直腸癌要做術前治療 Neoadjuvant therapy，但完全術前治療 Total neoadjuvant therapy 又是什麼？
Total neoadjuvant therapy (TNT) 是近年來的趨勢，也就是將原本術後做的輔助化療，提前到術前來施打。這麼做最主要的好處是：病人尚未開刀前體力較好，可以承受較多化療；另一方面，化療的時程也不會被術後復原的空窗期影響。
目前已有 meta-analysis 認為，TNT 的方式比起傳統 CCRT+輔助化療的方式，有更高機會能到到達病理完全緩解 pathological complete response (pCR)，並有機會增加 DFS。然而，這些比較都是基於回溯性或規模較小的前瞻性研究，故作者也認為需要更大的臨床試驗與更久的追蹤時間來證明 TNT 的效果。
RAPIDO 臨床試驗
基於以上理由，歐洲的研究者設計了 Rectal cancer And Preoperative Induction therapy followed by Dedicated Operation (RAPIDO) 這個臨床試驗，旨在證明 TNT 在直腸癌中的功效。
這個試驗收案的條件是必須有 MRI，並有以下高風險因子之一：
- cT4a / cT4b
- Extramural vascular invasion
- cN2
- Involved mesorectal fascia
- Enlarged lateral lymph nodes
病人會隨機被分為兩組：
- Short-course RT + 化療 + 手術 (實驗組)
- 傳統 CCRT + 手術 ± 輔助化療 (對照組)
對照組的術前治療比較接近大家習慣的現行做法：放射治療 50-50.4 Gy / 25-28 fractions，同時使用口服的 Capecitabine BID 共 825 mg/m2，並於治療結束之後的 6-10 週時接受手術。輔助化學治療，則依照治療醫院訂定的指引，可以選擇不打、CAPOX x 8、或 FOLFOX4 x 12。
實驗組的部分，則是採用 TNT 的觀念，改成使用短療程 5 Gy x 5 的放射治療，再接著 CAPOX x 6 或 FOLFOX4 x 9，最後接受手術。在實驗組中，術後不再接受化學治療。
試驗結果
局部復發的定義為：無法切除、R2 切除 (仍有明顯殘餘腫瘤)、或 R0-R1 切除後之復發。但術前治療後若腫瘤完全消失，因而先觀察，後來能夠接受 R0-R1 切除者，不計為復發。
本試驗於 2011-2016 年間，共收錄 920 位病人，絕大多數病人都接受了計畫中的治療。追蹤 4.6 年之後，實驗組的三年 Disease-related treatment failure 為 23.7% (95% CI 19.8-27.6)，對照組為 30.4% (26.1-34.6)，HR=0.75 (0.60-0.95)。其差距主要來自於遠端轉移的減少，在實驗組為 20.0% (95% CI 16.4-23.7)，對照組為 26.8% (22.7-30.9)，HR=0.69 (0.54-0.90)。
兩組之間達到 pCR 的比例也有所不同，分別為 28% vs. 14%，實驗組約為控制組的兩倍。
Déjà vu，似曾相識？
事實上，這不是第一次有人挑戰證明這樣的假說。
波蘭進行的 Polish II 臨床試驗，實驗組為 Short-course RT + FOLFOX4 x3，而控制組為傳統 CCRT (Bolus 5-FU + oxaliplatin)。試驗結果發現，兩組在局部控制、遠端轉移、DFS 上，都沒有明顯的差異。雖然 2016 年第一次發表的時候，發現實驗組 OS 優於控制組，但 2019 年發表的長期追蹤結果，兩組的 OS 並無顯著差異。
傳統上而言，並不建議 T4 使用 Short-course RT。但在這個試驗中的病人約有六成為 T4，最後也長短療程皆達到類似的 pCR 與局部控制率，讓我們對於 T4 使用 Short-course RT 稍微放心一點。
為何 Polish II 無法證明差異，但 RAPIDO 卻可以呢？作者認為，可能是化學治療的強度不同。在 Polish II 中，術前只用了三個週期的 FOLFOX，相較之下 RAPIDO 用了九個週期的 FOLFOX。或許是因為這樣，RAPIDO 的實驗組才能發揮降低遠端轉移的效果。
既改放射治療、又改化學治療，那究竟是誰的貢獻呢？
跟大家熟悉的長療程 CCRT 相比，RAPIDO 的實驗組既改了放射治療 (改為短療程)，又改了化學治療 (改成 TNT)，所以功勞究竟應該算誰的？
提高術前治療的強度：其實就是 TNT 的策略。剛好我們可以從 PRODIGE 23 當中，觀察去除放射治療差異後的結果。這個試驗同樣是探討 TNT，但兩組都是採用傳統的長療程放射治療。實驗組將術前化療升級為三種藥物的 mFOLFIRINOX x 6，再進行標準的 CCRT，比起直接 CCRT 的對照組，得到更好的 3-year DFS 與 pCR 比例。這樣的策略，得到 27.5% 的 pCR，與 RAPIDO 中的 28.0% 幾乎一樣。
延長術前治療至手術的時間：我們很幸運地可以在 Stockholm III 這個臨床試驗中，看到去除化學治療的影響，單純比較放射治療的療程與手術時間。三組分別為 Short course RT with immediate surgery (SRT)、Short course RT with delayed surgery (SRT-delay)、Long course RT (LRT)，皆不加化療。在此試驗中，三組的疾病控制是沒有差別的。然而，SRT-delay 的 pCR 高達 10.4%，SRT 與 LRT 卻只有 0.3% 與 2.2%。由此可知，即便不採用 TNT，只要拉長術前放射治療與手術的間隔，就已經可以提高 pCR 的機會。
在台灣可以用 RAPIDO 的方式治療嗎？
再者，短療程 RT 對放射腫瘤醫師而言，所花費的心力並沒有比較少，但依目前健保之規定，給付會大幅下降。單次大劑量大範圍的放射治療，對大多數的放射腫瘤醫師來說，仍有心理上的壓力，在文獻上沒有顯著優勢的情況下，打破過去傳統的意願恐怕不高。即使未來健保決定給付 Oxaliplatin / capecitabine 於 TNT 使用，仍可能優先考慮如 PRODIGE 23 的設計，將傳統 CRT 作為治療的其中一環。
在外科技術進步與放射腫瘤的緊密合作之下，直腸癌的局部控制率已經越來越高，直腸癌的戰場逐漸移動到遠端轉移上。不知為何，輔助化學治療似乎效果不彰，越來越多證據顯示 TNT 才是有效降低轉移的策略。RAPIDO 的治療方式，可以作為一個新的參考選項。
參考資料
Bahadoer et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42.
