2022年4月11日 星期一

[消化道腫瘤] 胰臟癌給予術前放射化學治療，可提升存活率



難纏的胰臟癌


胰臟癌一直是治療非常困難的一種疾病。早期診斷不容易、手術非常需要經驗；放射治療也因為鄰近的器官眾多，需要嚴謹的計劃設計以及細心的照顧。

過去胰臟癌的治療以手術以及化學治療為主。然而，有一大部分的病人由於腫瘤與血管太過鄰近、甚至侵犯血管，而無法接受切除 (unresectable)。根治性的化學治療以及放射治療，對於無法切除的腫瘤，效果相對有限。相較之下，可手術 (resectable) 的病人，後續的輔助治療對於殘存腫瘤細胞的控制就有相當的幫助。外科醫師另外定義出一群病人介於其中，其手術可能性在成功邊緣 (borderline resectable)，這類病人往往需要劃刀下去才能知道是否能夠成功切除。

過去也有很多的嘗試，希望藉由術前治療將無法切除 (unresectable) 的腫瘤降級為邊緣可手術 (borderline resectable) 或可手術 (resectable)。隨著外科對這些技術的熟悉，也慢慢想到我們可以將術前治療應用於可手術 (resectable) 的病人，藉由降低遠端轉移、縮小原發腫瘤，進一步提升治療的效果。


PREOPANC 臨床試驗


這個臨床試驗是由荷蘭的 16 個醫學中心舉行，主要收錄的是邊緣可手術 (borderline resectable) 或可手術 (resectable) 之胰臟癌病人。病人以 1:1 分配至術前放射化學治療再手術及直接手術兩組。

術前放射化學治療採用三次的 gemcitabine，其中第二次會配合 36 Gy / 15 fractions 的放射治療。在手術切除之後，會再接受四次的 gemcitabine 輔助治療。直接手術組則是在手術後，再接受六次的 gemcitabine 輔助治療。特別的是，分配至術前放射化學治療的病人，也都會在治療前接受一個分期用的腹腔鏡手術。

主要臨床試驗終點為整體存活 (Overall survival, OS)。其餘觀察終點包括 Disease-free survival (DFS)、Loco-regional failure-free survival (LRFS)、完整切除 (R0) 比率，以及治療副作用。

最後在 2013 至 2017 年間，共收錄的 246 位病人，其中一半分配至術前放射化學治療組 (n = 119)，一半分配至直接手術組 (n = 127)。


2020 年第一次報告：整體存活無差異


本研究在 2020 年曾經在 JCO 發表過第一次的報告。當時報告的中位整體存活是 16.0 vs. 14.3 個月，HR= 0.78 (95% CI 0.58-1.05)，在整體存活部分，未達統計顯著意義。

由於收錄的病人包含邊緣可手術 (borderline resectable) 之病人，即便是分配至直接手術組，也可能在手術當下發現無法切除；術前治療組亦可能在術前評估發現轉移，故不是所有病人都可以接受手術。在術前治療組，有 61% 的病人接受手術；直接手術組則是有 72%。在接受手術的病人中，完整切除 (R0) 的比例則是 71% 與 40%。

在第一次的報告中，術前治療組比起直接手術組有較好的 DFS 與 LRFS，但是尚無法造成 OS 的差別。



2022 報告：追蹤時間拉長，存活曲線開始分開


在 2022 的這次報告中，由於多了兩年的追蹤時間，故觀察到整體存活顯著的差異。術前放射化學治療組有較低的死亡風險，HR=0.73 (95% CI 0.56-0.96)。雖然中位整體存活僅相差 1.4 個月，但五年存活率從 6.5% 得以提升至 20.5%！

從存活圖中也可以看到，在前兩年當中兩組的存活曲線幾乎是交疊的，且以相當陡峭的速度下降。但是兩年後，存活率開始分開，很可能就是兩組之間 DFS 與 LRFS 的差異開始反應到存活之上。然而，陡峭的曲線代表大多數胰臟癌病人可能並未受惠於這樣的術前治療，但少數對治療有反應的病人，因治療得以長期存活。

針對各次族群下去分析，術前治療對於各族群的效果大致相仿。有趣的是，不論對於邊緣可手術 (borderline resectable) 或可手術 (resectable) 之胰臟癌病人，術前治療都呈現提升存活率的方向。

由於副作用的差別，術前治療組接受輔助化學治療的比率較高 (77% vs. 51%)。最後分析起來，術前治療組接受的累積化學治療劑量也較高。改善的存活率究竟是由放射治療貢獻、或是由較高化學治療劑量所貢獻，目前沒有答案。



延後手術時間，導致無法手術？


大家都同意，要根治胰臟癌，手術的角色依然不可或缺。或許會有人質疑，直接手術組有 72% 的病人接受了手術，術前治療組卻只有 61%；這 10% 的病人連手術的機會都沒有了，難道不是術前治療造成手術延後所導致的嗎？

該研究作者認為，我們或許可以換個角度來看待：這 10% 的病人的腫瘤，在術前治療當中還繼續生長，其侵略性恐怕是特別兇狠的。故對這 10% 的病人而言，不是「失去手術的機會」，而是「避免了很可能是無效的手術」。其次，即便術前治療組接受手術的比率較低，但最後存活的比率卻較高，也證明了術前治療仍然是較佳的策略。


影響與未來方向


過去亦有幾個臨床試驗，由於收案不易、人數較少，故術前治療的角色一直未被確立。這篇研究是第一個證實術前放射化學治療優於直接手術的大型臨床試驗。日本另有一個臨床試驗是使用 gemcitabine 與 S-1 作為術前治療(沒有放射治療)，對比直接開刀，但目前僅有摘要。

在下一代的 PREOPANC-2 研究中，將使用術前 FOLFIRINOX 比較 PREOPANC 的 gemcitabine-CCRT。在更新的結果出爐之前，PREOPANC 應當作為治療方式的重要指引。

Versteijne et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Versus Upfront Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Long-Term Results of the Dutch Randomized PREOPANC Trial. J Clin Oncol. 2022 Jan 27;JCO2102233.

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2021年1月7日 星期四

直腸癌的術前治療新選項：完全術前治療 (RAPIDO Trial)



直腸癌要做術前治療 Neoadjuvant therapy，但完全術前治療 Total neoadjuvant therapy 又是什麼？


在現行的局部晚期直腸癌治療中，一般會建議在術前使用放射治療+化學治療 (Neoadjuvant chemoradiotherapy) 來縮小腫瘤，增加完整切除、保留肛門的成功率。切除之後，也有些醫師會選擇後續的輔助化療。

Total neoadjuvant therapy (TNT) 是近年來的趨勢，也就是將原本術後做的輔助化療，提前到術前來施打。這麼做最主要的好處是：病人尚未開刀前體力較好，可以承受較多化療；另一方面，化療的時程也不會被術後復原的空窗期影響。

目前已有 meta-analysis 認為，TNT 的方式比起傳統 CCRT+輔助化療的方式，有更高機會能到到達病理完全緩解 pathological complete response (pCR)，並有機會增加 DFS。然而，這些比較都是基於回溯性或規模較小的前瞻性研究，故作者也認為需要更大的臨床試驗與更久的追蹤時間來證明 TNT 的效果。


RAPIDO 臨床試驗


基於以上理由，歐洲的研究者設計了 Rectal cancer And Preoperative Induction therapy followed by Dedicated Operation (RAPIDO) 這個臨床試驗，旨在證明 TNT 在直腸癌中的功效。

這個試驗收案的條件是必須有 MRI，並有以下高風險因子之一：
  • cT4a / cT4b
  • Extramural vascular invasion
  • cN2
  • Involved mesorectal fascia
  • Enlarged lateral lymph nodes

病人會隨機被分為兩組：
  • Short-course RT + 化療 + 手術 (實驗組)
  • 傳統 CCRT + 手術 ± 輔助化療 (對照組)

對照組的術前治療比較接近大家習慣的現行做法：放射治療 50-50.4 Gy / 25-28 fractions，同時使用口服的 Capecitabine BID 共 825 mg/m2，並於治療結束之後的 6-10 週時接受手術。輔助化學治療，則依照治療醫院訂定的指引，可以選擇不打、CAPOX x 8、或 FOLFOX4 x 12。

實驗組的部分，則是採用 TNT 的觀念，改成使用短療程 5 Gy x 5 的放射治療，再接著 CAPOX x 6 或 FOLFOX4 x 9，最後接受手術。在實驗組中，術後不再接受化學治療。


試驗結果


經過 Protocol 修訂後，試驗的主要終點是 Disease-related treatment failure，定義為下列事件之一：局部復發、遠端轉移、新的大腸直腸癌、或因治療導致之死亡。

局部復發的定義為：無法切除、R2 切除 (仍有明顯殘餘腫瘤)、或 R0-R1 切除後之復發。但術前治療後若腫瘤完全消失，因而先觀察，後來能夠接受 R0-R1 切除者，不計為復發。

本試驗於 2011-2016 年間，共收錄 920 位病人，絕大多數病人都接受了計畫中的治療。追蹤 4.6 年之後，實驗組的三年 Disease-related treatment failure 為 23.7% (95% CI 19.8-27.6)，對照組為 30.4% (26.1-34.6)，HR=0.75 (0.60-0.95)。其差距主要來自於遠端轉移的減少，在實驗組為 20.0% (95% CI 16.4-23.7)，對照組為 26.8% (22.7-30.9)，HR=0.69 (0.54-0.90)。

兩組之間達到 pCR 的比例也有所不同，分別為 28% vs. 14%，實驗組約為控制組的兩倍。


Déjà vu，似曾相識？


事實上，這不是第一次有人挑戰證明這樣的假說。

波蘭進行的 Polish II 臨床試驗，實驗組為 Short-course RT + FOLFOX4 x3，而控制組為傳統 CCRT (Bolus 5-FU + oxaliplatin)。試驗結果發現，兩組在局部控制、遠端轉移、DFS 上，都沒有明顯的差異。雖然 2016 年第一次發表的時候，發現實驗組 OS 優於控制組，但 2019 年發表的長期追蹤結果，兩組的 OS 並無顯著差異。

傳統上而言，並不建議 T4 使用 Short-course RT。但在這個試驗中的病人約有六成為 T4，最後也長短療程皆達到類似的 pCR 與局部控制率，讓我們對於 T4 使用 Short-course RT 稍微放心一點。

為何 Polish II 無法證明差異，但 RAPIDO 卻可以呢？作者認為，可能是化學治療的強度不同。在 Polish II 中，術前只用了三個週期的 FOLFOX，相較之下 RAPIDO 用了九個週期的 FOLFOX。或許是因為這樣，RAPIDO 的實驗組才能發揮降低遠端轉移的效果。


既改放射治療、又改化學治療，那究竟是誰的貢獻呢？


跟大家熟悉的長療程 CCRT 相比，RAPIDO 的實驗組既改了放射治療 (改為短療程)，又改了化學治療 (改成 TNT)，所以功勞究竟應該算誰的？

以目前的證據而言，我的看法是短療程 (5 Gy x 5) 與傳統療程 (45-50 Gy / 25-28 fx) 在控制腫瘤的效果上，並無顯著差異。真正影響治療效果的變因，恐怕是以下兩者：「術前治療的強度」(影響遠端轉移 / DFS) 與「術前治療至手術的時間」(影響 pCR)。

提高術前治療的強度：其實就是 TNT 的策略。剛好我們可以從 PRODIGE 23 當中，觀察去除放射治療差異後的結果。這個試驗同樣是探討 TNT，但兩組都是採用傳統的長療程放射治療。實驗組將術前化療升級為三種藥物的 mFOLFIRINOX x 6，再進行標準的 CCRT，比起直接 CCRT 的對照組，得到更好的 3-year DFS 與 pCR 比例。這樣的策略，得到 27.5% 的 pCR，與 RAPIDO 中的 28.0% 幾乎一樣。

延長術前治療至手術的時間：我們很幸運地可以在 Stockholm III 這個臨床試驗中，看到去除化學治療的影響，單純比較放射治療的療程與手術時間。三組分別為 Short course RT with immediate surgery (SRT)、Short course RT with delayed surgery (SRT-delay)、Long course RT (LRT)，皆不加化療。在此試驗中，三組的疾病控制是沒有差別的。然而，SRT-delay 的 pCR 高達 10.4%，SRT 與 LRT 卻只有 0.3% 與 2.2%。由此可知，即便不採用 TNT，只要拉長術前放射治療與手術的間隔，就已經可以提高 pCR 的機會。


在台灣可以用 RAPIDO 的方式治療嗎？


看完文獻，我們在意的問題其實是：這會改變我們現行的治療方式嗎？RAPIDO 的實驗組治療，技術上並沒有不可行的地方。但實際上會碰到兩個問題：首先，健保目前給付 Capecitabine 和 Oxaliplatin 於第三期癌症之輔助治療，因此 TNT 是否適用會有疑慮；Irinotecan 則是僅給付於轉移性癌症，導致 TNT 的藥物很有可能要自費。

再者，短療程 RT 對放射腫瘤醫師而言，所花費的心力並沒有比較少，但依目前健保之規定，給付會大幅下降。單次大劑量大範圍的放射治療，對大多數的放射腫瘤醫師來說，仍有心理上的壓力，在文獻上沒有顯著優勢的情況下，打破過去傳統的意願恐怕不高。即使未來健保決定給付 Oxaliplatin / capecitabine 於 TNT 使用，仍可能優先考慮如 PRODIGE 23 的設計，將傳統 CRT 作為治療的其中一環。

在外科技術進步與放射腫瘤的緊密合作之下，直腸癌的局部控制率已經越來越高，直腸癌的戰場逐漸移動到遠端轉移上。不知為何，輔助化學治療似乎效果不彰，越來越多證據顯示 TNT 才是有效降低轉移的策略。RAPIDO 的治療方式，可以作為一個新的參考選項。


參考資料



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2019年12月27日 星期五

[頭頸腫瘤] 鼻咽癌使用誘導 Gemcitabine + Cisplatin，可增加無復發與整體存活


誘導化療在鼻咽癌的角色


雖然中國在 2016 年發表的臨床試驗，支持 TPF 誘導化療在局部晚期鼻咽癌的角色，但願意採用的血液腫瘤醫師仍在少數。一方面是健保並未給付 Docetaxel，另一方面是 TPF 處方所造成的毒性實在不容小覷。

以成大醫院為例，TPF 誘導化療並未成為常規的治療方式。然而，這些局部晚期的鼻咽癌多半以遠端轉移為常見的復發型式，是否有其他的方式來增加治療成績呢？中國的馬駿教授團隊今年發表了新的臨床試驗成果，用 Gemcitabine + Cisplatin (GC) 作為誘導化療，讓我們一起來看看吧。


試驗設計


本試驗收錄 18-64 歲間，AJCC 第七版 III-IVB 的鼻咽癌病人，且病理須為 Non-keratinizing carcinoma。

病人依照治療院所與分期 (第三期 vs. 第四期) 分層，隨機分配至：
  • Induction C/T + CCRT
  • CCRT alone

在 CCRT 的部分，兩組採用的處方是一樣的：放射治療必須使用 IMRT，劑量為 66-70 Gy，同步化療處方為每三週施打 Cisplatin 100 mg/m2，共三個週期。本試驗中沒有輔助化學治療的設計。

Induction C/T 實驗組則會接受 GC 的處方：Gemcitabine 1000 mg/m2 D1, 8 + Cisplatin 80 mg/m2 D1 為一個週期，每三週施打，共三個週期。

比較的主要終點為 Recurrence-free survival (包含任何復發或死亡)。次要終點包括 OS、DMFS、LRFS、Response、Treatment adherence、Toxicity 等。


試驗結果


這個臨床試驗在 2013-2016 間共收錄了 480 位病人，平均分配至兩組。誘導化療實驗組的完成率相當高，有 96.7% 的病人完成了三個週期的化療，且有 97.9% 的病人後續接受了 CCRT。在控制組部分，98.7% 完成了 CCRT。

在中位追蹤 42.7 個月的情況下，誘導化療組的 3-year RFS 顯著高於控制組 (85.3% vs. 76.5%, HR=0.51, P=0.001)。至於 3-year OS 也一樣有顯著的提升 (94.6% vs. 90.3%, HR=0.43)。一如預期，兩組的局部與區域控制相仿，但在遠端轉移的比例上有所差異。

在副作用方面，誘導化療造成了近四成的 Grade 3 以上副作用，主要是血球降低；在 CCRT 當中的副作用則類似。


誘導化療的新選擇


總結來說，這個臨床試驗證實了 GC 誘導化療在局部晚期鼻咽癌中的效果。使用 GC 再進行 CCRT，比起單純 CCRT 能夠降低疾病復發、遠端轉移，並增加整體存活。

單純就這個試驗的結果，無法比較 GC 與 TPF 作為誘導化療處方的優劣；兩種組合都各自被證明有效果，但副作用稍有不同，且都比單純 CCRT 造成更多的副作用。


新治療標準？健保有可能給付嗎？


以 2019.3 的 NCCN 治療指引而言，已將誘導化療並接續 CCRT 作為一個治療選項。然而，中國的 TPF 與 GC 這兩個臨床試驗只證明了「誘導化療+CCRT」優於單獨 CCRT，卻無法回答誘導化療是否優於輔助化療。

由於傳統的輔助化療用的 PF 處方相對便宜，健保是否會同意 GC 為治療標準而將 Gemcitabine 也列入給付範圍，仍有待觀察。


延伸閱讀




參考資料


Zhang et al. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Sep 19;381(12):1124-1135.


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2019年6月14日 星期五

[頭頸腫瘤] 早期喉癌放射治療，另類分次可增加局部控制

早期喉癌的治療


早期喉癌的治療與其他頭頸部癌症有一個重要的差別：可以不需要治療淋巴結。在口腔癌的治療中，即便是早期癌症，淋巴轉移都相當常見，故治療淋巴結可以帶來更佳的疾病控制。然而在早期喉癌中，由於聲帶的幾乎沒有淋巴引流，因此可以單純處理腫瘤即可。

治療的方法大致上有兩種：開刀與放射治療。目前成大醫院放射線腫瘤部也與耳鼻喉部合作，設計治療方式的醫病共享決策 (Shared decision making) 輔助工具，來幫助病人挑選用開刀或是放射線治療。

適合的分次為何？


若選擇放射治療，最適合的分次為何？一般傳統的分次治療 (fractionation) 為每天 1.8-2 Gy，劑量為 66-70 Gy。然而，有些經驗指出，由於早期喉癌所需照射的體積較小，故病人可以承受較高的單日劑量，且對於疾病控制有幫忙。

有鑑於此，世界不同的地方也有認真的研究者發起臨床試驗，嘗試證實這樣的策略是否真的能夠提升疾病控制率。然而由於實際考量 (如經費、時間等)，未有足夠病人數的大規模試驗得到令人信服的結果。

不過在這篇文章中，作者將數個研究的結果作統合分析 (meta-analysis)，嘗試回答這個問題。

關於統合分析


現代的統合分析，最好都要遵循一定的規則 (例如本研究使用的 PRISMA 指引)，以確保該分析符合科學的精神。首先，必須嚴謹的訂出搜尋的範圍與策略、使用的關鍵字，以及決定納入或排除文獻的規則；再來，要將這份統合分析的研究登錄在資料庫中。取得文獻後，要謹慎評估各文獻當中可能有偏誤 (bias) 的風險。最後才是將各文獻的數字輸入統計軟體，並取得最後的統計結果。

在這篇文章中，對這些步驟落實的相當不錯，是個很好的示範。雖然有人戲稱中國已經把全世界可以做統合分析的題目都做完了，不過有志者可以在品質上耕耘，相信也可以獲得相當程度的認可。

納入條件


作者設定的文獻納入條件包括：
  1. 診斷為 Tis、T1、T2，且細胞型態為 SCC 的早期喉癌
  2. 比較另類分次 vs. 傳統分次 (1.8-2 Gy)
  3. 有局部控制與復發的資料
而排除的條件則包括：
  1. 增加總治療時間的分次 (例如 split course)
  2. 使用化學治療
  3. 包括較為晚期的疾病 (如 T3, T4, N+, M1)
  4. 包括重複照射 (re-irradiation)
  5. 包括頸部淋巴結照射
  6. 病人數小於 10 人


前瞻性臨床試驗分析結果


作者仔細看過 157 篇文獻全文後，最後決定有 4 篇前瞻性的隨機臨床試驗符合條件。在這四篇中，有三篇是採用 Hypofractionation (2.25 - 2.4 Gy QD)，一篇是 Hyperfractionation (1.2 Gy BID)。將四篇的結果綜合之後，相較於傳統分次，另類分次對於降低局部復發達顯著意義，降低了近四成的復發風險 (HR=0.62, 95% CI = 0.46─0.82)。


回溯性研究分析結果


其實本研究也有收錄了七個回溯性研究的統合分析。不過眾所皆知，回溯性研究本身發生偏誤的機會就比較大，所以在證據力上不及前瞻性的研究。在回溯性研究中，另類分次對於局部控制的 HR=0.40，比上述的 HR=0.62 還要明顯。

這也從另外一個角度來說明了，即使回溯性研究有很顯著的差別，我們還是有必要以前瞻性實驗驗證。在前瞻性研究中，往往會發現差別其實沒有想像的那麼大，甚至其實沒有差別。

次族群分析結果


另外，本研究也針對不同的次族群 (subgroup) 做分析，包括：Hypofractionation、Hyperfractionation、≤ 50% T1、>50% T1 等，在各次族群中也是發現類似的結果。不過這邊是將前瞻性與回溯性的研究都混在一起分析，因此可信度就比較難衡量。但這樣的資料至少告訴我們，並沒有哪個族群是另類分次特別不適用的。

結論：另類分次！確切使用劑量，仍屬未定


經過以上研究，我們應該可以同意另類分次優於傳統分次。然而，最佳的分次究竟為何？應該採用 Hypofractionation 或 Hyperfractionation？總劑量應該使用多少？在收錄的四個臨床試驗中，實際上是四種不同做法。此外，病人的副作用、主觀生活品質 (尤其是聲音品質) 是否有差別，也是本研究無法回答的問題。


參考資料


Sapienza et al. Altered-fractionation radiotherapy improves local control in early-stage glottic carcinoma: A systematic review and meta-analysis of 1762 patients. Oral Oncol. 2019 Jun;93:8-14.
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2018年11月14日 星期三

[臨床研究] 使用衛生福利資料科學中心研究的十個 Q & A

Image: Research by Nick Youngson CC BY-SA 3.0 Alpha Stock Images

 本文寫於 2018 年 11 月，適用當時的衛生福利部衛生福利資料科學中心相關規定。未來(或目前)的規定可能有所更動，請參閱衛生福利部網站查閱最新規定。



1. 我想開始做資料庫研究，該從何開始？


首先，所有的研究都一樣，你應該要有一個好的題目跟假說，才能設計實驗來驗證你的假說。

再來就是研究衛生福利資料科學中心的資料，尤其是資料庫使用手冊跟收費相關規定。

找到題目之後、初步有分析的想法後，可以找統計諮詢的專家 (例如成大設有生物統計諮詢中心跟健康數據科學中心) 確認你的實驗設計是否正確，比較不會走冤枉路。


2. 申請 IRB 會不會很難？


以成大為例，資料庫研究屬於免審案件，通常申請書送出大概一兩個禮拜就可以拿到。唯一需要注意的是，要記得證明書上必須寫到「衛生福利資料科學中心」以及所使用的資料庫名稱 (如「全民健保處方及治療明細檔_門急診」)。

簡單來說，申請 IRB 難度只比「不申請 IRB」高一點點而已，大體而言是沒問題的。


3. 怎麼知道我的題目可不可行(例如說，病人數夠不夠？)


這個問題目前無解，只能實際分析完才會知道。我只能說，手上最好要有幾個備案，萬一不行的時候趕快換其他題目。


4. 實際分析怎麼進行？一定要有研究助理嗎？


目前的規定是只能進到衛生福利部或是各研究分中心進行分析。也就是說，現在已經無法拿到一個充滿資料的硬碟了！資料攜出也必須經過統計處審核之後，再用 Email 寄送給你。

分中心的開放時間通常是白天，而且不能帶手機進去。如果你沒有辦法找出一個上午或是一個下午的空檔，可能就得請助理幫你處理。

不過，因為一來一回的時間變長了，所以假手他人的研究速度預估會更慢。


5. 我沒有錢或經費拮据！


這是年輕主治醫師的痛啊～！手上什麼資源都沒有，更不用說助理了。但是相對其他研究而言，資料庫研究還是相對容易起步的。

首先，資料庫跟欄位是可以看需求買的，一個欄位 $250。好好的研究資料庫的內容，只買需要的欄位，可以大幅度降低成本。

其次，跟大家分享幾個省錢的招式：

A. 分期付款：

一個申請案的執行年限是三年，申請到之後，這三年都可以用。如果你的計畫經費不夠，可以先買一部分(部分年或部分欄位)，明年若有經費接續，再買齊剩下的一起分析。

B. 買不分年份資料庫：

有些資料庫，例如說癌症登記檔，是不分年份的，超划算。就算全部一百個欄位都買，總共也才 $250x100= $25000。此外還有主題式資料庫也看起來滿划算 (怎麼好像信用卡版還是點數版在算CPM…)

C. 投靠幫派：

跟別人合作(例如說在下)，一毛錢都不用出 XD


6. 癌登資料庫裡面的登錄年份？追蹤到何時？


不同的癌症 (ICD-O-3 site) 開始登錄的年份有些不一樣，但最早大致上都是 2008 年開始登錄。癌症登記長表在民國 100 年 (2011) 有改版，因此 2011 之後的資料才有癌症部位特定因子(Site-Specific Factors, SSF)。

比較困擾的是，癌症登記檔中的追蹤不是很確實，很多病人最後追蹤日期停留在診斷後一兩年左右，以致於存活曲線大概只能畫到18個月病人就差不多 censor 完了。我不知道未來這個情況是否會改善。

目前的解決方法是串連死亡登記檔，可以計算整體存活。不過購買死亡登記檔又是另外一筆支出。


7. 資料匯出會不會很麻煩？


說不會也是騙人的，比起在自己的電腦上分析，步驟跟時間上都麻煩很多。有幾個小秘訣可以讓你的資料匯出更順利：
  • 人數能不要有就不要有。匯出時會審核，不能有任何一個小於 3 的數字，(就連 N-at-risk 差 3 也不行…)。所以如果還不是最後的結果，可以不要輸出 Number at risk，比較不會出問題。
  • 盡量合併資料為一個檔案。因為每個檔案都要寫詳細敘述，所以你把多個.csv合併成一個.xls就只要寫一次就好。
  • 下次還要用的中繼檔可以不用匯出。在資料科學中心的電腦系統中，會有你自己的資料夾，可以暫存處理中的檔案。如果你的統計做了一半，下次還要繼續，可以放心的存在裡面就好，不需要攜出。


8. 你大概摸索了多久？


從送出申請單到第一次匯出任何資料，大概過了三個月；成功畫出圖表大概再兩個月；買到死亡檔串連又過了三個月。Propensity-score 跟 comorbidity 預計還要再三四個月才能搞定 XD。

不過因為還有臨床跟研究所的業務，所以是一個月進去一次左右。不過除了進去的時間之外，還要在外面先把程式寫好，才能盡量利用在裡面的時間多做點分析！


9. 加值中心有什麼軟體？


預約時，可以選擇要使用的統計軟體：SAS、SPSS、STATA (14/15)、R (有 RStudio 但沒有 CRAN)、Transfer。

其他的軟體，可以申請攜入。我不確定需要安裝的軟體是否能夠成功安裝。



10. 如何匯入 R 套件？


如果你跟我一樣用 R 的話，要注意就是無法使用內建的 install.packages 從 CRAN 抓套件檔 (因為電腦並沒有連接外部網路)。因此所有需要的套件檔都要申請攜入 (包括 dependency)。

要完成這件事情，我找到一個好用的工具 miniCRAN，分享給大家。在自己的電腦上執行以下的程式，就可以抓到所有需要的套件檔案： 
# 安裝 miniCRAN，只需要執行一次
install.packages("miniCRAN")

# 列出會使用到，需要下載的套件
library("miniCRAN")
pkgs <- c("lubridate", "survminer", "tableone")
pkgList <- pkgDep(pkgs, suggests = FALSE)

# 建立暫存資料夾
dir.create(pth <- file.path(tempdir(), "miniCRAN"))

# 下載並儲存套件檔案
makeRepo(pkgList, path = pth, type = "win.binary")
這樣就可以取得所有需要的 R 套件檔案了。這些檔案備齊後，填妥「SEC003 軟體使用聲明書」，並寄給資料科學中心人員，即可在中心內使用。


11. 你也是新思惟的一員嗎？

不是耶。我還在等他們發聘書給我。
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2018年10月18日 星期四

[頭頸腫瘤] 台灣出品：誘導 MEPFL 化療，可增加 NPC 無病存活 (TCOG-1303 Trial)

台灣出品


相信大家在閱讀鼻咽癌文獻的時候，常會覺得：這篇是歐美的，病理型態不同；香港的，又是走英國系統治療；中國的，又不知道臨床試驗品質可不可信。畢竟每個地區的的病人，多少還是有些不同，如果能夠有台灣本土的研究，在應用上會更有信心。

今天介紹的研究，就是台灣自己的前輩們共同努力的成果！讓全世界可以看到，台灣在鼻咽癌的研究上，也有一席之地。


局部晚期鼻咽癌與誘導化療


由於鼻咽癌經常有遠端轉移的情形，尤其在淋巴結分期較為嚴重的病人，治療後發生轉移的機會更高。世界各地的專家們不約而同地想到，可以增加化學治療來降低遠端轉移的機會。

那麼化學治療應該要在放射治療之前或之後呢？放在放射治療之後 (也就是輔助性)，癌症細胞的數目已經大為減低，更有可能將所有癌細胞一舉清除；然而，病人在放射治療之後往往已相當虛弱，能否順利再接續化療是一個問題。

另一方面，誘導化療有機會讓腫瘤可以縮小，對於腫瘤貼近視神經或是腦幹的病人而言，腫瘤縮小可以讓放射治療更有發揮的空間，而不必因副作用而降低放射治療的劑量或範圍。但誘導化療也可能讓病人之後的放射治療容易因副作用而中斷，而擔心會影響到治療效果。


誘導化療 + CCRT vs. CCRT


這個臨床試驗收案的條件有：第 IVA 或 IVB 期鼻咽癌 (AJCC 5th)、70歲以下、PS=0-1，及治療前正常的肝腎功能。

所有收案的病人，會依照 N3b 與否和 LDH 是否異常進行分層 (stratification)，共分四組，隨機分配至：

  • 誘導化療 + CCRT
  • 單獨 CCRT

這個臨床試驗的特色，則是誘導化療的處方，以 PF 為骨幹，再加上 Mitomycin-C 與 Epirubicin。這樣多重有效藥物合併的做法，在血癌、淋巴癌、和乳癌上都取得很好的成績。

CCRT 部分，則是採用每週 30 mg/m2 cisplatin 的處方。由於本試驗進行的年代，正好是 IMRT 興起的時候，故其中約有六成病人接受 IMRT，其餘則是以 2D/3D 的方法治療。所有病人皆有接受至少 70 Gy 的放射治療。


試驗結果


本試驗由 11 個醫學中心合力完成，在 2003 至 2009 年間，共收錄了 480 位病人，平均分配至兩組。

話不多說，我們直接來看這個試驗的主要終點──DFS。結果顯示，兩組的 DFS 有統計顯著上的差距！

兩組的 5-year DFS 分別為： 
實驗組 (誘導化療 + CCRT) vs. 控制組 (CCRT)：61% vs. 50%，HR=0.74，P=0.0264。
誘導化療顯著增加了無病存活率。

有趣的是，差距主要顯現在兩組的局部區域控制率是有差別的 (80% vs. 70%, HR=0.66, P=0.0295)；遠端轉移則沒有顯著的差別。也就是說，無病存活提升主要來自於增加局部控制的機會。對比中國的試驗以降低遠端轉移為主，是一個有意思的對比結果。


治療毒性與順從性


在誘導化療方面，大部分 (84%) 的病人皆能完成三個週期的誘導化療。最為顯著的副作用為白血球低下 (Grade 3 與 Grade 4 分別有 47% 與 12%)，但合併 Grade 3 febrile neutropenia 則為 4％。

CCRT 當中，最常見的副作用為口腔黏膜炎 (45%)。接受誘導化療的病人，比起單獨 CCRT 的病人，有較高的機會發生白血球低下與血小板低下，也較容易在 CCRT 時中斷化療。兩組在 CCRT 當中，接受的化療強度平均為 18.9 mg/m2/week 與 25.7 mg/m2/week。


哪些病人適合誘導化療？


比較一下本研究和過去未成功的鼻咽癌誘導化療研究，除了處方不同以外，最大的相異點在於挑選的病人族群。本研究只收錄第四期的病人，這個族群比起第二、三期的病人復發風險更高，增強化療的效益也就更顯著。

在中國進行的誘導 TPF 試驗中，收錄的病人也略有不同，大部分為 T3-T4 (80%)、N1-N2 (90%)。因此本篇作者認為，對於 N3 這組高風險的病人而言，TCOG 1303 是唯一具參考性的研究。對於台灣的醫師與病人而言，更是難得的本土資料。


參考資料


Hong et al. Final results of a randomized phase III trial of induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with stage IVA and IVB nasopharyngeal carcinoma-Taiwan Cooperative Oncology Group (TCOG) 1303 Study. Ann Oncol. 2018 Sep 1;29(9):1972-1979.
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2018年5月24日 星期四

[頭頸腫瘤] 校正貧血，能夠改善放射治療效果嗎？(DAHANCA 10 Trial)

血紅素與放射治療


大家都知道，環境是否缺氧是影響腫瘤是否對放射線敏感的重要因素。放射線造成的自由基，可以與氧氣分子作用造成 DNA 的破壞；而缺氧的狀態卻會誘發癌症細胞的特定路徑，讓癌症細胞更能夠在惡劣的環境中生存下來。

除了腫瘤本身的血管供應外，病人本身的供氧狀態也會造成關鍵的影響。早在數十年以前，醫師就已經觀察到，血紅素 (Hemoglobin, Hb) 的高低會影響病人接受放射治療的預後；血紅素較低的病人，對放射治療的反應較差，存活率也較差。


以提高血紅素作為治療策略


如果貧血是缺氧的原因，那麼改善貧血，是不是就能改善治療效果？

DAHANCA 5 在貧血的頭頸癌病人身上，測試了輸血的效果。輸血雖然顯著的改善了貧血的情況，然而卻對疾病的控制沒有任何影響。

如果輸別人的血行不通，那麼提升自己的血球製造呢？RTOG 99-03 測試在貧血的頭頸癌病人身上，使用紅血球生成素 (EPO) 來提高血紅素。可惜的是，雖然 EPO 的確增加了血紅素，但是局部控制率卻輸給控制組。


第二代紅血球生成刺激劑能否扭轉戰局？


輸血與 EPO 的特性，是在短時間內大幅提高血色素。若是血色素的矯正較為緩慢 (也就較不會波動)，是否會有不一樣的結果？

本試驗就是採用了第二代的紅血球生成刺激劑 Darbepoetin alfa，半衰期是傳統 EPO 的近三倍。以較為緩慢的速度讓血紅素上升，是否有機會扭轉戰局呢？


局部控制率反而較差


本試驗收錄了接受根治性頭頸癌的貧血病人。控制組的治療是仿照 DAHANCA 6/7 給予每週六次治療的 accelerated radiotherapy，並同時使用 nimorazole (一種 hypoxic radiosensitizer)。

實驗組除了與控制組相同的治療外，還每週接受 darbepoetin alfa 的皮下注射，至血紅素超過 15.5 (男性) 或 15.0 (女性) 為止。

此試驗在期中分析時，因實驗組療效不佳而中止，但也已經收錄了 522 位病人。血紅素的監測發現，實驗組的病人在治療期間血紅素的確有上升，但在治療結束後兩個月已回復到治療前的水準。

可惜的是，實驗組的局部復發率反而比控制組來的更高 (47% vs. 34%, HR=1.53, p<0.01)。也就是說，darbepoetin alfa 並未提高放射治療的效果，反而還幫了倒忙！


輻射生物學：不只是令人昏昏欲睡的研習班


首先，這些北歐放射腫瘤前輩的努力令人欽佩，通力合作推進治療的極限，只可惜這次並沒有成功。要將現代醫學推進到未來醫學，必定要集合眾人的力量。如果台灣的放射腫瘤醫師們也願意攜手合作，也必定能對醫學做出貢獻。

雖然我們打開輻射生物學的課本，好像都停留在八零九零年代的研究成果，似乎是門很久以前的學問；不過事實是，輻射生物仍然是放射治療重要的基礎，若能解開為何腫瘤如何抵抗輻射線的謎題，便可以提升放射治療的效果。最近幾年熱門起來的免疫治療與 Abscopal effect，其實也是輻射生物學的範疇。

回到這個研究，為何校正貧血無法改善放射治療效果？目前沒有人知道，也許貧血只是果而不是因？也許是 EPO 會促使腫瘤細胞的加速生長？但截至目前為止，已有四個臨床試驗得到相同的結論：校正貧血無法改善放射治療效果。

這也再次提醒我們，面對醫學必須謙卑：不論生理依據假說聽起來多合理，終究還是必須經過實證方式驗證，否則我們可能親手將病人置於危險之中。


延伸閱讀





參考資料


Overgaard et al. DAHANCA 10 – Effect of darbepoetin alfa and radiotherapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. A multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial by the Danish head and neck cancer group. Radiother Oncol. 2018 Apr;127(1):12-19.

Hoff et al. The importance of haemoglobin level and effect of transfusion in HNSCC patients treated with radiotherapy--results from the randomized DAHANCA 5 study. Radiother Oncol. 2011 Jan;98(1):28-33.
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2018年5月3日 星期四

[頭頸腫瘤] 同步化學放射治療 (CCRT) 怎麼打？每三週一次化療，效果優於每週化療！


頭頸癌的同步化學放射治療 (CCRT) 


在頭頸癌的放射治療中，有兩篇重要的文獻同時在 2004 年發表：RTOG 9501 以及 EORTC 22931。這兩個試驗同時證明了同步化學放射治療 (Concurrent chemoradiotherapy, CCRT) 比起單獨放射治療效果更好，也形塑了目前的標準治療指引。

在這兩個臨床試驗中，採用的化學治療是完全相同的 cisplatin 100 mg/m2 每三週施打。這樣的療程，便是大家認可最標準的治療。

然而，高劑量的 cisplatin 造成的副作用較為嚴重，因此有不少地方改為每週施打 20-40 mg/m2 的處方。除了副作用較小外，每週施打的處方的好處包括：可以門診施打、調控可以更細微；另外也有人認為，每週施打比較能夠發揮 radiosensitizer 的學理效用，也比較接近 concurrent 的精神。

然而，每週施打的處方並未有高等級的證據支持。雖然有許多 systematic review，甚至 meta-analysis 分析，但仍未能確實回答我們的疑問：每週化療是否與每三周一次化療效果等同？


臨床試驗設計


這次介紹的這篇文章，報告了印度 Tata Memorial Hospital 進行的第三期臨床試驗結果。在這個試驗中，需要接受 CCRT 的頭頸癌的病人，被隨機分配至以下兩組：

  • Cisplatin 100 mg/m2 每三週施打
  • Cisplatin 30 mg/m2 每週施打

收案的病人包括第三期或未遠端轉移之第四期頭頸癌病人，術後因 ENE、margin+、N2、T4 等需要輔助性 CCRT，或是根治性的 CCRT。本試驗亦排除了所有接受誘導化療的病人。

試驗設計是一個 Non-inferiority trial，假說是每週施打的療程對於區域控制 (Locoregional control, LRC) 不會輸給每三週施打的療程。

術後放射治療的劑量為 60 Gy，而根治性 CCRT 的劑量則為 70 Gy。值得注意的是，除了一個病人使用 IMRT 外，所有的病人都只使用 3D Conformal RT 的技術。


收案病人特性


值得注意的是，此試驗收錄的病人有 90% 是口腔癌；此外，93% 的病人接受的是輔助放射治療。因此這個試驗的結果，若要外推到其他頭頸癌或是根治性 CCRT 時，恐怕要多加考慮。

但對於台灣而言，這個族群我們再熟悉不過！這些就是我們念茲在茲的病人，因此這個研究對我們反而更具參考性。


每三週化療，局部控制率優於每週化療


此研究收案三百位病人，並平均分派至兩組。事與願違，在主要終點「兩年區域控制 (2-year LRC)」 上，兩組間有 14.6% 的差距，每週施打組的控制率 (58.5%) 顯著低於每三週施打組 (73.1%)。

在 PFS 與 OS 方面，兩組間則未達到統計顯著之差異。

兩組治療的順從性 (compliance) 沒有太大的差異，九成以上都完成了計畫的治療 (定義為兩次以上的 100 mg/m2，或六次以上的 30 mg/m2)。急性副作用在每三週組較為嚴重，最主要為血球低下、嘔吐、及聽力喪失。長期之副作用則沒有明顯差異。


是劑量不足的關係嗎？


這個結果其實出乎大家意料之外，我相信也包括了試驗的原設計者。作者做了許多分析，探究為何會有這樣的結果。首先想到的，便是劑量的問題。

每三週組與每週組，累積 cisplatin 劑量 (Cumulative cisplatin dose) 的中位數分別為 300 mg/m2與210 mg/m2 。因此若以累積劑量 200 mg/m2 為標準，其實大部分的病人都接受了足夠的劑量。

進一步分析，排除累積劑量不到 200 mg/m2 的病人後 (亦即只看累積劑量 >200 mg/m2 者)，每三週組的區域控制率仍然優於每週組。

這個試驗最為可惜的地方，是採用了每週 30 mg/m2 的處方。如果每週組採用 40 mg/m2，會不會有不同結果？JCOG 1008 設計要回答這個問題，但本篇結果發表後，JCOG 的試驗前途恐怕相當艱辛。


每三週施打仍為標準治療


根據本篇的結果，每三週施打高劑量 cisplatin 仍應為目前的標準治療，尤其是在口腔癌術後的情境。然而，這樣的治療確實會造成較高的副作用，也間接造成較高的感染機會，對照顧的醫師是一大挑戰。

那麼在根治性 CCRT 的情境呢？雖然在本篇研究只占了一成病人，但目前並無其他更好的證據。每週化療與每三週化療的效果是否等同？至少值得我們繼續打一個大問號。


參考資料


Noronha et al. Once-a-Week Versus Once-Every-3-Weeks Cisplatin Chemoradiation for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Phase III Randomized Noninferiority Trial. J Clin Oncol. 2018 Apr 10;36(11):1064-1072.

Cooper et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44.

Bernier et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52.
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2018年3月29日 星期四

[肝臟腫瘤] 有大血管侵犯的肝癌，使用肝動脈化學栓塞療法加上放射治療優於蕾莎瓦（START Trial）

侵犯到血管的局部晚期肝癌

肝癌是全世界癌症死亡率排名第二的癌症，約有一半的病人在診斷的時候已經是局部晚期，經常伴隨有大血管侵犯，預後也很差。

這群病人根據目前最廣為使用的巴塞隆納臨床肝癌分期系統（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分為第C期（按照AJCC第8版則為T4以及stage IIIB ），目前證據最強的治療方式為標靶藥物蕾莎瓦(Sorafenib)，然而其反應率（ORR）相當低（CR: 0%, PR: 2%~3.3%），相較於安慰劑延長的中位數存活期僅有2.3-2.8個月，使得受益相當有限。



肝動脈化學栓塞療法(TACE)加上放射治療(RT)

近年來放射治療技術進步，開始廣泛運用於肝癌各期別，2015年JAMA Oncology發表的整合分析和系統性回顧包含了25篇trials (11 RCTs)及2577 位病人，其中接受TACE加上一般RT比起單獨TACE有更好的一年存活率及提高臨床上完全緩解比率，且合併療法帶來存活率增加的好處會隨著追蹤時間拉長在追蹤第2, 3, 4, 5年的效果越來越明顯。


對於侵犯到血管的局部晚期肝癌也有其他回溯性研究證實TACE＋RT的安全性及治療成效。然而針對有大血管侵犯的肝癌，TACE＋RT的合併療法目前尚缺乏隨機對照試驗。



試驗設計

韓國首爾牙山醫院的學者設計了這個隨機分配臨床試驗，收案條件為20歲以上體能狀態良好(ECOG: 0-1)，腫瘤有大血管侵犯(macroscopic vascular invasion, MVI)但肝門靜脈尚有血流，Child-Pugh class A，白蛋白≥2.8 g/dL，總膽紅素≤3 mg/dL，ALT小於10倍正常上限值，尚未接受過治療的肝癌病人。


MVI定義為在多期電腦斷層掃描(Dynamic CT)上腫瘤附近的肝門靜脈或是肝靜脈有血管內有充盈缺損(Filling defect)，在動脈期呈現密度增高，門靜脈期或延遲期呈現低密度，腫瘤至少侵犯到肝門靜脈的第一或第二分枝。

病人以1:1的比例隨機分配至兩組，分別為:

  • 肝動脈化學栓塞療法加上放射治療 (TACE - RT)
  • 蕾莎瓦(Sorafenib)一天兩次400mg (800mg/d)


TACE使用2mg/kg的cisplatin以及Lipiodol和Gelfoam，並在半年內每6週重複治療一次，半年後每6-8週重複TACE治療


放射治療在第一次TACE之後三週內開始治療，腫瘤體積(GTV)為吐氣末期CT影像上的血管侵犯加2公分包含到附近的腫瘤(GTV included vascular invasion and a 2-cm margin into the contiguous HCC)，按照不同的呼吸週期影像決定腫瘤移動範圍邊界(ITV)，再加0.7公分當計劃靶體積(PTV)，劑量則為每次2.5-3.0 Gy總劑量45 Gy，並使用3DCRT及呼吸調控來進行放射治療(respiratory-gated beam delivery technique)



TACE - RT 顯著增加無惡化存活期

此試驗在 2013-2016年間，共收案 90位病人，以1:1的比例平均分配至以上兩組。有B型肝炎的病人佔84.4%，腫瘤最大直徑的中位數為9.7公分， 78.9%有多顆腫瘤， 58.9%有單側肝門靜脈侵犯， 41.1%有多處血管侵犯，所有病人都沒有肝外轉移。

12週時:

  • 無惡化存活率TACE-RT組顯著高於Sorafenib組(86.7% vs 34.3%; P < .001)
  • 影像上的反應率(CR+PR) TACE-RT組也顯著高於Sorafenib組(28.9% vs 4.4%; P < .002)
  • 在確認有影像上的惡化後有20位Sorafenib組的病人轉換治療方式成TACE-RT，但沒有TACE-RT組的病人轉換治療為Sorafenib (P < .001)

24週時:

  • 無惡化存活率TACE-RT組顯著高於Sorafenib組(55.6% vs 2.2%; P < .001)
  • 影像上的反應率TACE-RT組也顯著高於Sorafenib組(33.3% vs 4.4%; P < .002)
  • 有34位Sorafenib組的病人轉換治療方式成TACE-RT，有9位TACE-RT組的病人轉換治療為Sorafenib (P < .001)


腫瘤延遲進展到惡化的中位數時間TACE-RT組顯著比Sorafenib組來的長(31.0 vs 11.7 週; HR: 0.28; 95% CI, 0.17-0.46; P < .001)，整體存活時間的中位數也是TACE-RT組顯著較長(55.0 vs 43.0週; HR, 0.61; 95% CI, 0.38-0.98; P = .04)，48週的存活率分別為TACE-RT組55.4%， Sorafenib組44.4%。另外只有在TACE-RT組有5位病人後續接受了治癒性的肝腫瘤切除手術。



TACE-RT並不會增加嚴重副作用

發生任何不良事件的比例分別為TACE-RT組91.1%， Sorafenib組93.2%。

兩組分別各有5位病人發生嚴重不良事件， Sorafenib組有1位病人發生嚴重黏膜炎， TACE-RT組有1位病人發生第三級的膽紅素上升，後續此位病人因為發生肺部轉移而中斷治療。



肝癌治療的進展與期待

從過去的文獻中我們知道Sorafenib的反應率相當低（2%~3.3%）主要的角色在延緩疾病進展，而RT加上TACE分別可以在局部以及區域發揮空間上協同治療的角色，RT打通後的血管也有機會使TACE治療效果更好，這篇研究的結果也符合此預期。


對於有大血管侵犯的局部晚期肝癌，TACE+RT此種合併療法早已寫入在亞洲的肝癌專家共識(Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting, APPLE 2014) ，以及台灣的肝癌治療指引(Taiwan Liver Cancer Association, TLCA 2016)為治療選項之一 ，此篇研究以隨機對照試驗證實TACE+RT優於現行主要的標準療法Sorafenib，為此療法提供了強而有力的證據。


另外近期令人振奮的是自Sorafenib於 2007 年 9 月在美國獲准做為第一款肝細胞癌標靶藥物以來已獨占肝細胞癌藥品市場約十年，直到最近晚期肝細胞癌的治療終於又有了重大的進展，2017年Lancet發表了兩篇重要的肝癌研究分別為RESORCE (Regorafenib MS 10.6m vs placebo 7.8m)以及CheckMate 040 (Nivolumab ORR: 20%, MS: 13m)，2018年Lancet又發表了REFLECT (MS for lenvatinib 13·6 m was non-inferior to sorafenib 12·3 m))為晚期肝細胞癌的治療開啟新的里程碑。


除了藥物進展，在放射治療方面值得注意的是儘管各地區有不同的治療指引，最廣為使用的NCCN治療指引在2018年第一版中不論是對於可以手術切除/換肝的病人或是無法手術的病人，因為近期有越來越多的研究證實放射治療的效果及安全性，首度將放射治療的角色由過去的2B改為2A的建議強度。隨著越來越多的治療武器被證實有效後，放射治療也有機會跟諸多療法結合，肝癌的治療發展也越來值得期待。



參考資料

Yoon SM et al. Efficacy and Safety of Transarterial Chemoembolization Plus External Beam Radiotherapy vs Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma With Macroscopic Vascular Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Mar 15.

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2018年2月1日 星期四

[胸腔腫瘤] Durvalumab： 第三期非小細胞肺癌的“Game-Changer”(PACIFIC Study)


無法手術切除的第三期非小細胞肺癌

大約有三分之一的非小細胞肺癌病人初診斷就已經是第三期，第三期肺癌的治療分可以手術，及不可以手術兩大類。對於無法手術但體能狀態良好的病人，標準治療為使用含鉑藥物(platinum-based)的化學治療搭配同步放射治療，然而治療效果仍然不好，無惡化存活期中位數只有8個月，5年存活率也只有15%

 過去很多年對於這群病人治療方式一直沒有很大的進展，直到免疫檢查點抑制劑在許多局部晚期及轉移性癌症上都有不錯的效果，臨床前研究也顯示化療及放射治療有機會調控並且增加腫瘤上PD-L1的表現，PD-L1的表現越多，就越有機會使免疫檢查點抑制劑Durvalumab的治療效果更好，研究者以此前提為假說進行了這個PACIFIC Study。



什麼是Durvalumab?

Durvalumab是一種免疫檢查點PD-L1的抑制劑。

 首先來介紹PD-L1: PD-L1是一種抑制免疫的配體，和受體PD1 receptor結合後會抑制CD8 T cell，進而抑制後續免疫反應。人體正常的細胞具有PD-L1可以避免被自己免疫系統的T 細胞攻擊，但當腫瘤細胞也具有PD-L1時，就能使腫瘤不會被免疫反應殺死而繼續生長。

Durvalumab是一種選擇性的高親和力單株抗體(anti-PD-1 monoclonal antibody)，可以結合到PD-L1上始之無法跟PD-1或CD80結合，當無法結合也就不會抑制免疫反應，所以T cell就可以辨認及殺死腫瘤細胞，達到抑制腫瘤的效果。



試驗設計

PACIFIC Study為第三期雙盲隨機分配臨床試驗，收案條件為 18 歲以上體能狀態良好，腫瘤無法手術切除的第三期肺癌病人(分期按照AJCC第7版)，需要先接受過含鉑藥物(platinum-based)的同步化學放射治療，而且疾病沒有繼續進展。病人在完成同步化學放射治療後42天內以2:1的比例隨機分配至兩組，分別為：
  • Durvalumab： 每兩周一次靜脈注射10 mg/Kg，最久持續12個月
  • 安慰劑：每兩周一次靜脈注射10 mg/Kg，最久持續12個月
PD-L1的表現高低並不影響病人的收錄。主要試驗終點有兩個，一個是無惡化存活期，另一個是整體存活期，試驗設定為durvalumab若是能延長兩項存活期中任一個都算成功，且預先規劃進行期中分析。

Durvalumab顯著增加無惡化存活期

此試驗在 2014-2016年間，共收案 713 位病人，以2:1的比例平均分配至以上兩組。經過14.5個月的追蹤，事先規劃好的期中分析顯示無惡化存活期分別為:
  • Durvalumab組的16.8個月(95% confidence interval [CI], 13.0 to 18.1) 
  • 安慰劑組的為5.6個月(95% CI, 4.6 to 7.8)
無惡化存活期的風險比為 0.52( 95% CI, 0.42 to 0.65; two-sided P<0.001)，持續到12個月或是18個月時durvalumab組都仍然有優勢。

 而且durvalumab的優勢在所有次群組分析(年齡﹑性別﹑是否抽菸﹑組織型態﹑期別IIIA/IIIB ﹑最佳反應﹑PD-L1表現﹑EGFR表現)都呈現一致姓，不論在同步化學放射治療前的PD-L1表現如何(試驗中大多數的病人PD-L1的表現小於25%，再來是未知， 大於25%的比例最少)，或是從來沒有抽菸的人，durvalumab都可以增加無惡化存活期。

 在次要終點的分析上，發生死亡或是遠端轉移的時間都能延長，客觀反應率也有增加，而且也一樣在所有次群組分析都有增加，對durvalumab組有反應的人有72.8%能有持續反應。但由於期中分析時間還不夠長，還不足以分析整體存活率。


Durvalumab並不會增加嚴重副作用

發生任何不良事件的比例分別為durvalumab組96.8%，對照組94.9%，第3-4級嚴重不良事件兩組分別為29.9%及26.1%，第3-4級嚴重不良事件中最常見的為肺炎(pneumonia)，發生率為4.4%及3.8%。

 在durvalumab組有15.4%的病人，在對照組有9.8%的病人因為副作用而中斷療程，其中最常造成中斷的原因為肺部發炎(pneumonitis)或放射性肺炎(radiation pneumonitis )，不論任何嚴重度的兩種肺部發炎(pneumonitis  or radiation pneumonitis )在兩組的比例為33.9%及24.8%，第3-4級的發生率為3.4%及2.6%。 因副作用而死亡的病人為4.4%及5.6%。

 不論任何嚴重度的免疫相關副作用發生率為24.2%比8.1%，第3-4級的兩組比例為3.4%及2.6%且副作用大多可以用類固醇處理 。

 整體來說durvalumab組的副作用稍微增加，大部分都是輕度副作用，第3級以上的副作用兩組都低於10%。



期待與未知

雖然結果令人振奮，然而台灣目前健保目前尚無給付。另外在此篇試驗中，有EGFR突變的比例僅有6%，而若是有EGFR突變時標靶治療也是個可以考慮的選擇，甚至有數篇隨機臨床試驗及Cochrane系統性文獻回顧都顯示EGFR TKI在局部晚期(stage IIIB)或是轉移(stage IV)的病人上，跟化療比較起來雖然無法增加整體存活率，但有較高的反應率，增加無惡化存活期及較低的副作用。在未來局部晚期EGFR突變相關的治療方式到底能否有更多選擇? 根據這篇研究目前還無法給出答案，也有待未來更多的研究來回答。

 化療﹑放射治療及免疫反應的協同效應是個熱門且未知的有趣議題，此試驗雖然無法直接證實關聯性，但證實在局部晚期第三期非小細胞肺癌病人接受過同步化學放射療後再加上 PD-L1抑制劑durvalumab 是種新的合適治療方式，未來在長期追蹤之後的整體存活率也相當值得期待。


參考資料


Antonia SJ et al; PACIFIC Study Group. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.

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2017年12月13日 星期三

[胸腔腫瘤] 小細胞肺癌的放射治療：一天一次或一天兩次？(CONVERT Trial)

早期小細胞肺癌


在早期 (Limited stage) 小細胞肺癌中，放射治療佔了舉足輕重的角色。小細胞肺癌對於化學治療與放射治療都相當敏感，不過雖然治療反應良好，但卻相當容易復發及轉移。

對於早期小細胞肺癌的放射治療，過去的研究發現：

  • 同步化學放射治療 (CCRT) 比循序 (Sequential) 化學放射治療好
  • 放射治療較早介入，治療成效較好
  • 一天兩次 (BID) 的放射治療，優於一天一次 (QD) 的放射治療


一天兩次的放射治療


最後一點的結論，主要來自於 Intergroup 0096 這個臨床試驗。在這個試驗中，早期小細胞肺癌病人進行同步化學放射治療；放射治療的療程，被隨機分配至：

  • 45 Gy，每天治療一次 (每次 1.8 Gy)
  • 45 Gy，每天治療兩次 (每次 1.5 Gy)

結果發現，接受一天兩次治療的病人，其整體存活優於一天一次治療的病人。根據這個結果，目前治療指引上是建議一天兩次的放射治療。


對 Intergroup 0096 的疑慮


細心的讀者很快會提出疑問，在 Intergroup 0096 的這兩組之間的劑量是可以互相比擬的嗎？雖然總劑量一樣是 45 Gy，但每天/每次給予的劑量不同，其生物效應是不同的，而每天治療一次的 45 Gy 之劑量顯著較低。兩組之間的總治療時間，也有相當大的差異。

另一方面，在 Intergroup 0096 中，一天治療兩次組發生嚴重食道炎的比例顯著較高；除此之外，一天兩次治療對於病人及科部而言，流程上也較不好安排。

因此，大家對一天兩次治療仍未完全接受，不少人仍然是採用傳統的一天一次治療，但將劑量提高至 60-70 Gy。目前的 NCCN 治療指引 (Version 1.2018)，也將這個做法列入建議之中。


再比一次吧！


但畢竟這樣的做法，沒有確切基礎支持。實事求是的英國人，因此設計了我們今天討論的 CONVERT Trial。

本研究設計的假設是，將劑量提高之後，可以比標準的 45 Gy BID 更好，而不會有這麼嚴重的食道炎副作用。在這個臨床試驗中，收錄了早期小細胞肺癌病人，給予同步化學放射治療；放射治療的療程，隨機分配至以下兩組：
  • 66 Gy，每天治療一次 (每次 2 Gy)，總療程 45 天
  • 45 Gy，每天治療兩次 (每次 1.5 Gy)，總療程 19 天

化學治療則是一樣的 Cisplatin + Etoposide，共 4-6 個週期；放射治療開始的時間點，訂在化學治療的第二個週期。


一天一次的治療，並未優於一天兩次治療


在 2008-2013 年間，這個臨床試驗總共納入了 547 位病人，其中約有一半有接受正子攝影的分期檢查。

QD 與 BID 兩組的 2-year OS 分別為 51% 與 56%，組間無顯著差異，但一天一次治療的存活率在數字上稍遜於一天兩次治療組。兩組的 5-year OS 分別為 31% 與 34%。在其他方面的結果，不論局部或是遠端的 PFS 上，兩組都未有顯著差異。

整體而言，這是一個 Negative trial，並無法證實一天一次的放射治療有較佳之效果。


那麼一天一次的治療，與一天兩次治療效果相同嗎？


這個 CONVERT 的臨床試驗，設計為 Superiority trial，目的希望證實一天一次的放射治療優於有較佳之效果。因此當初在制定虛無假說、計算 Power 及 Sample size 時，也是採用這個前提。

如果兩組之間沒有統計上的意義，那麼我們可以說兩組的治療效果相同嗎？

其實是不行的！我們想像一個情境：如果有一個臨床試驗，兩組都各只有三個人。因為人數少，結果都會有非常寬的信賴區間，統計檢定也無法達到顯著意義。在這個情境中，我們很快就會發現並非兩組效果相同，而是人數太少所導致。

一樣的，即使在 CONVERT 中人數遠不只三個人，但是很有可能還未達到非劣性 (Non-inferiority) 試驗所需之人數。一般而言，非劣性臨床試驗所需要的人數通常會比 Superiority trial 來得更多。但究竟需要多少人，必須重新建立虛無假說，並計算 Power 及 Sample size 才能得知。

因此，文章作者最後的結論也只能說：一天一次的放射治療沒有較佳之效果，一天兩次的放射治療仍為標準治療。然而，現實世界有流程 (及給付) 上的考量，這篇文章的結果也不失為一天一次治療擁護者的重要參考。


參考資料

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2017年11月23日 星期四

[頭頸腫瘤] 體外放射治療在局部晚期分化甲狀腺癌，是否有角色？


分化甲狀腺癌


一般而言，體外放射線治療在甲狀腺癌並沒有扮演很大的角色。放射性碘 (I-131) 在此類癌症的身上，可以達到有效的治療；而正常組織由於並不會聚集碘，因此受到的放射線劑量可以降低許多。目前的治療指引中，不建議對完全切除的病人給予常規輔助性的體外放射治療。

雖然如此，在治療指引中也寫下了一個但書：若病患 > 45 歲、預期有顯微之殘存癌細胞，且預期對 I-131 反應不佳，則可以考慮體外放射治療。美國甲狀腺協會 (ATA) 的治療指引當中，也認為體外放射治療不需常規給予，但在局部晚期或是特殊組織型態的癌症中可以考慮。


局部復發高風險族群


甲狀腺癌的治療，以手術切除為根基；是否能夠完整地切除，便是影響預後的重要因子。其中會影響病人復發的風險，便是腫瘤本身是否超出甲狀腺，亦即 T4a 的定義：超過甲狀腺的莢膜 (extension outside thyroid capsule)。

不過即便在 T4a 當中，也有各種不同程度的侵犯，包括：

  • 侵犯皮下軟組織 (Subcutaneous soft tissue)
  • 侵犯返喉神經 (Recurrent laryngeal nerve, RLN)
  • 侵犯喉部 (Larynx)
  • 侵犯氣管 (Trachea)
  • 侵犯食道 (Esophagus)

不同部位的侵犯，會導致手術的不同，嚴重侵犯甚至需要做到全喉切除術。因此，即便同是 T4a 的疾病，其嚴重度仍有差別。


何時應使用體外放射治療 (EBRT)？


如上所述，目前並未有清楚的建議哪些病人應接受體外放射治療 (EBRT)。MDACC 的多科團隊會議共識認為，單獨返喉神經 (RLN) 侵犯者，或有氣管、食道侵犯，但只需單純削除 (Shave) 者，不需要 EBRT。但氣管、食道軟組織侵犯較明顯，需要整個切除 (en bloc resection) 者，則會建議 EBRT 治療。這篇研究中，就回顧了這些病人的治療成果。

研究者總共回顧了 88 位 T4a 的局部晚期分化甲狀腺癌患者。這些病人皆接受了完整的手術切除，並都有接受放射性碘 (Radioactive iodine, RAI) 治療。其中有 44 位只接受 RAI，另外 44 位則接受 RAI + EBRT。除了接受的術式不同之外，其他的疾病特性大致上相似。


EBRT 可降低局部復發率


我們可以理解，接受 RAI+EBRT 治療的這些病人，其復發風險是比較高的。然而，比較兩組之間的 5-year DFS，RAI+EBRT 為 57%、而 RAI alone 組為 43%，有接受 EBRT 這組雖然風險較高，但無病存活較為理想。

若比較兩組的局部區域復發率 (Locoregional recurrence)：

  • RAI alone 組為 34%
  • RAI + EBRT 組為 3%
可見 RAI + EBRT 的病人雖然復發風險較高，但因為加上 EBRT 的緣故，可以達到非常好的局部控制。


食道或氣管侵犯，為復發高風險因子


作者並探究了 RAI alone 組當中，哪些預後因子可以預測病人是否復發，發現：

  • 只有返喉神經 (RLN) 侵犯者，接受 RAI alone，五年局部復發率為 0%
  • 有食道或氣管侵犯者，接受 RAI alone，五年局部復發率高達 49%
因此，在他們的團隊中，已重新檢討食道或氣管侵犯者，是否需要加上 EBRT，以降低局部復發率。


不影響整體存活


雖然在 RAI alone 族群中的局部控制率較差，但這些病人仍有機會做救援手術 (Salvage surgery)，或再次的 RAI 治療；由於疾病的自然進展速度，甚至單獨觀察也是一個選項。在這個研究中，是否接受 EBRT 並不影響病人的整體存活 (Overall survival) 或疾病存活 (Disease-specific survival)。


EBRT 毒性與副作用


根據這個結果，是否代表所有食道或氣管侵犯者，都須接受 EBRT 治療？回答這個問題時，我們還必須同時考慮病人接受 EBRT 的副作用；再者，接受過 EBRT 治療的病人，之後進行救援手術的難度就會大幅度提升，也是應納入考量的一個因素。

但這份研究，的確給我們開始討論一個很好的出發點，尤其是幫助我們指認出高局部復發風險的病人，後續才能再討論是否給予更積極的輔助治療。


延伸閱讀



參考資料


Tam et al. Adjuvant External Beam Radiotherapy in Locally Advanced Differentiated Thyroid Cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017 Nov 2.
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2017年10月11日 星期三

[乳房腫瘤] 部分乳房照射與全乳房照射，效果相當！(IMPORT-LOW Trial)

早期乳癌的放射治療


對於早期乳癌的病人，現代合併多專科 (手術 + 化學治療 + 放射治療) 的積極處理，大多都能達到非常好的成果。因此治療著重的重點也慢慢轉往如何減低治療帶來的副作用。近年來最大的改變，當屬 Hypofractionation 已逐漸成為主流，即便是美國的 NCCN 治療指引也已經從善如流。

今天跟大家介紹的這個研究，則從另一個方向試圖降低副作用：減少照射的範圍。這個研究的結果，又讓我們得以往減低治療副作用邁出了一大步！

試驗設計者認為，大多數的復發都位於原發腫瘤的位置 (Tumor bed)，因此應該可以減少照射範圍至原發腫瘤附近。由於近代電腦斷層模擬定位的發展，配合外科醫師以血管夾 (Clip) 標記，我們對掌握腫瘤原發位置可以相當有信心。在這個試驗中，企圖證明以現代的放射治療技術，部分乳房照射可以達到與全乳房照射相同的效果。

試驗設計


這個臨床試驗設計為 Non-inferior，收案條件為 50 歲以上接受乳房保留手術、pT1-2 N0-1 之病人、腫瘤大小不超過 3 公分、手術邊緣 (margin) 至少需有 2 mm。

病人隨機分配至三組，分別為：
  • Whole breast：標準全乳房照射
  • Reduced-dose：在 Tumor bed 部分維持相同劑量，Tumor bed 以外降低劑量 (36 Gy / 15 fractions)
  • Partial breast：在 Tumor bed 部分維持相同劑量，Tumor bed 以外無劑量

Coles et al. Supplementary appendix.

對於 Tumor bed 而言，三組的劑量都同樣是 40 Gy / 15 fractions，也就是 START-B 之後英國的標準劑量。這三組之間的差別，只在於 Tumor bed 之外的同側乳房接受的劑量：Reduced-dose 這組照射劑量降低，Partial breast 這組則是不照射。

在這個試驗中，採用的方法是標準 Tangential 對照，並以 Field-in-field 做強度調控。全乳房照射與部分乳房照射組的差別，只在於沿頭腳方向的照野大小。

主要試驗終點為同側乳房復發率，以 HR 的 95% CI 上限不超過 2.03 為 Non-inferiority 成立標準。


Non-inferiority 獲統計上證實


此試驗在 2007-2010 年間，共收案 2018 位病人平均分配至以上三組。經過五年的追蹤，其同側乳房復發率分別為：

  • Whole breast：1.1% (95% CI 0.5─2.3)
  • Reduced-dose：0.2% (95% CI 0.02─1.2)
  • Partial breast：0.5% (95% CI 0.2─1.4)

從結果可見，部分乳房照射組的局部復發率，在數字上甚至比全乳房照射還要更低。兩個實驗組相較於控制組的 Non-inferiority 皆獲得統計上證實。

此研究同時也在部分病人身上，從「醫師判定」「病人主觀」「照相」等角度探討不同放射治療導致的副作用。大體而言，部分乳房照射組報告的副作用都較少，但只有少數幾項達統計顯著。在較為客觀的「照相」評估中，三組被認定有乳房外觀變化的比例幾乎相同。


適用低風險族群！


本試驗在設計之初，訂定的收案條件較為嚴格，不允許 Grade 3 的腫瘤，並要求腫瘤大小須小於 2 cm。但經過修訂後，改得較為寬鬆：50 歲以上、pT1-2 N0-1 (腫瘤小於 3 cm)、且 margin 至少 2mm 的 BCS 病人，皆可加入此臨床試驗。

但若仔細探究實際收案的病人，可以發現大多數的病人都是臨床上認為復發風險相當低的族群：90% 為 Grade 1-2、97% 為 pN0、95% 為 ER+、95% 為 Her2-。這些病人腫瘤平均只有 1.2 cm，也多只需賀爾蒙治療而無須化療 (91%)。

因此讀者應特別注意，本試驗的結果並非對所有乳癌病人一體適用！只有癌症復發風險原本就低的病人，才較適合引用此篇研究的做法。


延伸閱讀


[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

參考資料


Coles et al. Partial-breast radiotherapy after breast conservation surgery for patients with early breast cancer (UK IMPORT LOW trial): 5-year results from a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017 Sep 9;390(10099):1048-1060.


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2017年9月25日 星期一

[胸腔腫瘤] 2017 早期肺癌立體定位放射治療指引 (ASTRO Evidence-Based Guideline for SBRT in Early-stage NSCLC)


立體定位放射治療 (Stereotatic Body Radiation Therapy, SBRT)


近年來放射腫瘤這門學問最顯著的發展，非 SBRT 莫屬了。由於模擬定位、直線加速器、以及治療計畫系統的同時進步，過去難以想像的 SBRT 得以成為一個安全而有效的治療。

在肺癌方面，除了針對無法接受手術的早期肺癌做根治性治療外，大家也很有興趣 SBRT 是否能應用在其他情境。本次的治療指引由專家們共同做文獻回顧，試圖釐清 SBRT 在各式應用情境中的角色。


泡杯咖啡，我們開始吧！


本次治療指引，主要聚焦於四個問題，分別是：
  1. 體況可接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？
  2. 體況不適合接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？
    • 位在中央之腫瘤
    • 直徑大於5公分之腫瘤
    • 未取得病理切片之腫瘤
    • 多原發或多發性之腫瘤
    • 曾接受過全肺切除，另一側新發生之腫瘤
  3. 體況不適合接受手術的病人，若有以下「高風險」情況，如何調整 SBRT 策略？
    • 腫瘤非常貼近或侵犯到縱膈腔構造(包括支氣管、食道、心臟等)
    • 腫瘤非常貼近或侵犯到胸壁
  4. 體況可接受手術的病人，若經以下治療後復發，SBRT的角色為何？
    • 傳統放射治療後
    • SBRT後
    • Sublobar 手術切除後

四個問題原文如下：
  1. When is SBRT appropriate for patients with T1-2, N0 NSCLC who are medically operable?
  2. When is SBRT appropriate for medically inoperable patients with T1-2, N0 NSCLC?
    • With centrally located tumors
    • With tumors >5 cm in diameter
    • Lacking tissue confirmation
    • With synchronous primary of multifocal tumors
    • Who underwent pneumonectomy and now have a new primary tumor in their remaining lung
  3. For medically inoperable early-stage lung cancer patients, how can SBRT techniques be individually tailored to provide an adequate dose for tumor eradication with minimal risk to normal structures in "high-risk" clinical scenarios?
    • Tumors with intimal proximity/involvement of mediastinal structures (bronchial tree, esophagus, heart etc.)
    • Tumors abutting or invading the chest wall
  4. In medically inoperable patients, what is the role of SBRT as salvage therapy for early-stage lung cancer that recurs?
    • After conventionally fractionated radiation therapy
    • After SBRT
    • After sublobar resection


KQ1：體況可接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？

  1. 建議此類病人都應由胸腔外科醫師評估過(最好是在多專科團隊會議中)。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
  2. 對於手術風險為「標準風險」(手術死亡率 <1.5%)之病人，不建議使用 SBRT。可與病人討論 SBRT 相關資訊，並告知目前並無 SBRT 後的長期追蹤成果。 (證據品質：高╱建議強度：強)
  3. 對於手術風險為「高風險」(無法接受 lobectomy)之病人，建議與病人討論 SBRT 做為治療選項，但需告知目前並無 SBRT 後的長期追蹤成果。(證據品質：中等╱建議強度：有條件建議)

KQ2：體況不適合接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？

  1. 對於位在中央之腫瘤，其風險可能較高，應避免使用 3 fractions 的分次設計。 (證據品質：高╱建議強度：強)
  2. 對於位在中央之腫瘤，應使用 4-5 fractions 的分次。對於更高風險的腫瘤，也可考慮 6-15 fractions 的分次。 (證據品質：中等╱建議強度：有條件建議)
  3. 對於直徑大於5公分之腫瘤，SBRT 是一個可以接受的治療方式。 (證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
  4. 建議對所有懷疑為惡性的肺部腫瘤做病理切片確認。 (證據品質：高╱建議強度：強)
  5. 對於拒絕切片、切片未能確診、或是切片風險過高的病人，還是可以考慮 SBRT。建議在進行 SBRT 前，於多專科團隊會議中討論取得共識。 (證據品質：高╱建議強度：強)
  6. 對於多原發 (multiple primary) 或多發性 (multifocal) 之腫瘤，由於認定困難，建議於多專科團隊會議中討論取得共識。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
  7. 對於多原發之腫瘤，建議使用 PET-CT 與腦部核磁共振，以協助區別轉移病灶。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
  8. 對於多原發之腫瘤，可以考慮 SBRT 做為根治性治療的一個選項。SBRT 使用在多原發肺癌中，其局部控制率與單顆腫瘤相仿，但整體存活較差。 (證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
  9. 對於異時性多原發 (metachronous) 之腫瘤，可以建議 SBRT 做為根治性治療。SBRT 使用在異時性多原發肺癌中，其局部控制率及整體存活與單顆腫瘤相仿。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
  10. 對於曾接受過全肺切除的病人，另一肺新發之腫瘤，可以考慮 SBRT 做為根治性治療，但其風險可能高於肺功能完整的病人。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

KQ3：體況不適合接受手術的病人，若有以下「高風險」情況，如何調整 SBRT 策略？


  1. 對於腫瘤非常貼近支氣管者，應使用 4-5 fractions 的分次，並盡力遵循文獻中之劑量限制。 (證據品質：低╱建議強度：強)
  2. 對於腫瘤非常貼近食道者，應盡力遵循文獻中之劑量限制。 (證據品質：低╱建議強度：強)
  3. 對於腫瘤非常貼近心臟與心包膜者，應使用 4-5 fractions 的分次，並盡力遵循文獻中之劑量限制。 (證據品質：低╱建議強度：強)
  4. 對於非常貼近胸壁的 T1-2 腫瘤，SBRT 為適當的選項，通常伴隨不嚴重的 Grade 1-2 毒性。(證據品質：高╱建議強度：強)
  5. 對於侵犯胸壁的 cT3 腫瘤，SBRT 為可以考慮的選項；目前並無證據顯示其控制率較低或毒性較強。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)


KQ4：體況可接受手術的病人，若經以下治療後復發，SBRT的角色為何？

  1. 對於曾接受傳統放射治療的病人，可以考慮以 SBRT 做為救援治療。 (證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
  2. 對於曾接受傳統放射治療的病人，以 SBRT 做為救援治療時，應充分告知可能相當嚴重(甚至致命)的毒性。 (證據品質：低╱建議強度：強)
  3. 在曾接受傳統放射治療的病人中，挑選適合 SBRT 救援的病人，需要充分考量病人、腫瘤、與過去治療等相關因素。 (證據品質：低╱建議強度：強)
  4. 在曾接受 SBRT 的病人中，挑選適合再度 SBRT 救援的病人，需要充分考量病人、腫瘤、與過去治療等相關因素。 (證據品質：低╱建議強度：強)
  5. 在曾接受 Sublobar 手術切除的病人中，挑選適合再度 SBRT 救援的病人，需要充分考量病人、腫瘤、與過去治療等相關因素。 (證據品質：低╱建議強度：強)


已知與未知


從治療指引中，我們可以發現，SBRT 在肺癌的根治性治療，定位已經相當明確。簡單來說，若外科評估適合手術的病人，應以手術為優先選項；不適合手術的病人，都可以考慮以 SBRT 當做根治性的治療。

對這些病人而言，過去認為「高風險」的一些特性，例如位在中央、靠近胸壁、靠近縱膈腔組織，甚至曾接受過對側肺切除的病人，都不是做 SBRT 的絕對禁忌症 (absolute contraindication)。只要與病人溝通這些風險，並調整 SBRT 的策略 (例如使用較多次數)，那麼SBRT 仍然可以是可運用的治療。雖然這部分的證據大多為單中心報告，證據等級較低，但至少我們可以放心毒性不會太過嚴重。

相對而言，SBRT 在復發後做為救援治療的角色就相當的模糊。從治療指引可以看見，在這方面專家們唯一的共識就是「應 Case by case 好好討論」，目前並無適當的建議。


延伸閱讀

[胸腔腫瘤] 早期肺癌以 SABR 治療：實證證據為何？

參考資料


Videtic et al. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer: Executive Summary of an ASTRO Evidence-Based Guideline. Pract Radiat Oncol. 2017 Sep - Oct;7(5):295-301.

(註：原文於 KQ 2I 有誤，於 2018 年 8 月更新)
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2017年9月7日 星期四

[乳房腫瘤] DCIS 給予加強劑量 (Boost)，可降低局部復發


治療乳癌的最佳劑量為何？


在乳癌的治療中，最合適的劑量一直是大家探討的問題。其中又以兩個問題最受矚目：一個是能否用 Hypofractionation 縮短療程，另一個則是加強劑量 (boost) 的必要性。

對於侵襲性乳癌 (invasive breast cancer)，這兩者目前都有臨床試驗支持。然而對於原位癌 (更精確來說是乳管原位癌 Ductal carcinoma in situ, DCIS) 來說，這兩個問題都無明確的答案。 通常而言，乳癌的專家會援引侵襲性乳癌的資料，對 DCIS 給予局部的加強劑量。但畢竟 DCIS 與乳癌的病程與預後並不同，不應同一而論。


DCIS 是否需要加強劑量 (Boost)？


為了回答這個問題，美國、加拿大、與法國的幾個大醫學中心匯集了所有 DCIS 病人的資料，樣本數高達四千人。這些病人皆因乳房保留手術後做輔助性放射治療，其中有 1400 位未接受加強劑量、而有 2600 接受了加強劑量。加強劑量的中位數為 14 Gy，而追蹤的中位數為 9 年。

統計發現，接受加強劑量的病人比起未接受的病人，較可能有手術邊緣侵犯 (positive margin)、Comedo necrosis、和 ER 受體未明 (unknown) 的情形；在年齡與分化程度上，則無差別。

復發方面，經由單變數分析，接受加強劑量的病人比起未接受的病人，有較低的同側乳房復發率 (Ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR) (HR=0.73, 95% CI: 0.57-0.94, P=0.01)。

此外，年齡、分化程度、荷爾蒙受體、與 Tamoxifen 的使用亦有 IBTR 上的差別。結合以上各因子做多變數分析之後，加強劑量仍然有較低的復發率，而且不論在各年齡層、手術邊緣侵犯有無皆然 (HR=0.68, 95% CI: 0.5-0.91, P=0.01)。


仍需前瞻性實證


根據此分析，在 DCIS 的輔助放射治療中，給予加強劑量可以降低局部復發的情況。復發雖然通常可以成功以手術救援，但往往無法保留乳房，而且也造成病人相當大的精神壓力。由於 DCIS 的預後相當良好，故並不預期局部控制的差別會影響病人的存活。

雖然這個研究是病人數最多的，但仍屬回溯型 (retrospective) 的研究，無法避免有偏誤的風險。目前已有兩個探討 DCIS 劑量的前瞻性臨床試驗已完成收案，分別是歐洲的 BONBIS Trial 與國際合作的 TROG 07.01 Trial。雖然收案已經完成，但因 DCIS 的病程相當長，故估計至少還需要十年才能呈現出成果。在此之前，本篇研究可能是我們最好的指引。


延伸閱讀

[乳房腫瘤] 乳癌之輔助治療：該不該給加強劑量？(To boost or not to boost)
[乳房腫瘤] 哪些 DCIS 病人可以不用放射治療？

參考資料


Moran et al. Association of Radiotherapy Boost for Ductal Carcinoma In Situ With Local Control After Whole-Breast Radiotherapy. JAMA Oncol. 2017 Aug 1;3(8):1060-1068.

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2017年8月21日 星期一

[頭頸腫瘤] 2017 口咽癌放射治療指引 (Radiation Therapy for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Executive Summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline)


口咽癌放射治療指引


頭頸癌最近十年最引人注目的發展，就是口咽癌的發生率急速上升，尤其在歐美國家更是顯著。其中一大部分來自於  HPV-Mediated 的口咽癌，這種癌症對於 CCRT 反應相當不錯，即便是相對晚期的口咽癌也能獲得相當好的控制率，故放射治療在口咽癌當中扮演了重要的角色。

有鑑於此，美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 成立了一個小組制訂出口咽癌的治療指引，並藉由文獻回顧尋找支持各項建議的實證。雖然大家對於 HPV+ 口咽癌是否可以降低治療強度非常有興趣，但是目前為止尚無有說服力的證據支持降低治療強度，故本治療指引並未區分出 HPV+ 或 HPV- 之口咽癌。另外，本指引中採用之分期為 AJCC 第七版，而非最新的 AJCC 第八版分期。

不過這份治療指引實在落落長，重點摘要就有 8 頁，實際上的指引文件居然有 97 頁！究竟探討了哪些問題，讓我們一起來看看吧～


泡杯咖啡，我們開始吧！

四個問題原文如下：
  1. When is it appropriate to add systemic therapy to definitive RT in the treatment of OPSCC?
  2. When is it appropriate to deliver postoperative RT with and without systemic therapy following primary surgery of OPSCC?
  3. When is it appropriate to use induction chemotherapy (IC) in the treatment of OPSCC?
  4. What are the appropriate dose, fractionation, and volume regimens with and without systemic therapy in the treatment of OPSCC?


1. 對於口咽癌進行根除性放射治療，什麼情況適合加上全身性治療 (化學治療、標靶治療)？


期別 Stage IVA-B

  1. 建議使用同步高劑量 Cisplatin。 (證據品質：高╱建議強度：高)
  2. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮同步 Cetuximab 或 Carboplatin-fluorouracil。 (證據品質：高╱建議強度：高)
  3. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮同步使用每週 Cisplatin，但這方面的證據較為薄弱。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
  4. 已經合併同步化學治療的病人，不建議同時加上 Cetuximab。(證據品質：高╱建議強度：高)
  5. 不建議同步使用動脈內化學治療輸注 (Intra-arterial chemotherapy)。(證據品質：高╱建議強度：高)

期別 Stage III

  1. 對於 T3 N0-1 口咽癌，建議使用同步化學治療。 (證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. T1-2 N1 的病人，若屬局部復發高風險，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮給予全身性治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

期別 Stage I-II

  1. 對於 Stage I-II 口咽癌病人，不建議使用同步全身性治療。 (證據品質：低╱建議強度：高)

2. 對於已接受根治性手術的口咽癌，什麼情況適合加上輔助放射治療 (±全身性治療)？


病理報告有邊緣侵犯 (margin+) 或 extracapsular nodal extension (ECE/ENE)

  1. 建議使用同步高劑量 Cisplatin，不論病人 HPV+ 或 HPV- 皆然。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮每週之同步 Cisplatin，但這方面的證據較為薄弱。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
  3. 對於不適合接受同步 Cisplatin 治療的病人，應常規給予輔助性放射治療；其他非 Cisplatin 的同步化學治療，在這方面的證據較為薄弱。(證據品質：中等╱建議強度：強)
  4. 不建議使用同步的每週 Carboplatin。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  5. 不論是否已有同步化學治療，都不建議使用同步 Cetuximab。(證據品質：低╱建議強度：高)
  6. 不建議使用同步 Docetaxel。(證據品質：低╱建議強度：高)
  7. 不建議使用同步 Mitomycin-C / Bleomycin。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  8. 輔助化學治療不應單獨 (alone) 或與放射治療循序 (sequential) 使用。(證據品質：高╱建議強度：高)

病理報告有中等之危險因子，如 Lymphovascular invasion (LVI)、Perineural invasion (PNI)、pT3-T4，或 pN+

  1. 對於只有中等危險因子的病人，不需常規使用同步全身性治療。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. 對於術中發現或病理報告認為有較高局部復發風險的病人，可考慮使用同步 Cisplatin，但這方面證據較為薄弱；不建議使用其他的化學治療藥物。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
  3. 對於 pT3-T4 的病人，建議給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：高)
  4. 對於 pN2-N3 的病人，建議給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：高)
  5. 對於 pN1 的病人，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
  6. 對於危險因子謹限於 LVI 或 PNI 的病人，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

病理報告無特別之危險因子

  1. 若無傳統危險因子，除非術中發現或臨床上認為有較高局部復發風險，與病人討論利弊得失之後，才考慮給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

3. 對於口咽癌病人，什麼情況適合使用誘導化療？


  1. 不建議在口咽癌病人身上常規使用誘導化療。(證據品質：高╱建議強度：高)

4. 對於口咽癌的放射治療 (+/- 全身性治療)，適合的劑量、分次、照射範圍為何？


根治性放射治療 (Definitive nonsurgical therapy)

  1. 針對 Stage III-IV 口咽癌，建議對臨床上顯著可見的腫瘤及淋巴結 (gross primary and nodes) 使用標準分次治療，在 7 週內給予 70 Gy 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. 對臨床上無侵犯、但可能有顯微侵犯 (microscopic spread) 之區域，建議給予等效於 50 Gy (2 Gy/fx) 或稍高的劑量。(證據品質：低╱建議強度：高)
  3. 針對未接受全身性治療的 Stage IVA-IVB 口咽癌病人，應使用另類分次 (altered fractionation)。(證據品質：高╱建議強度：高)
  4. 若使用另類分次，則高分次 (hyperfractionated) 或加速 (accelerated) 放射治療都是可採用的選項。(證據品質：高╱建議強度：有條件建議)
  5. 若使用同步全身性治療，則傳統分次 (once-daily) 或加速放射治療都是可採用的選項。(證據品質：高╱建議強度：有條件建議)
  6. 針對未接受全身性治療的 T3 N0-1 口咽癌病人，應使用另類分次。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  7. 針對未接受全身性治療的 T1-2 N1 或 T2 N0 口咽癌病人，若認為有較高局部復發風險，可以考慮使用另類分次。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

輔助性放射治療

  1. 對於手術邊緣侵犯 (positive margins) 或 extracapsular nodal extension (ENE) 之區域，應給予介於 60-66 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. 對於手術邊緣侵犯 (positive margins) 或 ENE 之區域，若未使用全身性治療，建議給予至少 66 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：弱╱建議強度：有條件建議)
  3. 對於原腫瘤位置 (tumor bed) 或已廓清之淋巴結侵犯區域，應給予至少 60 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)

早期扁桃腺癌

  1. 對於局限在單側扁桃腺窩 (well-lateralized, confined to tonsillar fossa)，T1-T2 且 N0-N1 之扁桃腺癌，應給予單側的放射治療。(證據品質：中等╱建議強度：高)
  2. 對於單側 T1-T2 (侵犯軟顎 <1 cm 且不侵犯舌根)，N0-N2a 之扁桃腺癌，與病人討論利弊得失、對側復發風險、及救援治療後，可以考慮單側的放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)


參考資料


Sher et al. Radiation therapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma: Executive summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol. 2017 Jul - Aug;7(4):246-253.
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2017年8月14日 星期一

[頭頸腫瘤] 另類分次 (Altered Fractionation) 放射治療，仍然是提高存活與控制率的利器！(MARCH Meta-analysis Update)


傳統分次 (Conventional fractionation) 與另類分次 (Altered fractionation)


根據早期放射治療的經驗，由於正常組織接受輻射劑量的限制，每次照射的劑量必須控制在 2 Gy 以下，才不會造成太嚴重的副作用。在連續五天的照射之後，也需要週末兩天的休息，讓正常組織能夠進行修復。這也是目前絕大多數放射治療進行的模式：週一至週五每天照射一次、週末不做治療、每次照射的劑量約在 1.8-2 Gy，故稱之為傳統分次 (Conventional fractionation)。

為了提高放射治療對腫瘤的控制率，前人也實驗了各式不同的分次。其中包括了一天治療一次以上的高分次治療 (Hyperfractionation)；一個禮拜治療不只五次、整體療程縮短的加速放射治療 (Accelerated fractionation)；每次劑量超過 2 Gy 的低分次治療 (Hypofractionation) 等等。這些不同的分次方法，與傳統分次不同，故統稱為另類分次 (Altered fractionation)。

另類分次相當的多樣，有時甚至會將各種招式合併使用，例如很有名的 CHART (Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy)，就是以一天三次、六日不休息、連續十二天的方式做完整個療程。


副作用相同，控制率提高


在分析這些研究的結果時，必須先了解這些臨床試驗設計的前提：試驗的設計者是希望在不增加晚期副作用 (Late effect) 的情況下，提高腫瘤的控制率 (與病人的存活率)。在放射治療中，急性副作用會影響病人的順從性，但一般可以以藥物症狀治療，治療結束後可緩解；但放射治療的晚期副作用為不可逆，發生之後就不會再回復。

故在設計「另類分次 vs. 傳統分次」的臨床試驗時，另類分次的劑量往往會有所調整，目標就是在於將晚期副作用控制在與傳統分次相同。


統合分析 (Meta-analysis)


由於臨床試驗是一大工程，單一試驗往往因試驗人數的限制，而無法展現出對於整體存活 (Overall survival) 等終點的效果；故法國的研究者針對「另類分次 vs. 傳統分次」的題目進行了 Meta-analysis，題目訂為 Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head and neck (MARCH)。

在這篇 2006 年的文章中，研究者發現，另類分次相較於傳統分次，提高整體存活的效果達統計顯著。但在當年分析之時，Median follow-up 只有 6 年；經過了十年之後，研究者希望更新資料，並加入更多臨床試驗做分析，故籌畫了這次 MARCH Meta-analysis 的更新。


分析方法


首先，研究者搜尋文獻中所有「另類分次 vs. 傳統分次」的臨床試驗(亦包含未發表之研究)，並將所有的另類分次分為三組：

  • 高分次治療 (Hyperfractionated)：一天治療兩次，總療程時間不變
  • 中等加速放射治療 (Moderate Accelerated)：總劑量不變，但總療程時間縮短約一週
  • 極度加速放射治療 (Very Accelerated)：總療程時間縮短超過 50%，總劑量降低

若舉各組中最具代表性的試驗：


當然，有一些另類分次方法比較難以歸類 (主要是運用 Hypofractionation 在早期喉癌的研究)，研究委員開會後取得共識再歸入某一組。若該臨床試驗有好幾個 arm 比較，則採用傳統分次的控制組會被複製，形成多個一對一的比較。


研究結果


最後總共收錄了 34 個臨床試驗，接近 12000 位病人，大多為第三期或第四期的病人。

全部的另類分次一起與傳統分次比較時，另類分次可增加整體存活，HR=0.94 (95% CI 0.90-0.98)。五年整體存活的絕對差異 (absolute difference) 是 3.1%。

除了整體存活外，另類分次對於 PFS、Cancer mortality、Local failure、Regional failure 也都有統計顯著的正面影響，對於 Local control 尤其貢獻顯著，HR=0.79 (95% CI 0.81-0.98)。

另類分次在 Non-cancer mortality 與 Distant failure 這兩點上，與傳統分次無統計上顯著的差異，與預期相符。


高分次治療 (Hyperfractionation) 優於其他另類分次


另一個有意思的結果是在三種分次之間比較，則高分次治療是優於其他兩種的。使用高分次治療比起傳統分次，存活的 HR=0.83 (95% CI 0.74-0.92)，五年整體存活的絕對差異達 8.1%。

相較之下，另外兩組對於整體存活的貢獻就無法達統計顯著；但中等加速放射治療 (Moderate Accelerated) 對於 Cancer mortality、Local failure 則是有統計顯著貢獻的。


另類分次 vs. 同步化學放射治療 (Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT)


在這次的更新中，研究者另外還挑戰了一個十年前沒有的題目：「另類分次 vs. CCRT」。這部份的資料就比較稀少，總共收錄了五個試驗，病人為 986 位；其中有 57% 的病人都來自 GORTEC-9902 這個臨床試驗。

比較的結果，另類分次在整體存活上，顯著比 CCRT 來得差 (HR=1.22, 95% CI 1.05-1.42)。

貢獻最多病人的 GORTEC-9902，其另類分次方法為上述三組中表現最差的 Very Accelerated Radiotherapy。


在 CCRT 為主流的時代，另類分次還重要嗎？


或許大家會疑惑，在現今的臨床治療中，已經好久都沒有看到另類分次這麼麻煩的做法了。我們已經有非常多的證據支持同步化學放射治療優於單獨放射治療，還需要另類分次嗎？

研究者提出了一點，值得大家思考：在本研究中，Hyperfractionation 增加的五年整體存活為 8.1%；然而在化學治療的統合分析 (MACH-NC Meta-analysis) 中，CCRT 增加的五年整體存活只有 6.5%。單純以數字比較而言，Hyperfractionation 的效果甚至可能比 CCRT 好！

總結目前的證據，CCRT 優於單獨放射治療(傳統分次)，另類分次亦優於傳統分次。在所有另類分次中，Hyperfractionation 表現最佳。Hyperfractionation 與 CCRT 之間孰優孰劣，仍有待未來更多研究。

不過說實在的，對於各種分次的效果，還有誰比放射腫瘤醫師更應該認真了解？


參考資料


Bourhis et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006 Sep 2;368(9538):843-54.

Saunders et al. Mature results of a randomized trial of accelerated hyperfractionated versus conventional radiotherapy in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1;77(1):3-8.



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