[轉移性腫瘤] 肺癌腦轉移病人，全腦照射效益多大？(QUARTZ Trial)

全腦照射 (Whole brain radiotherapy, WBRT)

對於腦部有轉移的病人，全腦照射是我們常用的治療方式。然而細究起來，全腦照射並沒有實證證據可以增加整體存活。

另一個做全腦照射的理由，則是降低腫瘤對腦部造成的壓迫，進而改善神經學症狀及生活品質。然而，此一說法未曾經過實際臨床試驗驗證。

因此，英國的研究者設計了臨床試驗，企圖證實 (應該說，反證) 全腦照射的效果。

肺癌腦部轉移

由於目前診斷肺癌的人數眾多，轉移性肺癌的預後相當短，而較新的標靶藥物又有機會可以通過血腦屏障  (Blood-brain barrier) 到達腦部，故此試驗挑選了肺癌的腦部轉移病人進行。

試驗設計是一個 Non-inferior Trial，假說為單獨使用類固醇與支持療法而不接受照射，其質量調整壽命不會比加上全腦照射來得差。

病人會隨機分配至照射 (20 Gy / 5 fractions) 與不照射組，並每個禮拜完成 EQ-5D 問卷，用以計量生活品質。

若兩組最後的差異不超過 7 個 QALY 天，則原先的假說獲得證實，不做全腦照射對病人的生活品質調整壽命無影響 (Non-inferior)。

試驗結果

本試驗共從 72 個治療院所收錄了 538 位病人，並平均分配至兩組。病人之中位年齡為 66 歲，兩組間其基礎疾病特性無顯著差異。

在整體存活方面，不論接受全腦照射與否，其存活時間都不相差太多 (HR = 1.06, 95% CI 0.9–1.26)。至於生活品質或使用的類固醇劑量，兩組間亦無顯著的差異。

QALY 差異

但在此試驗設定的主要終點，亦即 QALY 的差異，全腦照射組為 46.4 QALY 天，不接受照射組則是 41.7 QALY 天。兩組之間的差距為 4.7 天 (90% CI, -12.7 – 3.3)。

這個信賴區間其實超過了原先設定的差距 7 天內，因此嚴格來講 Non-inferiority 是無法證實的，也就是說全腦照射仍然有為病人帶來生活品質調整壽命的增加。

然而，其增加的幅度可能不大，依此試驗的結果約是健康的活五天，也就是大約是接受治療的時程。

年輕族群可能受益

值得注意的是，60 歲以下的病人若接受全腦照射，其整體存活比起不照射的病人是有延長的。因此，這個年齡層的族群在套用此試驗結果時，需要特別謹慎。

全腦照射究竟值不值得？

整體來說，這個試驗並不能說服我們完全放棄肺癌病人的全腦照射。但是在跟病人或家屬討論是否治療時，這個試驗的結果提供我們很好的參考。如果病人因為體力很差、交通不便、或家屬無法帶來治療時，單獨使用類固醇而不做放射治療也是一個選項，而且損失的 QALY 並不算太多。

參考資料

Mulvenna et al. Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy (QUARTZ): results from a phase 3, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2004-2014.

[轉移性腫瘤] 長骨病理性骨折，固定後一定要放射治療嗎？

病理性骨折

癌症末期的病人當中，經常會出現骨骼轉移的現象。由於癌症細胞的侵蝕，骨骼除了疼痛外，其支撐作用也會減弱。過去經驗中，約有 5-10% 的病人會發生病理性骨折。

在肢體長骨 (Long bone) 之病理性骨折必須手術處理、復位固定，才能夠緩解疼痛及維持肢體的功能。有些較嚴重的轉移，預估不久就會骨折 (impending fracture)，甚至會在骨折發生之前就建議先做手術固定。

固定後的放射治療

由於手術本身只是將轉移的長骨固定，通常不會針對癌細胞再做切除，故一般常會轉介至放射腫瘤部做緩和放射治療。

雖然這已變成常規的治療，然而這樣的治療是否真的對病人有所助益？發生病理性骨折的病人往往已多處轉移，放射治療帶來的好處是否值得他們舟車往返？

薄弱的實證基礎

雖然有多篇 review 都建議放射治療，但大多根基於同一篇回溯性的研究。本文作者針對此一題目做了文獻搜尋，發現茫茫學海中只有兩篇回溯性的研究嘗試回答這個問題。

在第一篇中，報告了 60 位病人的結果，認為接受放射治療的病人其功能較好、存活也較長。

第二篇文章主要聚焦在術後併發症上，回顧了 116 位病人，並且認為接受放射治療與否並對病人的疼痛程度並無影響。

系統性綜論與實證醫學

藉由這樣的文獻回顧，我們得以重新思考目前的做法。由於轉移性癌症病人的存活期不長，若是放射治療無助於生活品質、功能保存，甚至還增加了術後併發症，那麼反而得不償失。

雖然針對骨骼轉移，單作放射治療有明顯的證據支持，但術後固定完成後的角色就沒那麼清楚。單獨手術固定對病人的幫助，其實有可能不輸手術固定加放射治療。

延伸閱讀

[轉移性腫瘤] 2016 骨骼轉移放射治療實證指引 (ASTRO Evidence-Based Guideline of Palliative Radiotherapy for Bone Metastases)

[轉移性腫瘤] 治療骨轉移前，使用類固醇預防疼痛發作 (Pain flare)

參考資料

Willeumier et al. Lack of clinical evidence for postoperative radiotherapy after surgical fixation of impending or actual pathologic fractures in the long bones in patients with cancer; a systematic review. Radiother Oncol. 2016 Aug 11.

[轉移性腫瘤] 2016 骨骼轉移放射治療實證指引 (ASTRO Evidence-Based Guideline of Palliative Radiotherapy for Bone Metastases)

骨骼轉移放射治療

前兩個禮拜才跟大家談到針對骨骼轉移，放射治療是一個相當迅速有效的治療方式，而給予類固醇可以預防治療導致的疼痛發作。針對分次設計、重覆治療 (re-treatment)、與其他藥物或手術的搭配，目前文獻上的證據為何呢？

美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 在 2011 年曾經發表過骨骼轉移放射治療的指引，並在這個月重新做了一次文獻搜尋，讓我們來看看 2016 年的治療指引吧！

治療指引主要分為八個關鍵問題 (Key Questions, KQ)，並分別針對這個問題搜尋文獻並做出建議。

KQ1：哪些分次設計 (fractionation scheme) 證實可有效處理周邊骨骼轉移造成的疼痛，並預防造成之併發症？

目前文獻仍然支持 8 Gy / 1 fraction 、20 Gy / 5 fractions、24 Gy / 6 fractions、30 Gy / 10 fractions 都是有效的分次設計。醫師應留意，目前文獻中接受單分次治療的病人，之後重覆治療的比例較多分次者高。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ2：針對脊椎或其他重要部位，何時可以用單次 (single fraction) 放射治療？

單次 8 Gy 的治療，效果並不劣於 (is non-inferior to) 多分次的治療；針對交通不方便或預期剩餘壽命較短的病人，是合理的選項。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ3：單次放射治療是否有長期之後遺症需注意？

更新搜尋之後，仍沒有文獻顯示單次放射治療可能會造成無法接受的長期後遺症。至於單次放射治療是否會導致病理性骨折增加，目前暫時沒有結論。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ4：針對周邊骨骼轉移，何時應建議病人重覆治療 (re-treatment)？

若是治療結束一個月後，病人仍有持續或復發之疼痛，則可以考慮重複治療。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ5：針對脊椎的骨骼轉移，何時應建議病人重覆治療？

若是治療結束一個月後，病人脊椎仍有持續或復發之疼痛，則可以考慮重複治療。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ6：高度順型 (highly conformal) 的放射治療是否合適？

進階的放射治療技術 (例如 SBRT)，雖有這方面的嘗試，但目前沒有證據支持常規使用。建議在臨床試驗或研究中使用。 (Moderate Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ7：何時應使用高度順型的治療技術，對脊椎轉移重覆治療？

進階的放射治療技術 (例如 SBRT) 在重複治療時，應該是安全、有效的，但目前仍無證據支持常規使用，建議在臨床試驗或研究中使用。(Moderate Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ8：手術、放射性同位素、雙磷酸鹽是否可以取代放射治療？

同 2011 年的報告，目前認為不論是手術、放射性同位素、雙磷酸鹽、椎體成形術 (surgery, radionuclides, bisphosphonates, or kyphoplasty/vertebroplasty) 都不能直接取代放射治療止痛的角色。值得注意的是，最近有一個研究顯示在攝護腺癌中 ibandronate 可能與單分次放射治療有相同的功效，但作用效果較慢。(Moderate Quality Evidence, Strong Recommendation)

證據、指引、與現實

看完治療指引，或許可能不以為然，甚至有點失望，這些不都是我們已經知道的事情嗎？SBRT 可以降低正常組織的劑量，不是理所當然，難道還需要證據才能運用於臨床？

回頭看這份文件的標題，不只是臨床指引，而是基於實證醫學的臨床指引 (Evidence-based Guideline)。基於實證醫學有幾分證據說幾分話的精神，將我們現在已經在做的、視為理所當然的事情，確認其實證基礎。

既然都是已知的事情，實證醫學是否是脫褲子放屁？事實上，從前認為理所當然的「事實」其實不少遭後來的研究推翻。過去許多在治療指引中的「事實」，從 ICU 應有嚴格血糖控制、洗腎病人使用 statin、到下背痛的手術治療，後來都被新的研究推翻。這些做法都不乏初步證據及合理的生理/病理解釋，但到頭來就是證實沒有用。

因此，即使是現在已經在做的事情，仍應確認其實證基礎。尤其是放射線的副作用不可逆且無法消弭，更應謹慎為之！

延伸閱讀

[轉移性腫瘤] 治療骨轉移前，使用類固醇預防疼痛發作 (Pain flare)

參考資料

Lutz et al. Palliative Radiotherapy for Bone Metastases: Update of an ASTRO Evidence-Based Guideline. Practical Radiation Oncology. 3 August 2016.

Lutz et al. Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Mar 15;79(4):965-76.

Prasad et al. The frequency of medical reversal. Arch Intern Med. 2011 Oct 10;171(18):1675-6.

[轉移性腫瘤] 治療骨轉移前，使用類固醇預防疼痛發作 (Pain flare)

骨骼轉移的有效治療

癌症轉移至骨骼，對病人而言是相當不好的消息。除了可能造成病理性骨折、或造成脊髓壓迫外，骨骼的轉移也常會造成病人難以忍受的疼痛，造成生活品質上很大的影響。

由於化學治療緩不濟急，因此常借重放射線治療。放射治療對於轉移造成的疼痛相當有效，並且可以在相對短的時間內發揮作用。

對於骨骼轉移的放射治療，有多種分次的設計，目前尚無定論何者的效果最好。英國/加拿大體系常用單次 8 Gy / 1 fx 的治療，已被證實效果不劣於 30 Gy / 10 fx；另外 20 Gy / 5 fx 也同樣不劣於 30 Gy / 10 fx，這幾種都是可以使用的選項。

疼痛發作 (Pain flare)

然而，約有 30-40% 的病人在放射治療的頭幾天，會感覺治療部位疼痛加劇，稱之為疼痛發作 (Pain flare)。過去研究認為這可能與腫瘤細胞死亡釋放細胞激素 (cytokine)，導致局部產生發炎反應所致。

類固醇的抗發炎作用，有機會預防或減緩疼痛發作的產生。這個假設在小型的試驗中表現不錯，因此研究者希望藉由較大型的臨床試驗來證實類固醇的效果。

試驗設計

這個加拿大的試驗，預計收錄因癌症骨骼轉移疼痛而接受姑息性放射治療 (Palliative radiotherapy) 的病人。收案排除七天內使用類固醇、有脊髓壓迫、十天內將要接受化療、以及使用 NSAID 的病人。

所有病人平均分配至類固醇組或控制組，並根據醫療院所、疼痛指數、原發癌症部位、治療照野數分群 (stratification)。放射治療的設計為 8 Gy / 1 fx。

類固醇組從放射治療的前一小時開始，每天攝取 8 mg 的 dexamethasone，共五天。控制組也會服用一樣的安慰劑藥丸，且試驗採雙盲設計，醫師也不知道病人屬於哪一組。

從接受放射治療前，病人每天記錄其疼痛指數，共十天。 若止痛藥物不變、疼痛指數上升兩分，或疼痛指數不變、止痛藥物增加 25%，則符合疼痛發作的定義。

此外，在治療前、治療結束後十天、治療結束後六個禮拜，都會填寫 QLQ-C15-PAL 等相關生活品質量表。

試驗結果

在 2011-2014 年間，共收錄了 298 位病人，平均分至兩組。在治療後的十天內，控制組有 35% 出現疼痛發作的現象，但在類固醇組只有 26% (P=0.05)。若是在治療後的五天內，則控制組有 31% 出現疼痛發作的現象，而類固醇組只有 20% (P=0.03)。

服用類固醇的病人，有三位產生高血糖現象，但都不需要住院治療。兩組之間的死亡人數也沒有顯著差異。

在 QLQ-C15-PAL-15、QLQ-BM-22、DSQ 量表方面，兩組並無顯著的差異。

類固醇可以預防疼痛發作

由此試驗的結果，作者認為在放射治療期間給予類固醇，可以有效降低疼痛發作的發生率。雖然比試驗設計當時預想的差距來得小，但仍具有統計顯著性。

類固醇是否也適用於時間較長的放射治療 (例如 30 Gy / 10 fx)？過去也有人嘗試過使用 24-hr 連續輸注 (IV infusion) 的類固醇搭配兩週的療程，將疼痛發作的比例從 20% 降為 7%。值得注意的是，這個研究使用的類固醇劑量較本篇高了許多，因此本篇作者認為口服的類固醇較為安全，推廣上也會比較順利。

從多篇研究中可以觀察到，類固醇在預防疼痛發作方面佔有一定的角色。若放射治療以緩解症狀為主要目標時，醫師責無旁貸，應盡力避免治療導致的疼痛發作，以保存寶貴的生活品質。

參考資料

Chow et al. Dexamethasone in the prophylaxis of radiation-induced pain flare after palliative radiotherapy for bone metastases: a double-blind, randomised placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Nov;16(15):1463-72.

Hartnell et al. Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. J Natl Cancer Inst. 2005 Jun 1;97(11):798-804.

Rades et al. Radiotherapy With 4 Gy × 5 Versus 3 Gy × 10 for Metastatic Epidural Spinal Cord Compression: Final Results of the SCORE-2 Trial (ARO 2009/01). J Clin Oncol. 2016 Feb 20;34(6):597-602.

Youself et al. Pre-emptive value of methylprednisolone intravenous infusion in patients with vertebral metastases. A double-blind randomized study. J Pain Symptom Manage 2014; 48: 762–69.

[輻射物理學] Non-coplanar VMAT 是否能取代 Gamma Knife SRS？

GammaKnife：立體定位放射手術的先驅

腦部腫瘤的放射治療，與身體其餘各處的放射治療有相當大的差異。腦部的放射治療很早就有立體定位放射手術 (Stereotactic Radiosurgery, SRS) 的概念，其中又以 Gamma Knife 為劃時代的先驅。

在 Gamma Knife 之後，慢慢有 Cyberknife 等競爭對手；近年來傳統直線加速器 (Linear Accelerator, LINAC) 的精準度進步神速，也逐漸號稱可以執行 SRS。然而一般仍認為，傳統直線加速器的治療計劃順形度 (conformity) 仍然稍居劣勢。

其中一個提高直線加速器順形度的方式，就是採用非共面 (Non-coplanar) 的治療計劃。一般大多數的治療計劃都是共面 (Coplanar) 的；而非共面的治療計劃必須加上旋轉治療床 (couch) 的角度，計劃較複雜、治療所需時間也較久。

直線加速器、Gamma Knife 大 PK！

在這篇研究中，比較了使用直線加速器與 Gamma Knife 的治療計劃，其重點為順形度與周圍正常組織之低劑量。在直線加速器方面，採用了 Single isocenter 非共面性的弧形調控放射治療 (Volumetric modulated arc therapy, VMAT)；Gamma Knife 則是使用 Perfexion 治療計劃系統。病人共有六位，皆有三至四顆的腦部轉移腫瘤。

研究者發現，直線加速器之順形度反而勝過 Gamma Knife (Conformity index 1.19 ± 0.14 vs. 1.50 ± 0.16; P < .001)。在低劑量方面，兩組間的V12、V6、V4.5沒有顯著差異；直線加速器在 D300cc 表現較差 (2 vs. 2.6 Gy, p<0.05)，但應無臨床上的影響。

兩組的治療時間也有相當顯著的差異。平均而言，Gamma Knife 需要 72 分鐘的治療時間；而直線加速器只需要 6.4 分鐘。加上前後的擺位及影像導引，兩者的差距約在 4-5 倍之間。

是否能用直線加速器取代 Gamma Knife？

Gamma Knife 是相當特殊的設備，並且用途限定在治療顱內腫瘤，其分佈沒有直線加速器普及。從這篇研究看來，Gamma Knife 在降低周圍正常組織劑量的表現，仍然有其優勢。然而，後起之秀表現不俗，直線加速器的順形度甚至有過之而無不及。

由於這兩個治療技術，其治療計劃品質幾可比擬，未來若是沒有 Gamma Knife 的醫療院所，或許可以考慮使用適合的直線加速器來執行 SRS。

延伸閱讀

[轉移性腫瘤][安寧照護] 對於腦部轉移的腫瘤進行立體定位放射手術後，還要不要加全腦照射？

參考資料

Liu et al. Plan Quality and Treatment Efficiency for Radiosurgery to Multiple Brain Metastases: Non-Coplanar RapidArc vs. Gamma Knife. Front Oncol. 2016 Feb 11;6:26.

R Nelson. Brain Metastases: Two Radiosurgery Techniques Compared. Medscape Medical News.  March 04, 2016.

[輻射生物學] 輻射與免疫反應：神秘的 Abscopal Effect

神秘的 Abscopal Effect

一般而言，我們認為放射線治療是一個局部治療；也就是說，有照到的地方有效，沒照到的地方就沒效。副作用亦然，有劑量的地方會產生副作用，沒有劑量的地方，一般不認為會造成副作用。

然而，科學家很久以前就發現，有時接受放射治療後，其他沒有接收劑量的地方卻也突然消失！這個罕見的情況被稱之為 Abscopal Effect，但過去的科學家並不知道其原因或什麼時候會發生。

經過數十年的輻射生物學以及免疫學研究，我們目前認為 Abscopal Effect 和人體的免疫系統有關。放射治療造成癌症細胞死亡後，放出許多抗原，讓免疫系統得以認識這些抗原並培養出毒殺癌細胞的淋巴球。這些淋巴球再攻擊其他未接受放射治療的病灶，造成臨床上的 Abscopal Effect。

紐約大學的研究者在動物實驗上取得成果後，進一步設計了人體試驗，企圖誘導 Abscopal Effect 在人體上出現。讓我們一起來看看吧！

臨床試驗設計

Modified from Figure 1. Golden et al. 

參加這個臨床試驗的病人，其癌症都已多處轉移，且對目前之化療或荷爾蒙治療之反應為穩定(SD)或進展中(PD)。病人至少必須有三個以上可以測量 (≥1 cm)的病灶。醫師挑定其中兩個病灶做為照射目標，依次給予 35 Gy / 10 fx 的劑量。放射線治療的第二週，給予病人 GM-CSF 的皮下注射。最後，量測沒有被照射的病灶大小(圖中的三角形)，觀察其大小變化。

病人在放射治療的過程中，仍然續用其原本的化療或荷爾蒙治療。在治療結束後，再測量沒有被照射的病灶大小，以直徑縮減超過 30% 定義為 Abscopal Effect 產生。

從案例報告邁向可控制

實驗最後統計，在 41 個病人當中，高達 11 位符合了直徑縮減超過 30% 之定義，產生 Abscopal Effect 的比率超過四分之一！並且這樣的治療副作用並不大，大部分的病人皆可順利完成。

此一臨床試驗，驗證了在人類身上誘導 Abscopal Effect 是可行的。值得一提的是，實驗設計中負責活化免疫系統的藥物 GM-CSF，其實已經在臨床上使用許久。大家對此藥的特性相當熟悉，用起來也不會太害怕。用這麼熟悉的藥物就可以誘導出 Abscopal Effect 產生，相當引人入勝。

放射治療與免疫學

單株抗體的發展，大大改變了癌症治療的面貌；或許在未來，放射治療合併免疫治療會取代化學治療，病人治療的副作用也可以大大地下降。然而，這需要對於免疫學更深刻的基礎研究。尤其免疫系統與放射治療之間的互動，可能是未來輻射生物學的重要課題。

參考資料

Golden et al. Local radiotherapy and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to generate abscopal responses in patients with metastatic solid tumours: a proof-of-principle trial. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):795-803.

Demaria et al. Role of Local Radiation Therapy in Cancer Immunotherapy. JAMA Oncol. 2015 Aug 13.

[轉移性腫瘤][安寧照護] 對於腦部轉移的腫瘤進行立體定位放射手術後，還要不要加全腦照射？

© 2015 Accuray Incorporated.

癌症轉移到腦部了！偏偏腦部又是一個化療藥物到不了的地方，怎麼辦呢？

過去腦部轉移都是用全腦照射 (Whole brain irradiation, WBRT) 來治療，控制效果也算是相當不錯，通常可以緩解病人的神經學症狀。但是寧可錯殺一萬，不可放過一個癌細胞的做法，也對正常的腦部組織有相當大的傷害。

針對只有一顆的腦部轉移，目前的世界潮流是外科手術切除或立體定位放射手術 (Stereotactic Radiosurgery, SRS) 來解決。由於化療的進步，全身性的控制越來越好，因此也有逐漸放寬標準至4顆轉移、甚至10顆轉移都用 SRS 來治療的想法。(應該沒有外科醫師會想開掉四顆腦部轉移吧 XD)

做完 SRS 後，還要不要加上全腦照射呢？一來，過去把 SRS 視為一個對局部劑量增強的辦法；二來，既然有一顆癌細胞到得了腦部，就有千千萬萬顆癌細胞到得了，現在沒看到只是太小顆罷了。在這樣的想法之下，SRS 加上 WBRT 是合理的做法。

不過這樣腦部還是很傷啊！如果把 WBRT 往後延到腦部復發時再治療，會不會更好呢？過去的 Cochrane review 的結論是對於手術切除或是 SRS 的病人，加上 WBRT 只有較弱的證據可以提高控制率。

今天介紹的這篇文章，作者們去搜尋文獻之後，總共收錄了三篇隨機臨床試驗，合起來做 meta-analysis。他們發現，治療的結果跟年紀有很大的關係。對於 <50 歲的病人，加上 WBRT 對存活率反而有反效果；而對於 >50 歲的病人，加上 WBRT 可以顯著降低 SRS 目標之外的腦部復發。

很複雜吧？治療腦部轉移，除了要猜病人會不會因為腦部轉移死掉，還要一面猜他會不會因為原發腫瘤死掉。如果 <50 歲身體太強健了，可得好好幫病人保存腦部功能才行呀...

參考資料：
Soon et al. Surgery or radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus surgery or radiosurgery alone for brain metastases. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Mar 1;3:CD009454.

Sahgal et al. Phase 3 trials of stereotactic radiosurgery with or without whole-brain radiation therapy for 1 to 4 brain metastases: individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar 15;91(4):710-7.