiation of the Internal Mammary Nodes: Is There a Benefit? J Clin Oncol. 2015 Nov 30.

[乳房腫瘤] 早期乳癌之淋巴結放射治療，第二話：EORTC 22922 IM-MS Trial

咦，這標題似曾相識...這不是和上禮拜一樣嗎？上禮拜我們看了美洲與英國做的 MA.20 Trial，無獨有偶，歐洲也有相當類似的臨床試驗 EORTC 22922，同樣在 NEJM 發表。當中有何異同，一起來看看吧！

試驗設計

EORTC 22922 收錄的病人族群稍有不同：在本篇研究中，認為高風險的病人為靠近內側之乳癌 (centrally or medially located) 或外側但有淋巴結轉移之病人。研究設計者認為，原發腫瘤靠近內側，癌症細胞擴散至內乳動脈淋巴結 (Internal mammary nodes, IMN) 的風險較高；而這個地方的淋巴結並非手術可以摘除，因此應考慮用放射線來處理。除了 IMN 以外，此試驗的局部淋巴結照射 (Regional nodal irradiation, RNI) 還包括了 Medial Supraclavicular (MS)，因此又名 IM-MS Trial。

手術方面，可以接受乳房保留手術 (Breast-conserving Surgery, BCS) 或全切除 (Modified radical mastectomy, MRM) 的病人。符合收案條件的病人，再隨機分配至兩組：控制組只有乳房/胸腔壁的照射，而實驗組則額外加上 IM-MS 的淋巴結照射。淋巴結照射的劑量為 50 Gy / 25 fractions。

試驗結果

實驗共收錄了 4004 位病人 (MA.20 為 1800 位)，有四分之三為 BCS 之病人，大部份 (99.0% 的 pN+ 與 66.3% 的 pN0) 病人都有接受輔助性藥物治療。追蹤 10 年之後，其整體存活為 82.3% vs. 80.7% (p=0.06)，接近但未達到統計顯著性。

在無病存活與遠端轉移比例上，接受局部淋巴結照射組皆展現出統計顯著之益處。10-yr DFS 為 72.1% vs. 69.1% ，而 DMFS 為 78.0% vs. 75.0%。病人死於乳癌之風險，兩組分別為 12.5% 與 14.4%，亦有統計意義。

在毒性方面，十年之追蹤發現接受局部淋巴結照射組有較高之肺部纖維化比率 (4.4% vs. 1.7%)，但在心臟纖維化與心臟疾病的比率無顯著差異。

結論

整體而言，對於 N+ 或腫瘤位於內側之乳癌病人， 給予 IM-MS 之預防性照射，可以降低病人之復發、轉移、與死於乳癌的機會。然而，我們必須權衡因擴大放射線照射範圍而增加之風險。在本研究中並未發現有心臟疾病增加的現象，但其作用或許需要比十年更長的時間才會顯現。

如何解讀這兩篇試驗的結果？

若翻開課本，事實上從前的乳癌放射治療一直都有包含淋巴結預防照射。直到輔助性化療興起，大幅降低了復發及轉移的機會，放射線在這方面的角色才退居幕後。隨著治療的技術越來越成熟，手術的方法也跟著進步(例如乳房保留、前哨淋巴結等)，放射線的角色又再次被提出來討論。

這兩篇文章告訴我們，即便在多數病人接受輔助性化療的主流做法下，對於淋巴結的預防性照射仍有助避免疾病復發及轉移。然而，我們必須謹慎挑選合適(相對高風險)之病人族群，給予治療才有其助益。在未來，醫師應考慮其腫瘤特性，如 ER、PR、Her-2 表現，甚至是更精細之基因表現來定義風險，方能挑選最病人最合適的治療。

參考資料

Poortmans et al. Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):317-27.

Burstein et al. Nodal Irradiation after Breast-Cancer Surgery in the Era of Effective Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):379-81.

Sparano et al. Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Sep 27. 

[乳房腫瘤] 再訪早期乳癌之淋巴結放射治療：MA.20 Trial

對於早期的乳癌，以乳房保留手術 (Breast-conserving surgery, BCS) 加上放射線治療的效果相當不錯。

然而，仍有一部份的病人會發生遠端轉移的現象。從過去的研究，我們認為造成遠端轉移的癌細胞，可能潛藏在淋巴結內。因此對於淋巴結的預防性照射，在許多癌症中都證實對病人有益。

這篇 NCIC MA.20 試驗，就是希望探究在 pN(+) 或是 pN0 但高風險的病人族群中，給予 Internal mammary nodes (IMN) 以及 supraclavicular nodes (SCV) 預防照射，是否能夠改善病人的預後。

在試驗設計方面，病人隨機分派至控制組與實驗組。控制組採用標準全乳房照射 (Whole breast irradiation, WBI)，劑量為 50 Gy / 25 fx。 實驗組除了全乳房照射之外，並針對 IMN、SCV、以及 Axillary nodes 給予 50 Gy / 25 fx 或 45 Gy / 25 fx 之照射 (Regional nodal irradiation, RNI)。

兩組之化學治療、荷爾蒙治療、與是否給予 10-16 Gy 之 boost 皆交由主治醫師決定。

最後收錄了 1800 位病人，平均分配至兩組。10-yr OS 為 81.8% (WBI) vs. 82.8% (WBI + RNI)，無統計上顯著差異。若單獨看 ER(-) 之病人，其 10-yr OS 為 73.9% (WBI) vs. 81.3% (WBI + RNI)，p=0.05。

若細究病人死亡原因，則 WBI+RNI 組死於乳癌的比率下降；死於心血管疾病的比率，與控制組相同；而死於其他癌症的略多於控制組，以致最後 Overall survival 相仿。實驗組的其他癌症與放射治療是否有關，並無明確的答案。

在局部控制方面，10-yr DFS 為 77% (WBI) vs. 82% (WBI+RNI)，達統計顯著差異。對於遠端轉移，10-yr DMFS 為 82.4% (WBI) vs. 86.3% (WBI+RNI)，亦達統計顯著差異。

整體而言，增加對於 IMN 及 SCV 之放射治療，對於乳癌的局部控制與預防遠端轉移皆有明顯益處。然而，在此試驗中，較多的其他癌症導致兩組之整體存活相仿，故目前無法強烈建議對於所有的早期乳癌病人給予 IMN/SCV 之照射。

參考資料：

Whelan et al.  Regional Nodal Irradiation in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):307-16.

[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

傳統乳癌放射治療

乳癌的發生率在已開發國家居高不下，且有持續上升的趨勢。目前針對早期乳癌的建議治療是乳房保留手術 (Breast-conserving Surgery, BCS) 加上輔助性的放射治療。一般使用的劑量是 50 Gy，並視情況針對小範圍拉高劑量約 8-15 Gy。這樣的作法在隨機臨床試驗以及後來的 Meta-analysis中，被認為與根除性的乳房切除手術 (Mastectomy)有等同的疾病控制效果。

其他選項

除了傳統的作法外，另外有幾個選項可以在適合的病人身上使用，包括：Accelerated partial breast irradiation、術中放射治療 (Intraoperative radiation)、以及全乳房加速放射治療 (Accelerated whole breast irradiation, AWBI)。要注意的是，病人必須符合某些要件，例如早期、腫瘤較小、沒有淋巴結等，才能判斷是否適合該治療法。其中，AWBI 的要件較為寬鬆，支持的證據也較充足。

全乳房加速放射治療 (AWBI)：START Trials

傳統的放射治療需要約5-6週的時間，最常見的副作用為放射性皮膚炎 (Radiation dermatitis)。英國的研究者首先嘗試了 Hypofractionation 在乳癌上的效果；在小規模的試驗後，進行了較大規模的隨機臨床試驗，測試較大 fraction size、較短療程的效果，也就是 START-A 與 START-B 兩個姊妹試驗。

這兩個試驗的控制組都是標準的 50 Gy / 25 fractions / 5 weeks，但實驗組採用不同的設計，並以局部復發率 (local-regional control)作為試驗終點，實驗為 non-inferiority 設計。

START-A 的實驗組設計為 41.6 Gy 或 39 Gy /13 fractions / 5 weeks；START-B 的實驗組設計則是 40 Gy / 15 fractions / 3 weeks。START-A 與 START-B 主要的差別在於總治療時間 (Overall treatment time)，START-A 企圖控制這項變因與控制組相同；而 START-B 則是探討較快結束的療程是否更為理想。

經過 Median = 9.3 年的追蹤，10-year local-regional relapse 並沒有統計顯著上的差異；甚至在 START-A 中的 41.6 Gy 實驗組其局部控制率還比控制組理想。

此外，在副作用的方面，兩個實驗組在乳房萎縮(shrinkage)、血管擴張(telangiectasia)、乳房腫脹(breast edema)方面，發生的比率都比傳統的控制組來得低。

那我們還在等什麼？

英國這一個大型的試驗確立了 Hypofractionation 在乳癌中的角色。美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 也在 2013 年發表建議，建議五十歲以上的早期乳癌應病人接受治療前，應考慮採用較短的療程。這項建議發表後，採用 Hypofractionation 的比率有上升但仍偏低，推測是美國採用 Fee-for-service 的醫療制度使然；基於相同的原因，台灣的乳癌放射治療也少見使用 Hypofractionation。

然而，隨著這方面的經驗越來越多，我們了解到 Hypofractionation 除了病人接受治療方便(可以少來幾次)以外，副作用也有顯著的下降，因此不應該再忽視這樣的做法。

更多證據

在這期的 JAMA Oncology 中，刊出了兩個美國醫學中心的報告，給予這個作法更進一步的支持。第一篇的研究者收集了美國密西根州2011-2014的乳癌患者，達2300人之譜，並比較 ≤2 Gy / fraction 與 >2 Gy / fraction 治療之間副作用的差距。研究者發現，採用 Hypofractionation 不論在疼痛、皮膚反應、腫脹、疲累的副作用都較小。

另一篇則是一個隨機臨床試驗，比較 42.56 Gy / 16 fractions 與 50 Gy / 25 fractions，主要試驗終點為醫師判斷之副作用(CTCAE)以及病人主觀生活品質(FACT-B)。同樣的，他們也發現採用 Hypofractionation 的治療方法可以降低皮膚反應、疼痛、疲累的副作用，並且也避免生活品質「感覺缺乏能量」「配合家庭需求有困難」項目受影響的比率。

美國：No More Excuses，台灣呢？

同期的 JAMA Oncology 也登載了社論，題目就訂為 No more excuses，認為以上兩篇研究顯示不論在醫學中心、或在區域醫院，不論是大規模的資料庫或是小規模的臨床實驗、不論醫師判定或是病人主觀認定，Hypofractionation 都可以顯著降低副作用。雖然在 DCIS 以及需要 Regional nodal irradiation (RNI) 的病人身上目前並無證據支持，但對於適合的早期乳癌患者，我們不應再忽視 Hypofractionation 的做法。

輻射生物學曰：

4 R's of radiobiology: Repopulation, Redistribution, Repair, Reoxygenation, Reimbursement

台灣與美國同樣是 Fee-for-service 的醫療制度。但美國的學會能提出 Choosing wisely，我們能不能？

參考資料

Haviland JS et al; START Trialists Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2013;14(11):1086-1094.

Whelan TJ et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med. 2010;362(6):513-520.

Jagsi R et al. Differences in the Acute Toxic Effects of Breast Radiotherapy by Fractionation Schedule: Comparative Analysis of Physician-Assessed and Patient-Reported Outcomes in a Large Multicenter Cohort. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

Shaitelman et al. Acute and Short-term Toxic Effects of Conventionally Fractionated vs Hypofractionated Whole-Breast Irradiation: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

Tanguturi et al. Hypofractionation for Early-Stage Breast Cancer: No More Excuses. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

[乳房腫瘤] 針對 pN1 究竟需不需要術後輔助放射線？

放射治療在乳癌的治療當中，占了不可或缺的角色。所有接受乳房保留手術的病人，在開完刀之後都應該接受放射治療；而接受乳房全切除者，則應依據淋巴結被侵犯的程度來判斷是否需要後續的局部放射治療。

針對乳癌，有許多文獻探討術後放射治療的必要性。其中最重要的要屬 EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group)，他們將數個大型的臨床試驗結合起來，並報告了 meta-analysis 的結果。

EBCTCG 過去的報告告訴我們，接受乳房全切除的病人，接受術後放射治療降低了整體復發的機率。在 2014 年 6 月也發表的更新，除了將追蹤時間拉長外，也對於腋下淋巴結的侵犯程度做了一個探討。他們發現，在沒有任何淋巴結侵犯的病人身上，放射線治療並無助益；對淋巴結四顆以上陽性的病人，術後放射線治療可以降低整體復發與乳癌死亡率。最重要的，對於只有一至三顆淋巴結陽性的病人，術後放射線治療也是可以降低整體復發與乳癌死亡率的。因此，目前主流的想法是只要有一顆淋巴結陽性，都會建議做術後的放射治療。

不過最近瑞典的學者發表了不同的看法，他們追蹤了瑞典兩個不同區的所有 pN1 乳癌病人；接受乳房全切除的分別是1490與1482人。在這兩個區中，對於 pN1 是否需要放射治療有不同的看法 (分別有 15% 和 89% 在乳房全切除後接受放射治療)，但其他部分治療則相當一至。他們發現，這兩個族群的存活曲線幾乎完全重疊，看不出有統計上的意義。

作者認為，手術以及全身性化療的進步可能抵銷了 EBCTCG 中放射線治療所帶來的效益；即使有幫助，其幅度可能太小以至於無法在他們 n=2800 的分析中表現出來。

有沒有別的報告支持他們的看法呢？MD Anderson 的學者分析了近代 (2000-2007) 的 pT1-2N1 病人，發現這群病人的復發機會比早期 (1978-1997) 的病人降低許多。術後放射治療降低了早期病人的復發率，卻沒有降低近代病人的復發率。

總歸來說，如果以證據等級而言，目前的 Level I 證據是 EBCTCG 的報告，對於 pN1 的病人給予術後放療是有幫助的。但瑞典和 MDACC 的報告給了我們一點線索，或許現代的手術與化療可以把復發的機會降低，低到不需要再加上放射治療。

參考資料：

Nordenskjöld AE, Fohlin HI, Albertsson P et al. No clear effect of postoperative radiotherapy on survival of breast cancer patients with 1-3 positive nodes: A population-based study. Ann Oncol. 2015 Apr 3. pii: mdv159.

EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group). Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 2014; 383: 2127-2135.

McBride A, Allen P, Woodward W et al. Locoregional recurrence risk for patients with T1,2 breast cancer with 1-3 positive lymph nodes treated with mastectomy and systemic treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Jun 1;89(2):392-8.

[乳房腫瘤] 前哨淋巴結陽性，可以用放射線治療代替淋巴廓清術！

過去接受乳癌的手術，除了切除乳房的腫瘤之外，還要針對腋下淋巴結做廓清 (axillary lymph node dissection, ALND)，才能得到正確的分期。這樣的術式雖然大幅增加局部控制，但是卻造成許多病人有淋巴水腫 (lymphedema) 的問題，而且再怎麼復健都很難改善。

所幸後來發明了前哨淋巴結切片 (sentinal lymph node biopsy, SLNB) 的技術，在術中將最前端的淋巴結用核醫或染劑的方式定位出來，以冷凍切片看有沒有癌症侵犯，如果沒有癌症侵犯的話就不用再做下一步的廓清。這樣的方式讓許多病人得以免去淋巴結廓清所帶來的副作用，而且局部控制也一樣理想。

勇敢的外科醫師在 ACOSOG Z0011 試驗中，針對 cT1-2N0 ，且 SLNB 只有 1-2 顆為陽性的乳癌病人，隨機分組為繼續完成淋巴廓清術、以及不進行淋巴廓清兩組。兩組都有進行術後放射治療，但只能針對乳房本身。結論是兩組並沒有顯著的差異：5-year OS 91.8% [ALND] vs. 92.5% [no ALND]。

放著陽性的腋下淋巴結不理他，這樣真的可以嗎 (抖)？再者，Z0011 並沒有達到原先預期的收案數 (n=856 of 1900 planned)。回顧 Z0011 中的放射治療，發現有一大部分事實上有違反 protocol 針對淋巴結做照射。因為這些原因，腋下淋巴結的處理一直是有爭議的部分。是完全不用手術也不用放射線？不用手術只要放射線？還是完全廓清好呢？

在 AMAROS trial 裡面探討了放射線治療是不是可以取代淋巴廓清術，在證據堆裡面又加上了一項。他以 non-inferiority 的設計比較了針對腋下淋巴結做放射治療 vs. 淋巴廓清術。AMAROS 的細節如下：

Inclusion: cT1-2N0 / 沒有 neoadjuvant C/T / SLNB(+)
(n=1425)

Experimental: Axillary RT to Level I-III + medial part of SCF 50 Gy/25 fx
Control: ALND Level I and II, 10 LNs at least

Outcome:
5-year axillary recurrence: 0.43% [ALND] vs. 1.19% [RT]

因為腋下淋巴結復發的數量實在太少以至於 underpower，ALND 組只有4人復發，RT 組只有7人復發...

不過 RT 組在淋巴水腫的部分，大勝 ALND，大約只有一半。

整體來講，雖然統計上做不出圓滿的結論，不過 1.19% 的復發率應該是相當令人安心的。在 cN0 的病人當中，如果 SLNB(+)，是可以用放射線治療代替淋巴廓清術，以降低淋巴廓清帶來的副作用。

資料來源：
A Giuliano et al. Axillary Dissection vs No Axillary Dissection in Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis. JAMA. 2011;305(6):569-575.

Jagsi et al. Radiation Field Design in the ACOSOG Z0011 (Alliance) Trial. J Clin Oncol. 2014 Nov 10;32(32):3600-6

Donker et al. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS):a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2014 Nov; 15(12): 1303–1310.