[頭頸腫瘤] 針對 HPV+ 口咽癌降低治療強度，可行嗎？

近年來，歐美國家發現 HPV+ 之口咽癌有上升之趨勢。此類癌症與一般的口咽癌發展迥異，大多在不抽菸不喝酒之女性，且對於放射併化學治療之反應良好，預後也相當理想。在 NEJM 的報告中，HPV+ 與 HPV- 的病人其 3-yr OS 分別為 82.4% 與 57.1%，相去甚遠。

因為治療效果相當好，因此有人想到是否可以用毒性較小的方式來做治療。若降低放射線的劑量，又能有相同之控制效果，那麼就可以降低治療對病人的副作用。然而，給予病人較低強度的治療，亦有可能造成腫瘤的控制率下降。在HPV+ 口咽癌盛行之北美地區，就進行了這樣的臨床試驗。

此試驗為一個 Phase II 試驗，收錄 T0-3N0-2cM0 之口咽癌，並且特別挑選輕微或沒有抽菸習慣之病人。病人之腫瘤必須有 HPV 或 p16(+)，方可進入本試驗。

試驗之病人接受總劑量 60 Gy 之治療，合併 Weekly cisplatin (30 mg/m2)。Primary endpoint 為治療結束後之 pathological Complete Response (pCR) 比例；其他 endpoint 包括毒性、病人自訴毒性、及吞嚥試驗。在治療結束之後，病人應接受原發部位之切片，以及選擇性頸部廓清術，以確定 pCR 比例。

最後本試驗收錄了 45 位病人，其中 43 位接受了預定的手術，證實 pCR 之比例高達 86%。在毒性方面，Gr. 3/4 之 dysphagia 有 39%，mucositis 有 34%，nausea 有 18%；病人自訴之毒性不意外地皆比醫師評估來得高，有 75% 認為有嚴重之口乾現象 (醫師評估為 2%)。

過去的資料中，HPV+ 口咽癌接受 70 Gy 與每三週 cisplatin 100 mg/m2 之治療，其三年局部控制率約為 87%。因此可以合理推斷，其局部 pCR 也是接近這個數字。也就是說，藉由這個試驗，我們認為採用 60 Gy 與減量的 cisplatin，其效果與 70 Gy 與標準劑量 cisplatin 相仿。在這個族群中，減少劑量是一個未來有潛力的策略。

參考資料：

Chera et al. Phase 2 Trial of De-intensified Chemoradiation Therapy for Favorable-Risk Human Papillomavirus–Associated Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Dec 1;93(5):976-85.

Yom et al. Dose De-escalation in Human Papillomavirus-Associated Oropharyngeal Cancer: First Tracks on Powder. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Dec 1;93(5):986-8.

[胸腔腫瘤] 以射頻腫瘤燒灼 (RFA) 對付早期肺癌

身為放腫醫師，除了放射治療外，也要稍微了解其他的治療方法。對於早期肺癌，開刀切除一直是主流做法。使用 SBRT 取代手術，目前的證據仍稍嫌薄弱。但在不適合開刀 (Medically inoperable，年紀太大、共病症太多、肺功能太差) 之病人身上，SBRT 是一個相當合理的選項。除了 SBRT 以外，也有研究使用其他的局部治療， 包括射頻腫瘤燒灼 (Radiofrequency ablation, RFA)、冷凍治療 (Cryotherapy) 等。

ACOZOG Z4033 是一個 Single-arm 的臨床試驗，針對無法開刀手術之 Stage IA (T < 3 cm) 肺癌病人，以 RFA 的方式治療。進入試驗之前，病人必須接受 FDG PET 與肺功能測試。FEV1 或是 DLCO 較差的病人，才准許收錄至此試驗；而所有 PET 上懷疑之淋巴結，則都必須經過切片證實陰性。

最後，試驗共收集了54位病人，其中有50位依照標準完成了 RFA。其一年之存活率為 86.3%，而兩年之存活率為 69.8%。在復發之病人之中，絕大部分病人皆復發在原發腫瘤處。

這份研究證實了針對不適合開刀之早期肺癌患者，使用 RFA 治療是一個可行之選項，且其腫瘤控制效果與 SBRT 相仿。對病人而言，RFA 仍然算是一個侵入性的治療，其心理障礙可能較難克服，但仍不失為一個有效的治療策略。

參考資料：

Dupuy et al. Radiofrequency ablation of stage IA non–small cell lung cancer in medically inoperable patients: Results from the American College of Surgeons Oncology Group Z4033 (Alliance) trial. Cancer. 2015 Oct 1;121(19):3491-8.

Niu et al. Cryosurgery for lung cancer. Journal of Thoracic Disease. 2012;4(4):408-419.

[腦部腫瘤] 年老且虛弱之GBM病人，可考慮一週之療程

腦部惡性腫瘤相當難處理，尤其是 WHO Grade IV 的 Glioblastoma multiforme (GBM)，更是惡名昭彰。目前的主流做法是由神經外科作最大限度的切除 (Gross total resection) 之後，後續合併化療藥物 Temozolamide 進行放射治療。放射治療的劑量約莫在 60 Gy，亦即六週的療程。

GBM 經常好發在老年人身上，許多病人之年齡皆相當大。這些病人經常有其他的共病症，或因為疾病與手術造成體力的萎縮，後續的治療必須非常小心。六週的療程，除了造成病人體力與心理上的負擔，更可能是將剩餘的寶貴時間耗費在就醫上。因此，已經有不少研究希望針對老年腦瘤病患，試圖用較短的療程治療。

過去已有試驗證實，在這個族群當中，60 Gy / 30 fx 與 40 Gy / 15 fx 帶來的效益相仿，因此 40 Gy 的療程是被大家認可的一個選項。

這篇 Phase III non-inferior 試驗，試圖將治療時間更加縮短，用一個禮拜的時間完成療程。這樣的設計，在放射腫瘤資源相對稀少，或是病人距離治療儀器路程遙遠時，特別有吸引力。

收錄的病人是年老 (65歲以上)，或年長 (50歲) 但虛弱 (KPS 50-70) 之病人。病人依照年齡、KPS、以及手術程度分組後，隨機分派至 25 Gy/5 fx 或 40 Gy/15 fx 兩組。試驗主要希望觀察存活、生活品質、與毒性。

最後共收錄了 98 位病人，其中位存活分別為 7.9 與 6.4 個月，無統計上顯著之差異。生活品質部分，若概括來看，亦無明顯差異。

因此，在年老且虛弱之 GBM 族群中，可考慮使用較短 (25 Gy / 5 fx) 之療程，以增加病人就醫方便性，並減少醫療資源之浪費。

參考資料：

Knisely et al. One and Done: A Week of Radiotherapy for Glioblastoma. J Clin Oncol. 2015 Oct 26.

Roa et al. An International Atomic Energy Agency randomized phase III study of radiation therapy in elderly and/or frail patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 2015 Sep 21.

[乳房腫瘤] 早期乳癌之淋巴結放射治療，第二話：EORTC 22922 IM-MS Trial

咦，這標題似曾相識...這不是和上禮拜一樣嗎？上禮拜我們看了美洲與英國做的 MA.20 Trial，無獨有偶，歐洲也有相當類似的臨床試驗 EORTC 22922，同樣在 NEJM 發表。當中有何異同，一起來看看吧！

試驗設計

EORTC 22922 收錄的病人族群稍有不同：在本篇研究中，認為高風險的病人為靠近內側之乳癌 (centrally or medially located) 或外側但有淋巴結轉移之病人。研究設計者認為，原發腫瘤靠近內側，癌症細胞擴散至內乳動脈淋巴結 (Internal mammary nodes, IMN) 的風險較高；而這個地方的淋巴結並非手術可以摘除，因此應考慮用放射線來處理。除了 IMN 以外，此試驗的局部淋巴結照射 (Regional nodal irradiation, RNI) 還包括了 Medial Supraclavicular (MS)，因此又名 IM-MS Trial。

手術方面，可以接受乳房保留手術 (Breast-conserving Surgery, BCS) 或全切除 (Modified radical mastectomy, MRM) 的病人。符合收案條件的病人，再隨機分配至兩組：控制組只有乳房/胸腔壁的照射，而實驗組則額外加上 IM-MS 的淋巴結照射。淋巴結照射的劑量為 50 Gy / 25 fractions。

試驗結果

實驗共收錄了 4004 位病人 (MA.20 為 1800 位)，有四分之三為 BCS 之病人，大部份 (99.0% 的 pN+ 與 66.3% 的 pN0) 病人都有接受輔助性藥物治療。追蹤 10 年之後，其整體存活為 82.3% vs. 80.7% (p=0.06)，接近但未達到統計顯著性。

在無病存活與遠端轉移比例上，接受局部淋巴結照射組皆展現出統計顯著之益處。10-yr DFS 為 72.1% vs. 69.1% ，而 DMFS 為 78.0% vs. 75.0%。病人死於乳癌之風險，兩組分別為 12.5% 與 14.4%，亦有統計意義。

在毒性方面，十年之追蹤發現接受局部淋巴結照射組有較高之肺部纖維化比率 (4.4% vs. 1.7%)，但在心臟纖維化與心臟疾病的比率無顯著差異。

結論

整體而言，對於 N+ 或腫瘤位於內側之乳癌病人， 給予 IM-MS 之預防性照射，可以降低病人之復發、轉移、與死於乳癌的機會。然而，我們必須權衡因擴大放射線照射範圍而增加之風險。在本研究中並未發現有心臟疾病增加的現象，但其作用或許需要比十年更長的時間才會顯現。

如何解讀這兩篇試驗的結果？

若翻開課本，事實上從前的乳癌放射治療一直都有包含淋巴結預防照射。直到輔助性化療興起，大幅降低了復發及轉移的機會，放射線在這方面的角色才退居幕後。隨著治療的技術越來越成熟，手術的方法也跟著進步(例如乳房保留、前哨淋巴結等)，放射線的角色又再次被提出來討論。

這兩篇文章告訴我們，即便在多數病人接受輔助性化療的主流做法下，對於淋巴結的預防性照射仍有助避免疾病復發及轉移。然而，我們必須謹慎挑選合適(相對高風險)之病人族群，給予治療才有其助益。在未來，醫師應考慮其腫瘤特性，如 ER、PR、Her-2 表現，甚至是更精細之基因表現來定義風險，方能挑選最病人最合適的治療。

參考資料

Poortmans et al. Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):317-27.

Burstein et al. Nodal Irradiation after Breast-Cancer Surgery in the Era of Effective Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):379-81.

Sparano et al. Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Sep 27.