2017年8月21日 星期一

[頭頸腫瘤] 2017 口咽癌放射治療指引 (Radiation Therapy for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Executive Summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline)


口咽癌放射治療指引


頭頸癌最近十年最引人注目的發展，就是口咽癌的發生率急速上升，尤其在歐美國家更是顯著。其中一大部分來自於  HPV-Mediated 的口咽癌，這種癌症對於 CCRT 反應相當不錯，即便是相對晚期的口咽癌也能獲得相當好的控制率，故放射治療在口咽癌當中扮演了重要的角色。

有鑑於此，美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 成立了一個小組制訂出口咽癌的治療指引，並藉由文獻回顧尋找支持各項建議的實證。雖然大家對於 HPV+ 口咽癌是否可以降低治療強度非常有興趣，但是目前為止尚無有說服力的證據支持降低治療強度，故本治療指引並未區分出 HPV+ 或 HPV- 之口咽癌。另外，本指引中採用之分期為 AJCC 第七版，而非最新的 AJCC 第八版分期。

不過這份治療指引實在落落長，重點摘要就有 8 頁，實際上的指引文件居然有 97 頁！究竟探討了哪些問題，讓我們一起來看看吧～


泡杯咖啡，我們開始吧！

四個問題原文如下：
  1. When is it appropriate to add systemic therapy to definitive RT in the treatment of OPSCC?
  2. When is it appropriate to deliver postoperative RT with and without systemic therapy following primary surgery of OPSCC?
  3. When is it appropriate to use induction chemotherapy (IC) in the treatment of OPSCC?
  4. What are the appropriate dose, fractionation, and volume regimens with and without systemic therapy in the treatment of OPSCC?


1. 對於口咽癌進行根除性放射治療，什麼情況適合加上全身性治療 (化學治療、標靶治療)？


期別 Stage IVA-B

  1. 建議使用同步高劑量 Cisplatin。 (證據品質：高╱建議強度：高)
  2. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮同步 Cetuximab 或 Carboplatin-fluorouracil。 (證據品質：高╱建議強度：高)
  3. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮同步使用每週 Cisplatin，但這方面的證據較為薄弱。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
  4. 已經合併同步化學治療的病人，不建議同時加上 Cetuximab。(證據品質：高╱建議強度：高)
  5. 不建議同步使用動脈內化學治療輸注 (Intra-arterial chemotherapy)。(證據品質：高╱建議強度：高)

期別 Stage III

  1. 對於 T3 N0-1 口咽癌，建議使用同步化學治療。 (證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. T1-2 N1 的病人，若屬局部復發高風險，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮給予全身性治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

期別 Stage I-II

  1. 對於 Stage I-II 口咽癌病人，不建議使用同步全身性治療。 (證據品質：低╱建議強度：高)

2. 對於已接受根治性手術的口咽癌，什麼情況適合加上輔助放射治療 (±全身性治療)？


病理報告有邊緣侵犯 (margin+) 或 extracapsular nodal extension (ECE/ENE)

  1. 建議使用同步高劑量 Cisplatin，不論病人 HPV+ 或 HPV- 皆然。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮每週之同步 Cisplatin，但這方面的證據較為薄弱。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
  3. 對於不適合接受同步 Cisplatin 治療的病人，應常規給予輔助性放射治療；其他非 Cisplatin 的同步化學治療，在這方面的證據較為薄弱。(證據品質：中等╱建議強度：強)
  4. 不建議使用同步的每週 Carboplatin。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  5. 不論是否已有同步化學治療，都不建議使用同步 Cetuximab。(證據品質：低╱建議強度：高)
  6. 不建議使用同步 Docetaxel。(證據品質：低╱建議強度：高)
  7. 不建議使用同步 Mitomycin-C / Bleomycin。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  8. 輔助化學治療不應單獨 (alone) 或與放射治療循序 (sequential) 使用。(證據品質：高╱建議強度：高)

病理報告有中等之危險因子，如 Lymphovascular invasion (LVI)、Perineural invasion (PNI)、pT3-T4，或 pN+

  1. 對於只有中等危險因子的病人，不需常規使用同步全身性治療。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. 對於術中發現或病理報告認為有較高局部復發風險的病人，可考慮使用同步 Cisplatin，但這方面證據較為薄弱；不建議使用其他的化學治療藥物。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
  3. 對於 pT3-T4 的病人，建議給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：高)
  4. 對於 pN2-N3 的病人，建議給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：高)
  5. 對於 pN1 的病人，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
  6. 對於危險因子謹限於 LVI 或 PNI 的病人，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

病理報告無特別之危險因子

  1. 若無傳統危險因子，除非術中發現或臨床上認為有較高局部復發風險，與病人討論利弊得失之後，才考慮給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

3. 對於口咽癌病人，什麼情況適合使用誘導化療？


  1. 不建議在口咽癌病人身上常規使用誘導化療。(證據品質：高╱建議強度：高)

4. 對於口咽癌的放射治療 (+/- 全身性治療)，適合的劑量、分次、照射範圍為何？


根治性放射治療 (Definitive nonsurgical therapy)

  1. 針對 Stage III-IV 口咽癌，建議對臨床上顯著可見的腫瘤及淋巴結 (gross primary and nodes) 使用標準分次治療，在 7 週內給予 70 Gy 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. 對臨床上無侵犯、但可能有顯微侵犯 (microscopic spread) 之區域，建議給予等效於 50 Gy (2 Gy/fx) 或稍高的劑量。(證據品質：低╱建議強度：高)
  3. 針對未接受全身性治療的 Stage IVA-IVB 口咽癌病人，應使用另類分次 (altered fractionation)。(證據品質：高╱建議強度：高)
  4. 若使用另類分次，則高分次 (hyperfractionated) 或加速 (accelerated) 放射治療都是可採用的選項。(證據品質：高╱建議強度：有條件建議)
  5. 若使用同步全身性治療，則傳統分次 (once-daily) 或加速放射治療都是可採用的選項。(證據品質：高╱建議強度：有條件建議)
  6. 針對未接受全身性治療的 T3 N0-1 口咽癌病人，應使用另類分次。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  7. 針對未接受全身性治療的 T1-2 N1 或 T2 N0 口咽癌病人，若認為有較高局部復發風險，可以考慮使用另類分次。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

輔助性放射治療

  1. 對於手術邊緣侵犯 (positive margins) 或 extracapsular nodal extension (ENE) 之區域，應給予介於 60-66 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. 對於手術邊緣侵犯 (positive margins) 或 ENE 之區域，若未使用全身性治療，建議給予至少 66 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：弱╱建議強度：有條件建議)
  3. 對於原腫瘤位置 (tumor bed) 或已廓清之淋巴結侵犯區域，應給予至少 60 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)

早期扁桃腺癌

  1. 對於局限在單側扁桃腺窩 (well-lateralized, confined to tonsillar fossa)，T1-T2 且 N0-N1 之扁桃腺癌，應給予單側的放射治療。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. 對於單側 T1-T2 (侵犯軟顎 <1 cm 且不侵犯舌根)，N0-N2a 之扁桃腺癌，與病人討論利弊得失、對側復發風險、及救援治療後，可以考慮單側的放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)


參考資料


Sher et al. Radiation therapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma: Executive summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol. 2017 Jul - Aug;7(4):246-253.
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2017年8月14日 星期一

[頭頸腫瘤] 另類分次 (Altered Fractionation) 放射治療，仍然是提高存活與控制率的利器！(MARCH Meta-analysis Update)


傳統分次 (Conventional fractionation) 與另類分次 (Altered fractionation)


根據早期放射治療的經驗，由於正常組織接受輻射劑量的限制，每次照射的劑量必須控制在 2 Gy 以下，才不會造成太嚴重的副作用。在連續五天的照射之後，也需要週末兩天的休息，讓正常組織能夠進行修復。這也是目前絕大多數放射治療進行的模式：週一至週五每天照射一次、週末不做治療、每次照射的劑量約在 1.8-2 Gy，故稱之為傳統分次 (Conventional fractionation)。

為了提高放射治療對腫瘤的控制率，前人也實驗了各式不同的分次。其中包括了一天治療一次以上的高分次治療 (Hyperfractionation)；一個禮拜治療不只五次、整體療程縮短的加速放射治療 (Accelerated fractionation)；每次劑量超過 2 Gy 的低分次治療 (Hypofractionation) 等等。這些不同的分次方法，與傳統分次不同，故統稱為另類分次 (Altered fractionation)。

另類分次相當的多樣，有時甚至會將各種招式合併使用，例如很有名的 CHART (Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy)，就是以一天三次、六日不休息、連續十二天的方式做完整個療程。


副作用相同，控制率提高


在分析這些研究的結果時，必須先了解這些臨床試驗設計的前提：試驗的設計者是希望在不增加晚期副作用 (Late effect) 的情況下，提高腫瘤的控制率 (與病人的存活率)。在放射治療中，急性副作用會影響病人的順從性，但一般可以以藥物症狀治療，治療結束後可緩解；但放射治療的晚期副作用為不可逆，發生之後就不會再回復。

故在設計「另類分次 vs. 傳統分次」的臨床試驗時，另類分次的劑量往往會有所調整，目標就是在於將晚期副作用控制在與傳統分次相同。


統合分析 (Meta-analysis)


由於臨床試驗是一大工程，單一試驗往往因試驗人數的限制，而無法展現出對於整體存活 (Overall survival) 等終點的效果；故法國的研究者針對「另類分次 vs. 傳統分次」的題目進行了 Meta-analysis，題目訂為 Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head and neck (MARCH)。

在這篇 2006 年的文章中，研究者發現，另類分次相較於傳統分次，提高整體存活的效果達統計顯著。但在當年分析之時，Median follow-up 只有 6 年；經過了十年之後，研究者希望更新資料，並加入更多臨床試驗做分析，故籌畫了這次 MARCH Meta-analysis 的更新。


分析方法


首先，研究者搜尋文獻中所有「另類分次 vs. 傳統分次」的臨床試驗(亦包含未發表之研究)，並將所有的另類分次分為三組：

  • 高分次治療 (Hyperfractionated)：一天治療兩次，總療程時間不變
  • 中等加速放射治療 (Moderate Accelerated)：總劑量不變，但總療程時間縮短約一週
  • 極度加速放射治療 (Very Accelerated)：總療程時間縮短超過 50%，總劑量降低

若舉各組中最具代表性的試驗：


當然，有一些另類分次方法比較難以歸類 (主要是運用 Hypofractionation 在早期喉癌的研究)，研究委員開會後取得共識再歸入某一組。若該臨床試驗有好幾個 arm 比較，則採用傳統分次的控制組會被複製，形成多個一對一的比較。


研究結果


最後總共收錄了 34 個臨床試驗，接近 12000 位病人，大多為第三期或第四期的病人。

全部的另類分次一起與傳統分次比較時，另類分次可增加整體存活，HR=0.94 (95% CI 0.90-0.98)。五年整體存活的絕對差異 (absolute difference) 是 3.1%。

除了整體存活外，另類分次對於 PFS、Cancer mortality、Local failure、Regional failure 也都有統計顯著的正面影響，對於 Local control 尤其貢獻顯著，HR=0.79 (95% CI 0.81-0.98)。

另類分次在 Non-cancer mortality 與 Distant failure 這兩點上，與傳統分次無統計上顯著的差異，與預期相符。


高分次治療 (Hyperfractionation) 優於其他另類分次


另一個有意思的結果是在三種分次之間比較，則高分次治療是優於其他兩種的。使用高分次治療比起傳統分次，存活的 HR=0.83 (95% CI 0.74-0.92)，五年整體存活的絕對差異達 8.1%。

相較之下，另外兩組對於整體存活的貢獻就無法達統計顯著；但中等加速放射治療 (Moderate Accelerated) 對於 Cancer mortality、Local failure 則是有統計顯著貢獻的。


另類分次 vs. 同步化學放射治療 (Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT)


在這次的更新中，研究者另外還挑戰了一個十年前沒有的題目：「另類分次 vs. CCRT」。這部份的資料就比較稀少，總共收錄了五個試驗，病人為 986 位；其中有 57% 的病人都來自 GORTEC-9902 這個臨床試驗。

比較的結果，另類分次在整體存活上，顯著比 CCRT 來得差 (HR=1.22, 95% CI 1.05-1.42)。

貢獻最多病人的 GORTEC-9902，其另類分次方法為上述三組中表現最差的 Very Accelerated Radiotherapy。


在 CCRT 為主流的時代，另類分次還重要嗎？


或許大家會疑惑，在現今的臨床治療中，已經好久都沒有看到另類分次這麼麻煩的做法了。我們已經有非常多的證據支持同步化學放射治療優於單獨放射治療，還需要另類分次嗎？

研究者提出了一點，值得大家思考：在本研究中，Hyperfractionation 增加的五年整體存活為 8.1%；然而在化學治療的統合分析 (MACH-NC Meta-analysis) 中，CCRT 增加的五年整體存活只有 6.5%。單純以數字比較而言，Hyperfractionation 的效果甚至可能比 CCRT 好！

總結目前的證據，CCRT 優於單獨放射治療(傳統分次)，另類分次亦優於傳統分次。在所有另類分次中，Hyperfractionation 表現最佳。Hyperfractionation 與 CCRT 之間孰優孰劣，仍有待未來更多研究。

不過說實在的，對於各種分次的效果，還有誰比放射腫瘤醫師更應該認真了解？


參考資料


Bourhis et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006 Sep 2;368(9538):843-54.

Saunders et al. Mature results of a randomized trial of accelerated hyperfractionated versus conventional radiotherapy in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1;77(1):3-8.



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2017年8月8日 星期二

[頭頸腫瘤] AJCC 第八版分期：HPV+ 口咽癌 (AJCC 8th Edition Cancer Staging Manual: HPV-mediated (p16+) Oropharyngeal cancer)

(本文由詹凱翔醫師撰寫，同步刊登於為癌飛翔 : 詹凱翔 醫師)


新版AJCC對於癌症分期其中一個很大的賣點(改變)就是在頭頸癌全面導入「人類乳突病毒(HPV)」這個重要因子。不只在最常見的口咽癌直接產生一個新的章節，將HPV有關的oropharyngeal cancer放在一起，另外，也影響unknown primary cancer的歸類。接下來，我們就先來介紹最新產生的「HPV-mediated (p16+) oropharyngeal cancer」相關重點。

適用對象


  • p16+ oropharyngeal cancer
  • p16+ unknown primary nodal positive disease (level II/III)

人類乳突病毒 (Human papillomavirus; HPV)



人類乳突病毒(HPV)是一種DNA病毒，大部分人對它最深的印象大概就是跟女性的子宮頸癌有關係。的確，部分類型HPV容易感染生殖器，導致癌前病變，甚至變為癌症，而這其中又以HPV 16及HPV 18這兩種類型最為有名。

而為何HPV會導致癌變呢？目前主要的理論認為HPV會產生兩種致癌蛋白質E6和E7，而這兩種致癌蛋白質會去使得另外的腫瘤抑制蛋白p53及pRb去活化，進而產生癌症病變。

2007年WHO轄下的IARC組織將HPV列為口腔癌的致癌因子之一。而後續的研究發現，HPV在頭頸部對於口咽癌的影響尤其重要，甚至可以說，直接決定病人後續癌症治療的預後。

除了HPV致癌機轉及癌症預後外，可以發現全球目前在HPV導致的口咽癌比率節節上升，台灣目前罹患口咽癌的病人數也以每年約5%的比率往上攀升中。


偵測方法


新版AJCC建議，所有口咽癌患者都應該檢測是否為HPV-mediated口咽癌。可是，我們知道檢測HPV有好幾個方法，包括使用ISH或PCR去測HPV DNA、IHC測E6/E7 protein、IHC測p16等。在效益評估下，本版本建議使用IHC去測p16，並且建議cut point為nuclear expression with ≥ +2/+3 intensity and ≥ 75% distribution。


原發不明癌症


在頭頸部有時候會發現淋巴結有鱗狀上皮細胞癌，但是就是找不到原發的區域。過往，針對這種癌症，我們用原本頭頸癌的分期去界定，至少第三期起跳。然而，本次改版針對位於頸部level II/III淋巴結轉移的原發不明癌患者，若是p16陽性且EBV-encoded small RNAs (EBER)陰性的患者，亦可適用本版本的癌症分期，就有可能落在第一或第二期喔。


TNM 規則



基本上在T的部分只有更動一個，那就是原本有T4b這種very advanced local disease的被拿掉了。現在只有T4單一種。

而N的部分分為兩種，一種是臨床用，一種是開刀後的。

臨床用，指的是靠影像來判斷分期，簡化成為單、雙、六。顆數不管，只看是單側、對側、或雙側，以及是否大於六公分。開刀後的淋巴分期更為簡單，只看顆數有沒有大於四顆。

總分期來說，只要沒有遠端轉移，就不會進入到第四期。也會因應是臨床影像還是開刀後的狀況，而以不同分期。下圖我們為大家整理為一個簡單的圖像化表格，應該看一眼就可以記起來了。


重點整理


  • HPV-mediated口咽癌發生比率逐漸上升，但是癌症預後較好。
  • 新分期適用於 p16+ 口咽癌或頸部原發不明癌 (level II/III)。
  • 沒有傳統 T4b 分項。
  • Clinical nodal：單雙六。Pathological nodal：四顆。
  • 除非遠端轉移，才算第四期。


參考資料


Edge, Stephen B. AJCC Cancer Staging Manual. New York: Springer, 2017. Print.

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