無法手術切除的第三期非小細胞肺癌
大約有三分之一的非小細胞肺癌病人初診斷就已經是第三期，第三期肺癌的治療分可以手術，及不可以手術兩大類。對於無法手術但體能狀態良好的病人，標準治療為使用含鉑藥物(platinum-based)的化學治療搭配同步放射治療，然而治療效果仍然不好，無惡化存活期中位數只有8個月，5年存活率也只有15%
過去很多年對於這群病人治療方式一直沒有很大的進展，直到免疫檢查點抑制劑在許多局部晚期及轉移性癌症上都有不錯的效果，臨床前研究也顯示化療及放射治療有機會調控並且增加腫瘤上PD-L1的表現，PD-L1的表現越多，就越有機會使免疫檢查點抑制劑Durvalumab的治療效果更好，研究者以此前提為假說進行了這個PACIFIC Study。
什麼是Durvalumab?
Durvalumab是一種免疫檢查點PD-L1的抑制劑。
首先來介紹PD-L1: PD-L1是一種抑制免疫的配體，和受體PD1 receptor結合後會抑制CD8 T cell，進而抑制後續免疫反應。人體正常的細胞具有PD-L1可以避免被自己免疫系統的T 細胞攻擊，但當腫瘤細胞也具有PD-L1時，就能使腫瘤不會被免疫反應殺死而繼續生長。
Durvalumab是一種選擇性的高親和力單株抗體(anti-PD-1 monoclonal antibody)，可以結合到PD-L1上始之無法跟PD-1或CD80結合，當無法結合也就不會抑制免疫反應，所以T cell就可以辨認及殺死腫瘤細胞，達到抑制腫瘤的效果。
試驗設計
PACIFIC Study為第三期雙盲隨機分配臨床試驗，收案條件為 18 歲以上體能狀態良好，腫瘤無法手術切除的第三期肺癌病人(分期按照AJCC第7版)，需要先接受過含鉑藥物(platinum-based)的同步化學放射治療，而且疾病沒有繼續進展。病人在完成同步化學放射治療後42天內以2:1的比例隨機分配至兩組，分別為：
- Durvalumab： 每兩周一次靜脈注射10 mg/Kg，最久持續12個月
- 安慰劑：每兩周一次靜脈注射10 mg/Kg，最久持續12個月
PD-L1的表現高低並不影響病人的收錄。主要試驗終點有兩個，一個是無惡化存活期，另一個是整體存活期，試驗設定為durvalumab若是能延長兩項存活期中任一個都算成功，且預先規劃進行期中分析。
Durvalumab顯著增加無惡化存活期
此試驗在 2014-2016年間，共收案 713 位病人，以2:1的比例平均分配至以上兩組。經過14.5個月的追蹤，事先規劃好的期中分析顯示無惡化存活期分別為:
- Durvalumab組的16.8個月(95% confidence interval [CI], 13.0 to 18.1)
- 安慰劑組的為5.6個月(95% CI, 4.6 to 7.8)
無惡化存活期的風險比為 0.52( 95% CI, 0.42 to 0.65; two-sided P<0.001)，持續到12個月或是18個月時durvalumab組都仍然有優勢。
而且durvalumab的優勢在所有次群組分析(年齡﹑性別﹑是否抽菸﹑組織型態﹑期別IIIA/IIIB ﹑最佳反應﹑PD-L1表現﹑EGFR表現)都呈現一致姓，不論在同步化學放射治療前的PD-L1表現如何(試驗中大多數的病人PD-L1的表現小於25%，再來是未知， 大於25%的比例最少)，或是從來沒有抽菸的人，durvalumab都可以增加無惡化存活期。
在次要終點的分析上，發生死亡或是遠端轉移的時間都能延長，客觀反應率也有增加，而且也一樣在所有次群組分析都有增加，對durvalumab組有反應的人有72.8%能有持續反應。但由於期中分析時間還不夠長，還不足以分析整體存活率。
Durvalumab並不會增加嚴重副作用
發生任何不良事件的比例分別為durvalumab組96.8%，對照組94.9%，第3-4級嚴重不良事件兩組分別為29.9%及26.1%，第3-4級嚴重不良事件中最常見的為肺炎(pneumonia)，發生率為4.4%及3.8%。
在durvalumab組有15.4%的病人，在對照組有9.8%的病人因為副作用而中斷療程，其中最常造成中斷的原因為肺部發炎(pneumonitis)或放射性肺炎(radiation pneumonitis )，不論任何嚴重度的兩種肺部發炎(pneumonitis or radiation pneumonitis )在兩組的比例為33.9%及24.8%，第3-4級的發生率為3.4%及2.6%。 因副作用而死亡的病人為4.4%及5.6%。
不論任何嚴重度的免疫相關副作用發生率為24.2%比8.1%，第3-4級的兩組比例為3.4%及2.6%且副作用大多可以用類固醇處理 。
整體來說durvalumab組的副作用稍微增加，大部分都是輕度副作用，第3級以上的副作用兩組都低於10%。
期待與未知
雖然結果令人振奮，然而台灣目前健保目前尚無給付。另外在此篇試驗中，有EGFR突變的比例僅有6%，而若是有EGFR突變時標靶治療也是個可以考慮的選擇，甚至有數篇隨機臨床試驗及Cochrane系統性文獻回顧都顯示EGFR TKI在局部晚期(stage IIIB)或是轉移(stage IV)的病人上，跟化療比較起來雖然無法增加整體存活率，但有較高的反應率，增加無惡化存活期及較低的副作用。在未來局部晚期EGFR突變相關的治療方式到底能否有更多選擇? 根據這篇研究目前還無法給出答案，也有待未來更多的研究來回答。
化療﹑放射治療及免疫反應的協同效應是個熱門且未知的有趣議題，此試驗雖然無法直接證實關聯性，但證實在局部晚期第三期非小細胞肺癌病人接受過同步化學放射療後再加上 PD-L1抑制劑durvalumab 是種新的合適治療方式，未來在長期追蹤之後的整體存活率也相當值得期待。
參考資料
Antonia SJ et al; PACIFIC Study Group.
Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.
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