[臨床研究] 使用衛生福利資料科學中心研究的十個 Q & A

Image: Research by Nick Youngson CC BY-SA 3.0 Alpha Stock Images

本文寫於 2018 年 11 月，適用當時的衛生福利部衛生福利資料科學中心相關規定。未來(或目前)的規定可能有所更動，請參閱衛生福利部網站查閱最新規定。

1. 我想開始做資料庫研究，該從何開始？

首先，所有的研究都一樣，你應該要有一個好的題目跟假說，才能設計實驗來驗證你的假說。

再來就是研究衛生福利資料科學中心的資料，尤其是資料庫使用手冊跟收費相關規定。

找到題目之後、初步有分析的想法後，可以找統計諮詢的專家 (例如成大設有生物統計諮詢中心跟健康數據科學中心) 確認你的實驗設計是否正確，比較不會走冤枉路。

2. 申請 IRB 會不會很難？

以成大為例，資料庫研究屬於免審案件，通常申請書送出大概一兩個禮拜就可以拿到。唯一需要注意的是，要記得證明書上必須寫到「衛生福利資料科學中心」以及所使用的資料庫名稱 (如「全民健保處方及治療明細檔_門急診」)。

簡單來說，申請 IRB 難度只比「不申請 IRB」高一點點而已，大體而言是沒問題的。

3. 怎麼知道我的題目可不可行(例如說，病人數夠不夠？)

這個問題目前無解，只能實際分析完才會知道。我只能說，手上最好要有幾個備案，萬一不行的時候趕快換其他題目。

4. 實際分析怎麼進行？一定要有研究助理嗎？

目前的規定是只能進到衛生福利部或是各研究分中心進行分析。也就是說，現在已經無法拿到一個充滿資料的硬碟了！資料攜出也必須經過統計處審核之後，再用 Email 寄送給你。

分中心的開放時間通常是白天，而且不能帶手機進去。如果你沒有辦法找出一個上午或是一個下午的空檔，可能就得請助理幫你處理。

不過，因為一來一回的時間變長了，所以假手他人的研究速度預估會更慢。

5. 我沒有錢或經費拮据！

這是年輕主治醫師的痛啊～！手上什麼資源都沒有，更不用說助理了。但是相對其他研究而言，資料庫研究還是相對容易起步的。

首先，資料庫跟欄位是可以看需求買的，一個欄位 $250。好好的研究資料庫的內容，只買需要的欄位，可以大幅度降低成本。

其次，跟大家分享幾個省錢的招式：

A. 分期付款：

一個申請案的執行年限是三年，申請到之後，這三年都可以用。如果你的計畫經費不夠，可以先買一部分(部分年或部分欄位)，明年若有經費接續，再買齊剩下的一起分析。

B. 買不分年份資料庫：

有些資料庫，例如說癌症登記檔，是不分年份的，超划算。就算全部一百個欄位都買，總共也才 $250x100= $25000。此外還有主題式資料庫也看起來滿划算 (怎麼好像信用卡版還是點數版在算CPM…)

C. 投靠幫派：

跟別人合作(例如說在下)，一毛錢都不用出 XD

6. 癌登資料庫裡面的登錄年份？追蹤到何時？

不同的癌症 (ICD-O-3 site) 開始登錄的年份有些不一樣，但最早大致上都是 2008 年開始登錄。癌症登記長表在民國 100 年 (2011) 有改版，因此 2011 之後的資料才有癌症部位特定因子(Site-Specific Factors, SSF)。

比較困擾的是，癌症登記檔中的追蹤不是很確實，很多病人最後追蹤日期停留在診斷後一兩年左右，以致於存活曲線大概只能畫到18個月病人就差不多 censor 完了。我不知道未來這個情況是否會改善。

目前的解決方法是串連死亡登記檔，可以計算整體存活。不過購買死亡登記檔又是另外一筆支出。

7. 資料匯出會不會很麻煩？

說不會也是騙人的，比起在自己的電腦上分析，步驟跟時間上都麻煩很多。有幾個小秘訣可以讓你的資料匯出更順利：

• 人數能不要有就不要有。匯出時會審核，不能有任何一個小於 3 的數字，(就連 N-at-risk 差 3 也不行…)。所以如果還不是最後的結果，可以不要輸出 Number at risk，比較不會出問題。
• 盡量合併資料為一個檔案。因為每個檔案都要寫詳細敘述，所以你把多個.csv合併成一個.xls就只要寫一次就好。
• 下次還要用的中繼檔可以不用匯出。在資料科學中心的電腦系統中，會有你自己的資料夾，可以暫存處理中的檔案。如果你的統計做了一半，下次還要繼續，可以放心的存在裡面就好，不需要攜出。

8. 你大概摸索了多久？

從送出申請單到第一次匯出任何資料，大概過了三個月；成功畫出圖表大概再兩個月；買到死亡檔串連又過了三個月。Propensity-score 跟 comorbidity 預計還要再三四個月才能搞定 XD。

不過因為還有臨床跟研究所的業務，所以是一個月進去一次左右。不過除了進去的時間之外，還要在外面先把程式寫好，才能盡量利用在裡面的時間多做點分析！

9. 加值中心有什麼軟體？

預約時，可以選擇要使用的統計軟體：SAS、SPSS、STATA (14/15)、R (有 RStudio 但沒有 CRAN)、Transfer。

其他的軟體，可以申請攜入。我不確定需要安裝的軟體是否能夠成功安裝。

10. 如何匯入 R 套件？

如果你跟我一樣用 R 的話，要注意就是無法使用內建的 install.packages 從 CRAN 抓套件檔 (因為電腦並沒有連接外部網路)。因此所有需要的套件檔都要申請攜入 (包括 dependency)。

要完成這件事情，我找到一個好用的工具 miniCRAN，分享給大家。在自己的電腦上執行以下的程式，就可以抓到所有需要的套件檔案：

# 安裝 miniCRAN，只需要執行一次
install.packages("miniCRAN")

# 列出會使用到，需要下載的套件
library("miniCRAN")
pkgs <- c("lubridate", "survminer", "tableone")
pkgList <- pkgDep(pkgs, suggests = FALSE)

# 建立暫存資料夾
dir.create(pth <- file.path(tempdir(), "miniCRAN"))

# 下載並儲存套件檔案
makeRepo(pkgList, path = pth, type = "win.binary")

這樣就可以取得所有需要的 R 套件檔案了。這些檔案備齊後，填妥「SEC003 軟體使用聲明書」，並寄給資料科學中心人員，即可在中心內使用。

11. 你也是新思惟的一員嗎？

不是耶。我還在等他們發聘書給我。

[頭頸腫瘤] 台灣出品：誘導 MEPFL 化療，可增加 NPC 無病存活 (TCOG-1303 Trial)

台灣出品

相信大家在閱讀鼻咽癌文獻的時候，常會覺得：這篇是歐美的，病理型態不同；香港的，又是走英國系統治療；中國的，又不知道臨床試驗品質可不可信。畢竟每個地區的的病人，多少還是有些不同，如果能夠有台灣本土的研究，在應用上會更有信心。

今天介紹的研究，就是台灣自己的前輩們共同努力的成果！讓全世界可以看到，台灣在鼻咽癌的研究上，也有一席之地。

局部晚期鼻咽癌與誘導化療

由於鼻咽癌經常有遠端轉移的情形，尤其在淋巴結分期較為嚴重的病人，治療後發生轉移的機會更高。世界各地的專家們不約而同地想到，可以增加化學治療來降低遠端轉移的機會。

那麼化學治療應該要在放射治療之前或之後呢？放在放射治療之後 (也就是輔助性)，癌症細胞的數目已經大為減低，更有可能將所有癌細胞一舉清除；然而，病人在放射治療之後往往已相當虛弱，能否順利再接續化療是一個問題。

另一方面，誘導化療有機會讓腫瘤可以縮小，對於腫瘤貼近視神經或是腦幹的病人而言，腫瘤縮小可以讓放射治療更有發揮的空間，而不必因副作用而降低放射治療的劑量或範圍。但誘導化療也可能讓病人之後的放射治療容易因副作用而中斷，而擔心會影響到治療效果。

誘導化療 + CCRT vs. CCRT

這個臨床試驗收案的條件有：第 IVA 或 IVB 期鼻咽癌 (AJCC 5th)、70歲以下、PS=0-1，及治療前正常的肝腎功能。

所有收案的病人，會依照 N3b 與否和 LDH 是否異常進行分層 (stratification)，共分四組，隨機分配至：

• 誘導化療 + CCRT
• 單獨 CCRT

這個臨床試驗的特色，則是誘導化療的處方，以 PF 為骨幹，再加上 Mitomycin-C 與 Epirubicin。這樣多重有效藥物合併的做法，在血癌、淋巴癌、和乳癌上都取得很好的成績。

CCRT 部分，則是採用每週 30 mg/m2 cisplatin 的處方。由於本試驗進行的年代，正好是 IMRT 興起的時候，故其中約有六成病人接受 IMRT，其餘則是以 2D/3D 的方法治療。所有病人皆有接受至少 70 Gy 的放射治療。

試驗結果

本試驗由 11 個醫學中心合力完成，在 2003 至 2009 年間，共收錄了 480 位病人，平均分配至兩組。

話不多說，我們直接來看這個試驗的主要終點──DFS。結果顯示，兩組的 DFS 有統計顯著上的差距！

兩組的 5-year DFS 分別為： 

實驗組 (誘導化療 + CCRT) vs. 控制組 (CCRT)：61% vs. 50%，HR=0.74，P=0.0264。

誘導化療顯著增加了無病存活率。

有趣的是，差距主要顯現在兩組的局部區域控制率是有差別的 (80% vs. 70%, HR=0.66, P=0.0295)；遠端轉移則沒有顯著的差別。也就是說，無病存活提升主要來自於增加局部控制的機會。對比中國的試驗以降低遠端轉移為主，是一個有意思的對比結果。

治療毒性與順從性

在誘導化療方面，大部分 (84%) 的病人皆能完成三個週期的誘導化療。最為顯著的副作用為白血球低下 (Grade 3 與 Grade 4 分別有 47% 與 12%)，但合併 Grade 3 febrile neutropenia 則為 4％。

CCRT 當中，最常見的副作用為口腔黏膜炎 (45%)。接受誘導化療的病人，比起單獨 CCRT 的病人，有較高的機會發生白血球低下與血小板低下，也較容易在 CCRT 時中斷化療。兩組在 CCRT 當中，接受的化療強度平均為 18.9 mg/m2/week 與 25.7 mg/m2/week。

哪些病人適合誘導化療？

比較一下本研究和過去未成功的鼻咽癌誘導化療研究，除了處方不同以外，最大的相異點在於挑選的病人族群。本研究只收錄第四期的病人，這個族群比起第二、三期的病人復發風險更高，增強化療的效益也就更顯著。

在中國進行的誘導 TPF 試驗中，收錄的病人也略有不同，大部分為 T3-T4 (80%)、N1-N2 (90%)。因此本篇作者認為，對於 N3 這組高風險的病人而言，TCOG 1303 是唯一具參考性的研究。對於台灣的醫師與病人而言，更是難得的本土資料。

參考資料

Hong et al. Final results of a randomized phase III trial of induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with stage IVA and IVB nasopharyngeal carcinoma-Taiwan Cooperative Oncology Group (TCOG) 1303 Study. Ann Oncol. 2018 Sep 1;29(9):1972-1979.

[頭頸腫瘤] 校正貧血，能夠改善放射治療效果嗎？(DAHANCA 10 Trial)

血紅素與放射治療

大家都知道，環境是否缺氧是影響腫瘤是否對放射線敏感的重要因素。放射線造成的自由基，可以與氧氣分子作用造成 DNA 的破壞；而缺氧的狀態卻會誘發癌症細胞的特定路徑，讓癌症細胞更能夠在惡劣的環境中生存下來。

除了腫瘤本身的血管供應外，病人本身的供氧狀態也會造成關鍵的影響。早在數十年以前，醫師就已經觀察到，血紅素 (Hemoglobin, Hb) 的高低會影響病人接受放射治療的預後；血紅素較低的病人，對放射治療的反應較差，存活率也較差。

以提高血紅素作為治療策略

如果貧血是缺氧的原因，那麼改善貧血，是不是就能改善治療效果？

DAHANCA 5 在貧血的頭頸癌病人身上，測試了輸血的效果。輸血雖然顯著的改善了貧血的情況，然而卻對疾病的控制沒有任何影響。

如果輸別人的血行不通，那麼提升自己的血球製造呢？RTOG 99-03 測試在貧血的頭頸癌病人身上，使用紅血球生成素 (EPO) 來提高血紅素。可惜的是，雖然 EPO 的確增加了血紅素，但是局部控制率卻輸給控制組。

第二代紅血球生成刺激劑能否扭轉戰局？

輸血與 EPO 的特性，是在短時間內大幅提高血色素。若是血色素的矯正較為緩慢 (也就較不會波動)，是否會有不一樣的結果？

本試驗就是採用了第二代的紅血球生成刺激劑 Darbepoetin alfa，半衰期是傳統 EPO 的近三倍。以較為緩慢的速度讓血紅素上升，是否有機會扭轉戰局呢？

局部控制率反而較差

本試驗收錄了接受根治性頭頸癌的貧血病人。控制組的治療是仿照 DAHANCA 6/7 給予每週六次治療的 accelerated radiotherapy，並同時使用 nimorazole (一種 hypoxic radiosensitizer)。

實驗組除了與控制組相同的治療外，還每週接受 darbepoetin alfa 的皮下注射，至血紅素超過 15.5 (男性) 或 15.0 (女性) 為止。

此試驗在期中分析時，因實驗組療效不佳而中止，但也已經收錄了 522 位病人。血紅素的監測發現，實驗組的病人在治療期間血紅素的確有上升，但在治療結束後兩個月已回復到治療前的水準。

可惜的是，實驗組的局部復發率反而比控制組來的更高 (47% vs. 34%, HR=1.53, p<0.01)。也就是說，darbepoetin alfa 並未提高放射治療的效果，反而還幫了倒忙！

輻射生物學：不只是令人昏昏欲睡的研習班

首先，這些北歐放射腫瘤前輩的努力令人欽佩，通力合作推進治療的極限，只可惜這次並沒有成功。要將現代醫學推進到未來醫學，必定要集合眾人的力量。如果台灣的放射腫瘤醫師們也願意攜手合作，也必定能對醫學做出貢獻。

雖然我們打開輻射生物學的課本，好像都停留在八零九零年代的研究成果，似乎是門很久以前的學問；不過事實是，輻射生物仍然是放射治療重要的基礎，若能解開為何腫瘤如何抵抗輻射線的謎題，便可以提升放射治療的效果。最近幾年熱門起來的免疫治療與 Abscopal effect，其實也是輻射生物學的範疇。

回到這個研究，為何校正貧血無法改善放射治療效果？目前沒有人知道，也許貧血只是果而不是因？也許是 EPO 會促使腫瘤細胞的加速生長？但截至目前為止，已有四個臨床試驗得到相同的結論：校正貧血無法改善放射治療效果。

這也再次提醒我們，面對醫學必須謙卑：不論生理依據假說聽起來多合理，終究還是必須經過實證方式驗證，否則我們可能親手將病人置於危險之中。

延伸閱讀

[輻射生物學][頭頸腫瘤] 對抗缺氧！放射治療能不能拿 EPO 來用啊？

參考資料

Overgaard et al. DAHANCA 10 – Effect of darbepoetin alfa and radiotherapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. A multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial by the Danish head and neck cancer group. Radiother Oncol. 2018 Apr;127(1):12-19.

Hoff et al. The importance of haemoglobin level and effect of transfusion in HNSCC patients treated with radiotherapy--results from the randomized DAHANCA 5 study. Radiother Oncol. 2011 Jan;98(1):28-33.

[頭頸腫瘤] 同步化學放射治療 (CCRT) 怎麼打？每三週一次化療，效果優於每週化療！

頭頸癌的同步化學放射治療 (CCRT) 

在頭頸癌的放射治療中，有兩篇重要的文獻同時在 2004 年發表：RTOG 9501 以及 EORTC 22931。這兩個試驗同時證明了同步化學放射治療 (Concurrent chemoradiotherapy, CCRT) 比起單獨放射治療效果更好，也形塑了目前的標準治療指引。

在這兩個臨床試驗中，採用的化學治療是完全相同的 cisplatin 100 mg/m² 每三週施打。這樣的療程，便是大家認可最標準的治療。

然而，高劑量的 cisplatin 造成的副作用較為嚴重，因此有不少地方改為每週施打 20-40 mg/m² 的處方。除了副作用較小外，每週施打的處方的好處包括：可以門診施打、調控可以更細微；另外也有人認為，每週施打比較能夠發揮 radiosensitizer 的學理效用，也比較接近 concurrent 的精神。

然而，每週施打的處方並未有高等級的證據支持。雖然有許多 systematic review，甚至 meta-analysis 分析，但仍未能確實回答我們的疑問：每週化療是否與每三周一次化療效果等同？

臨床試驗設計

這次介紹的這篇文章，報告了印度 Tata Memorial Hospital 進行的第三期臨床試驗結果。在這個試驗中，需要接受 CCRT 的頭頸癌的病人，被隨機分配至以下兩組：

• Cisplatin 100 mg/m² 每三週施打
• Cisplatin 30 mg/m² 每週施打

收案的病人包括第三期或未遠端轉移之第四期頭頸癌病人，術後因 ENE、margin+、N2、T4 等需要輔助性 CCRT，或是根治性的 CCRT。本試驗亦排除了所有接受誘導化療的病人。

試驗設計是一個 Non-inferiority trial，假說是每週施打的療程對於區域控制 (Locoregional control, LRC) 不會輸給每三週施打的療程。

術後放射治療的劑量為 60 Gy，而根治性 CCRT 的劑量則為 70 Gy。值得注意的是，除了一個病人使用 IMRT 外，所有的病人都只使用 3D Conformal RT 的技術。

收案病人特性

值得注意的是，此試驗收錄的病人有 90% 是口腔癌；此外，93% 的病人接受的是輔助放射治療。因此這個試驗的結果，若要外推到其他頭頸癌或是根治性 CCRT 時，恐怕要多加考慮。

但對於台灣而言，這個族群我們再熟悉不過！這些就是我們念茲在茲的病人，因此這個研究對我們反而更具參考性。

每三週化療，局部控制率優於每週化療

此研究收案三百位病人，並平均分派至兩組。事與願違，在主要終點「兩年區域控制 (2-year LRC)」 上，兩組間有 14.6% 的差距，每週施打組的控制率 (58.5%) 顯著低於每三週施打組 (73.1%)。

在 PFS 與 OS 方面，兩組間則未達到統計顯著之差異。

兩組治療的順從性 (compliance) 沒有太大的差異，九成以上都完成了計畫的治療 (定義為兩次以上的 100 mg/m²，或六次以上的 30 mg/m²)。急性副作用在每三週組較為嚴重，最主要為血球低下、嘔吐、及聽力喪失。長期之副作用則沒有明顯差異。

是劑量不足的關係嗎？

這個結果其實出乎大家意料之外，我相信也包括了試驗的原設計者。作者做了許多分析，探究為何會有這樣的結果。首先想到的，便是劑量的問題。

每三週組與每週組，累積 cisplatin 劑量 (Cumulative cisplatin dose) 的中位數分別為 300 mg/m²與210 mg/m² 。因此若以累積劑量 200 mg/m² 為標準，其實大部分的病人都接受了足夠的劑量。

進一步分析，排除累積劑量不到 200 mg/m² 的病人後 (亦即只看累積劑量 >200 mg/m² 者)，每三週組的區域控制率仍然優於每週組。

這個試驗最為可惜的地方，是採用了每週 30 mg/m² 的處方。如果每週組採用 40 mg/m²，會不會有不同結果？JCOG 1008 設計要回答這個問題，但本篇結果發表後，JCOG 的試驗前途恐怕相當艱辛。

每三週施打仍為標準治療

根據本篇的結果，每三週施打高劑量 cisplatin 仍應為目前的標準治療，尤其是在口腔癌術後的情境。然而，這樣的治療確實會造成較高的副作用，也間接造成較高的感染機會，對照顧的醫師是一大挑戰。

那麼在根治性 CCRT 的情境呢？雖然在本篇研究只占了一成病人，但目前並無其他更好的證據。每週化療與每三週化療的效果是否等同？至少值得我們繼續打一個大問號。

參考資料

Noronha et al. Once-a-Week Versus Once-Every-3-Weeks Cisplatin Chemoradiation for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Phase III Randomized Noninferiority Trial. J Clin Oncol. 2018 Apr 10;36(11):1064-1072.

Cooper et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44.

Bernier et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52.

[肝臟腫瘤] 有大血管侵犯的肝癌，使用肝動脈化學栓塞療法加上放射治療優於蕾莎瓦（START Trial）

侵犯到血管的局部晚期肝癌

肝癌是全世界癌症死亡率排名第二的癌症，約有一半的病人在診斷的時候已經是局部晚期，經常伴隨有大血管侵犯，預後也很差。

這群病人根據目前最廣為使用的巴塞隆納臨床肝癌分期系統（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分為第C期（按照AJCC第8版則為T4以及stage IIIB ），目前證據最強的治療方式為標靶藥物蕾莎瓦(Sorafenib)，然而其反應率（ORR）相當低（CR: 0%, PR: 2%~3.3%），相較於安慰劑延長的中位數存活期僅有2.3-2.8個月，使得受益相當有限。

肝動脈化學栓塞療法(TACE)加上放射治療(RT)

近年來放射治療技術進步，開始廣泛運用於肝癌各期別，2015年JAMA Oncology發表的整合分析和系統性回顧包含了25篇trials (11 RCTs)及2577 位病人，其中接受TACE加上一般RT比起單獨TACE有更好的一年存活率及提高臨床上完全緩解比率，且合併療法帶來存活率增加的好處會隨著追蹤時間拉長在追蹤第2, 3, 4, 5年的效果越來越明顯。

對於侵犯到血管的局部晚期肝癌也有其他回溯性研究證實TACE＋RT的安全性及治療成效。然而針對有大血管侵犯的肝癌，TACE＋RT的合併療法目前尚缺乏隨機對照試驗。

試驗設計

韓國首爾牙山醫院的學者設計了這個隨機分配臨床試驗，收案條件為20歲以上體能狀態良好(ECOG: 0-1)，腫瘤有大血管侵犯(macroscopic vascular invasion, MVI)但肝門靜脈尚有血流，Child-Pugh class A，白蛋白≥2.8 g/dL，總膽紅素≤3 mg/dL，ALT小於10倍正常上限值，尚未接受過治療的肝癌病人。

MVI定義為在多期電腦斷層掃描(Dynamic CT)上腫瘤附近的肝門靜脈或是肝靜脈有血管內有充盈缺損(Filling defect)，在動脈期呈現密度增高，門靜脈期或延遲期呈現低密度，腫瘤至少侵犯到肝門靜脈的第一或第二分枝。

病人以1:1的比例隨機分配至兩組，分別為:

• 肝動脈化學栓塞療法加上放射治療 (TACE - RT)
• 蕾莎瓦(Sorafenib)一天兩次400mg (800mg/d)

TACE使用2mg/kg的cisplatin以及Lipiodol和Gelfoam，並在半年內每6週重複治療一次，半年後每6-8週重複TACE治療

放射治療在第一次TACE之後三週內開始治療，腫瘤體積(GTV)為吐氣末期CT影像上的血管侵犯加2公分包含到附近的腫瘤(GTV included vascular invasion and a 2-cm margin into the contiguous HCC)，按照不同的呼吸週期影像決定腫瘤移動範圍邊界(ITV)，再加0.7公分當計劃靶體積(PTV)，劑量則為每次2.5-3.0 Gy總劑量45 Gy，並使用3DCRT及呼吸調控來進行放射治療(respiratory-gated beam delivery technique)

TACE - RT 顯著增加無惡化存活期

此試驗在 2013-2016年間，共收案 90位病人，以1:1的比例平均分配至以上兩組。有B型肝炎的病人佔84.4%，腫瘤最大直徑的中位數為9.7公分， 78.9%有多顆腫瘤， 58.9%有單側肝門靜脈侵犯， 41.1%有多處血管侵犯，所有病人都沒有肝外轉移。

12週時:

• 無惡化存活率TACE-RT組顯著高於Sorafenib組(86.7% vs 34.3%; P < .001)
• 影像上的反應率(CR+PR) TACE-RT組也顯著高於Sorafenib組(28.9% vs 4.4%; P < .002)
• 在確認有影像上的惡化後有20位Sorafenib組的病人轉換治療方式成TACE-RT，但沒有TACE-RT組的病人轉換治療為Sorafenib (P < .001)

24週時:

• 無惡化存活率TACE-RT組顯著高於Sorafenib組(55.6% vs 2.2%; P < .001)
• 影像上的反應率TACE-RT組也顯著高於Sorafenib組(33.3% vs 4.4%; P < .002)
• 有34位Sorafenib組的病人轉換治療方式成TACE-RT，有9位TACE-RT組的病人轉換治療為Sorafenib (P < .001)

腫瘤延遲進展到惡化的中位數時間TACE-RT組顯著比Sorafenib組來的長(31.0 vs 11.7 週; HR: 0.28; 95% CI, 0.17-0.46; P < .001)，整體存活時間的中位數也是TACE-RT組顯著較長(55.0 vs 43.0週; HR, 0.61; 95% CI, 0.38-0.98; P = .04)，48週的存活率分別為TACE-RT組55.4%， Sorafenib組44.4%。另外只有在TACE-RT組有5位病人後續接受了治癒性的肝腫瘤切除手術。

TACE-RT並不會增加嚴重副作用

發生任何不良事件的比例分別為TACE-RT組91.1%， Sorafenib組93.2%。

兩組分別各有5位病人發生嚴重不良事件， Sorafenib組有1位病人發生嚴重黏膜炎， TACE-RT組有1位病人發生第三級的膽紅素上升，後續此位病人因為發生肺部轉移而中斷治療。

肝癌治療的進展與期待

從過去的文獻中我們知道Sorafenib的反應率相當低（2%~3.3%）主要的角色在延緩疾病進展，而RT加上TACE分別可以在局部以及區域發揮空間上協同治療的角色，RT打通後的血管也有機會使TACE治療效果更好，這篇研究的結果也符合此預期。

對於有大血管侵犯的局部晚期肝癌，TACE+RT此種合併療法早已寫入在亞洲的肝癌專家共識(Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting, APPLE 2014) ，以及台灣的肝癌治療指引(Taiwan Liver Cancer Association, TLCA 2016)為治療選項之一 ，此篇研究以隨機對照試驗證實TACE+RT優於現行主要的標準療法Sorafenib，為此療法提供了強而有力的證據。

另外近期令人振奮的是自Sorafenib於 2007 年 9 月在美國獲准做為第一款肝細胞癌標靶藥物以來已獨占肝細胞癌藥品市場約十年，直到最近晚期肝細胞癌的治療終於又有了重大的進展，2017年Lancet發表了兩篇重要的肝癌研究分別為RESORCE (Regorafenib MS 10.6m vs placebo 7.8m)以及CheckMate 040 (Nivolumab ORR: 20%, MS: 13m)，2018年Lancet又發表了REFLECT (MS for lenvatinib 13·6 m was non-inferior to sorafenib 12·3 m))為晚期肝細胞癌的治療開啟新的里程碑。

除了藥物進展，在放射治療方面值得注意的是儘管各地區有不同的治療指引，最廣為使用的NCCN治療指引在2018年第一版中不論是對於可以手術切除/換肝的病人或是無法手術的病人，因為近期有越來越多的研究證實放射治療的效果及安全性，首度將放射治療的角色由過去的2B改為2A的建議強度。隨著越來越多的治療武器被證實有效後，放射治療也有機會跟諸多療法結合，肝癌的治療發展也越來值得期待。

參考資料

Yoon SM et al. Efficacy and Safety of Transarterial Chemoembolization Plus External Beam Radiotherapy vs Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma With Macroscopic Vascular Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Mar 15.

[胸腔腫瘤] Durvalumab： 第三期非小細胞肺癌的“Game-Changer”(PACIFIC Study)

無法手術切除的第三期非小細胞肺癌

大約有三分之一的非小細胞肺癌病人初診斷就已經是第三期，第三期肺癌的治療分可以手術，及不可以手術兩大類。對於無法手術但體能狀態良好的病人，標準治療為使用含鉑藥物(platinum-based)的化學治療搭配同步放射治療，然而治療效果仍然不好，無惡化存活期中位數只有8個月，5年存活率也只有15%

過去很多年對於這群病人治療方式一直沒有很大的進展，直到免疫檢查點抑制劑在許多局部晚期及轉移性癌症上都有不錯的效果，臨床前研究也顯示化療及放射治療有機會調控並且增加腫瘤上PD-L1的表現，PD-L1的表現越多，就越有機會使免疫檢查點抑制劑Durvalumab的治療效果更好，研究者以此前提為假說進行了這個PACIFIC Study。

什麼是Durvalumab?

Durvalumab是一種免疫檢查點PD-L1的抑制劑。

首先來介紹PD-L1: PD-L1是一種抑制免疫的配體，和受體PD1 receptor結合後會抑制CD8 T cell，進而抑制後續免疫反應。人體正常的細胞具有PD-L1可以避免被自己免疫系統的T 細胞攻擊，但當腫瘤細胞也具有PD-L1時，就能使腫瘤不會被免疫反應殺死而繼續生長。

Durvalumab是一種選擇性的高親和力單株抗體(anti-PD-1 monoclonal antibody)，可以結合到PD-L1上始之無法跟PD-1或CD80結合，當無法結合也就不會抑制免疫反應，所以T cell就可以辨認及殺死腫瘤細胞，達到抑制腫瘤的效果。

試驗設計

PACIFIC Study為第三期雙盲隨機分配臨床試驗，收案條件為 18 歲以上體能狀態良好，腫瘤無法手術切除的第三期肺癌病人(分期按照AJCC第7版)，需要先接受過含鉑藥物(platinum-based)的同步化學放射治療，而且疾病沒有繼續進展。病人在完成同步化學放射治療後42天內以2:1的比例隨機分配至兩組，分別為：

• Durvalumab： 每兩周一次靜脈注射10 mg/Kg，最久持續12個月
• 安慰劑：每兩周一次靜脈注射10 mg/Kg，最久持續12個月

PD-L1的表現高低並不影響病人的收錄。主要試驗終點有兩個，一個是無惡化存活期，另一個是整體存活期，試驗設定為durvalumab若是能延長兩項存活期中任一個都算成功，且預先規劃進行期中分析。

Durvalumab顯著增加無惡化存活期

此試驗在 2014-2016年間，共收案 713 位病人，以2:1的比例平均分配至以上兩組。經過14.5個月的追蹤，事先規劃好的期中分析顯示無惡化存活期分別為:

• Durvalumab組的16.8個月(95% confidence interval [CI], 13.0 to 18.1) 
• 安慰劑組的為5.6個月(95% CI, 4.6 to 7.8)

無惡化存活期的風險比為 0.52( 95% CI, 0.42 to 0.65; two-sided P<0.001)，持續到12個月或是18個月時durvalumab組都仍然有優勢。

而且durvalumab的優勢在所有次群組分析(年齡﹑性別﹑是否抽菸﹑組織型態﹑期別IIIA/IIIB ﹑最佳反應﹑PD-L1表現﹑EGFR表現)都呈現一致姓，不論在同步化學放射治療前的PD-L1表現如何(試驗中大多數的病人PD-L1的表現小於25%，再來是未知， 大於25%的比例最少)，或是從來沒有抽菸的人，durvalumab都可以增加無惡化存活期。

在次要終點的分析上，發生死亡或是遠端轉移的時間都能延長，客觀反應率也有增加，而且也一樣在所有次群組分析都有增加，對durvalumab組有反應的人有72.8%能有持續反應。但由於期中分析時間還不夠長，還不足以分析整體存活率。

Durvalumab並不會增加嚴重副作用

發生任何不良事件的比例分別為durvalumab組96.8%，對照組94.9%，第3-4級嚴重不良事件兩組分別為29.9%及26.1%，第3-4級嚴重不良事件中最常見的為肺炎(pneumonia)，發生率為4.4%及3.8%。

在durvalumab組有15.4%的病人，在對照組有9.8%的病人因為副作用而中斷療程，其中最常造成中斷的原因為肺部發炎(pneumonitis)或放射性肺炎(radiation pneumonitis )，不論任何嚴重度的兩種肺部發炎(pneumonitis  or radiation pneumonitis )在兩組的比例為33.9%及24.8%，第3-4級的發生率為3.4%及2.6%。 因副作用而死亡的病人為4.4%及5.6%。

不論任何嚴重度的免疫相關副作用發生率為24.2%比8.1%，第3-4級的兩組比例為3.4%及2.6%且副作用大多可以用類固醇處理 。

整體來說durvalumab組的副作用稍微增加，大部分都是輕度副作用，第3級以上的副作用兩組都低於10%。

期待與未知

雖然結果令人振奮，然而台灣目前健保目前尚無給付。另外在此篇試驗中，有EGFR突變的比例僅有6%，而若是有EGFR突變時標靶治療也是個可以考慮的選擇，甚至有數篇隨機臨床試驗及Cochrane系統性文獻回顧都顯示EGFR TKI在局部晚期(stage IIIB)或是轉移(stage IV)的病人上，跟化療比較起來雖然無法增加整體存活率，但有較高的反應率，增加無惡化存活期及較低的副作用。在未來局部晚期EGFR突變相關的治療方式到底能否有更多選擇? 根據這篇研究目前還無法給出答案，也有待未來更多的研究來回答。

化療﹑放射治療及免疫反應的協同效應是個熱門且未知的有趣議題，此試驗雖然無法直接證實關聯性，但證實在局部晚期第三期非小細胞肺癌病人接受過同步化學放射療後再加上 PD-L1抑制劑durvalumab 是種新的合適治療方式，未來在長期追蹤之後的整體存活率也相當值得期待。

參考資料

Antonia SJ et al; PACIFIC Study Group. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.