[專科訓練] 閱讀新研究，如何與現有知識做連結？

閱讀新研究，如何與現有知識做連結？

好幾個認真的讀者問我，在閱讀新期刊文章 (特別是需要上台 Present) 的時候，要如何知道該跟哪些其他研究比較？怎麼知道有沒有不同的觀點？如果沒有事先準備，往往被台下老師電得七葷八素的。

這是很好的問題，但沒有完美的答案。最常聽到的答案是：等你長大你就知道了。雖然一點幫助都沒有，不過事實恐怕是這樣。在這個領域耕耘久了，見多識廣，不論是 Textbook、paper，或是年會月會聽人家講的，總會在腦袋中留下一點印象，慢慢架構起自己的知識庫。日後看到相關的題目時，就會自動跳出一些相關的條目。

但是在尚未建立知識庫之前，該如何是好？我提供我個人使用的一些方法給大家參考，分別是：

• 看 Discussion
• 看 Editorial
• 找 Cite 這篇文章的其他文章

看 Discussion

最簡單的，就是仔細研究這篇文章的 Discussion 內容。寫這篇文章的作者，當然是這個領域的專家；審稿的也會是專家，作者若是沒有好好比較、討論不同研究的差異，審稿可是不會輕易放他過關的。

舉我們上禮拜介紹的日本的 PCI 臨床試驗作為例子：因為做的題目跟之前 EORTC 的臨床試驗幾乎是一模一樣，卻得到相反的結果，所以必須仔細討論。整篇論文的內文中，「EORTC study」這個詞總共出現了 18 次！如果看完這篇論文你還沒有意識到還有一篇重要的 EORTC 臨床試驗該找出來看，那恐怕神仙也無計可施。

像這種非常密切的比較，只看完 Abstract 還是會有許多疑問。他們的收案條件是否相同？族群是否相同？追蹤方法是否一樣？用心的讀者恐怕需要把原文也找出來，仔細比較一下 Material & Methods，報告時才不容易被問倒。

看 Editorial

盡責的作者會把相關的研究在 Discussion 中並列討論。但有時作者也會疏忽，例如美國的研究有時就會不小心忘了提歐洲 (有時是相反) 的結果。

期刊的編輯知道讀者有這個需求，也常很好心 (還是壞心？) 地請持相反意見的學者發表意見。這種 Invited commentary 或是 Editorial 可以提供我們看待新研究成果的一個重要觀點。

如果是使用 ScienceDirect，通常在標題下方顯眼的地方就會顯示 Editorial 的連結。一樣以上禮拜的文章為例，在標題的下方就有 Dr. Slotman 撰寫的 Editorial，這位就是原 EORTC paper 的第一作者。

找 Cite 這篇文章的其他文章

另外也可以嘗試使用 Scopus 達到一樣的效果。Scopus 的厲害之處是還可以用「Cited by」功能，搜尋其他期刊有誰引用這篇文章，伴隨本文刊出的 Editorial 通常也會引用。若是時間再久一點，就會有其他領域的期刊文章引用，就可以觀察一下不同領域的觀點 (例如外科、血液腫瘤科等)。

不過最近台灣對 Elsevier 有點感冒，ScienceDirect 跟 Scopus 不知道還可以用到何時？

回到根本：紮實基礎

成為專家的過程，需要許多的努力，沒有一蹴可幾的方法。剛踏入這個領域時，充滿了陌生的文獻；慢慢會發現有些研究被一提再提，值得放入腦袋；有一天就會發現，看到新的研究發表時，就馬上知道要跟誰做比較、觀察哪些關鍵問題了。大家一起加油！

[胸腔腫瘤] 晚期小細胞肺癌，預防性全腦照射不見得必要

預防性全腦照射

由於小細胞肺癌有相當高的機會會造成腦部轉移，而腦部又是化學治療藥物不容易到達的器官，故有人提出預防性的全腦照射 (Prophylactic cranial irradiation, PCI)。在過去幾個臨床試驗的統合分析 (meta-analysis) 中，對所有病人給予 PCI 無法證實有益；不過若是針對化療反應良好 (Complete response, CR) 的病人，則 PCI 可以延長整體存活。

EORTC 於 2007 年發表了較大規模的研究，針對晚期的小細胞肺癌 (Extensive stage small cell lung cancer) 病人，對化療有反應 (any response) 者，隨機分配至 PCI 或觀察。結果發現，PCI 可以延長整體存活。

根據此試驗的結果，近年的治療指引皆建議 PCI，且證據等級為 Level I (有大型隨機臨床試驗支持)。

疑慮：無常規腦部影像學檢查

雖然如此，大家針對 EORTC 試驗的設計，仍有一些疑慮。其中一個最大的批評，是當初為了讓試驗的結果可以放諸四海而皆準，避免因落後國家因沒有 MRI 或 CT 而無法使用，故規定除非有臨床症狀懷疑，否則沒有強制進行腦部影像學檢查。

然而這對於 MRI 使用普遍的已開發國家而言，反而是一個缺點，因為無法證實病人真的沒有腦部轉移！故日本針對此題目，再次進行了臨床試驗，想要證實在普遍使用 MRI 的情況下，PCI 仍然是必要的治療。

試驗設計

本試驗收錄晚期小細胞肺癌的病人。病人必須接受含 platinum 類的治療至少兩個週期並有反應 (any response)；治療後必須胸腹部 CT 上無惡化、腦部 MRI 無腦部轉移，才符合收案條件。

收案後，會以 1:1 隨機分配至 PCI 組或觀察組，除非確認疾病惡化 (PD)，否則不允許其他治療。PCI 採用的劑量是 25 Gy / 10 fractions。

治療結束後，第一年需每三個月追蹤 MRI，第二年則是每六個月追蹤一次。若排程之間有明顯懷疑腦部轉移症狀，也可以安排 MRI 或 CT 檢查。

試驗主要終點 (Primary endpoint) 是整體存活 (OS)，其他終點則有腦部轉移比率、PFS、毒性、認知功能 (以 MMSE 評估) 等。

試驗結果

此試驗收案一半人數後進行期中分析，認為 PCI 要贏過觀察組的機率只有 0.01%，故中止這個試驗。最終收案 224 人，平均分配至兩組。

研究認為 PCI 並沒有增加整體存活。兩組的中位存活 (Median OS) 分別是：

• PCI 組：11.6 個月
• 觀察組：13.7 個月

在這個試驗中，PCI 組的存活甚至比觀察組還要差。在其他終點方面，兩組的 PFS 亦無差異 (2.3 vs. 2.4 個月)；PCI 可以降低腦部轉移的機會；毒性 (Gr.3 以上) 與認知功能方面，沒有明顯的差異。

多久要做一次 MRI？

這是否代表以後都不需要做 PCI 呢？若細心看作者下的結論，可以發現結論寫得相當謹慎：

Prophylactic cranial irradiation is not essential for patients with extensive-disease small-cell lung cancer with any response to initial chemotherapy and a confirmed absence of brain metastases when patients receive periodic MRI examination during follow-up.

也就是說：如果我們在化療結束做 MRI 確認無腦部轉移，之後也每三個月追蹤 MRI 的話，PCI 是可以不用的。但在現行狀況下，我們並不會在治療結束時做 MRI，也不會定期每三個月追蹤。以台灣而言，實際情形大概是介於兩個臨床試驗之間：

以台灣的醫療資源，在診斷時以 MRI 確定是否有腦部轉移大概沒有問題。但在化療結束後、以及追蹤的這段時間，恐怕不會再安排影像學檢查；再下次 MRI，通常是因為有腦部轉移的症狀。比起日本臨床試驗的時程而言，發現腦部轉移的時間點較晚，症狀也較明顯，是否會因此使二線化療無法順利進行，影響病人整體的存活？值得仔細思考。

延伸閱讀

[胸腔腫瘤] 晚期小細胞肺癌，加上放射治療有助存活！

參考資料

Takahashi et al. Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):663-671.

Slotman BJ. Time to reconsider prophylactic cranial irradiation in extensive-stage small-cell lung cancer? Lancet Oncol. 2017 May;18(5):566-567.

Slotman et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72.

[腦部腫瘤] 老年 GBM：使用短療程放射治療，合併 Temozolomide 仍有助益

GBM，CCRT 不是標準嗎？有什麼好研究的？

Glioblastoma multiforme (GBM) 是一種難纏的疾病，除了儘量切除之外，即使後續輔以放射合併化學治療 (CCRT)，其預後仍不甚理想。CCRT 使用的化療藥物為 Temozolomide (TMZ)，主要證據來自 2005 年發表在 NEJM 上的臨床試驗，證實放射治療合併 TMZ 比起單獨放射治療，其整體存活可以增加。

然而，GBM 是一個好發在老年人身上的疾病，有一半以上的病人年齡大於 64 歲。一方面來講，較老的病人往往身上也存在更多的共病症(心臟、腎臟、代謝等問題)，對於化療藥物的耐受性沒有年輕人來得好；另一方面，上述 2005 年的臨床實驗，其收案條件為 70 歲以下的病人，因此我們其實沒有確切實證證據支持在 70 歲以上的病人使用 CCRT。

較老的 GBM 病人，還有哪些選項？

對於較老較虛弱的病人而言，甚至放射治療本身可能都毒性太強，因此有人提出只用支持療法 (supportive care) 而不做其他治療。然而，法國於 2007 年發表了一個臨床試驗，針對 70 歲以上的 GBM 病人，使用較保守的劑量，總劑量為 50 Gy。他們發現，輔助放射治療仍然有助於提升存活，且不會造成生活品質太大的損傷。

在 TMZ 推出之後，也有人提出了單用輔助化療的想法，並進行了臨床試驗。不過這個試驗發現，在 65 歲以上的 Anaplastic astrocytoma / GBM 病人身上，單獨輔助化療與單獨放射治療 (60 Gy / 30 fx) 的存活無統計顯著的差異。

另一個想法，則是試圖降低病人來往醫院的次數，使用 Hypofractionation 方式縮短療程，可以參考之前的文章。除了傳統的 60 Gy / 30 fx 之外，40 Gy / 15 fx 的治療也是大家認可的選項；甚至有更積極的嘗試將療程縮短至 25 Gy / 5 fx。

在北歐進行的臨床試驗，則是同時比較了以上的兩個做法，將病人隨機分配至輔助化療、60 Gy / 30 fx、與 34 Gy / 10 fx。結果顯示，單獨使用化療比單獨 60 Gy 的放射治療更好，但與 34 Gy 放射治療沒有差異；令人意外的是，在 70 歲以上的族群，34 Gy 反而比 60 Gy 的放射治療效果更佳。

零散的一片片拼圖

由以上的結果，我們可以發現對於較老的 GBM 病人來說，最佳的治療策略仍有許多疑問。雖然好幾個臨床試驗給我們許多線索，但就好比一片片的拼圖，難以竟其全貌。

雖然如此，科學家們還是努力收集更多的拼圖。今天跟大家介紹的這一塊，則是研究使用 40 Gy / 15 fx 的短療程，若合併化學治療，能否改善這群病人的存活。

試驗設計與結果

這個試驗在加拿大、德國、日本、荷蘭舉行，收錄 65 歲以上、不適合做 60 Gy 放射治療之病人。病人以 1:1 隨機分配至單獨放射治療 (40 Gy / 15 fx) 或同樣的放射治療合併 TMZ。

結果發現，CCRT 的病人比起單獨放射治療的病人，其整體存活可以延長 (9.3 months vs. 7.6 months, HR=0.67, P<0.001)。合併化學治療對於 PFS 同樣也有所助益。

在次組分析 (subgroup analysis) 中，有 MGMT 甲基化的病人，從化學治療帶來最大的幫助 (HR=0.53)；MGMT 未甲基化的病人，雖然未達統計顯著意義，但作者仍認為有具臨床意義的改善 (HR=0.75, 95% CI 0.56-1.01)。

何者才是老年 GBM 患者最佳的治療？

由此試驗可知，若使用短療程的放射治療，合併 TMZ 能夠增加病人的存活。因此，單獨放射治療 (不論是 60 Gy 或是 40 Gy)，在體能狀態良好的老年人身上，都不是理想的選項。

然而，短療程 CCRT 是否優於單獨輔助化療？短療程 CCRT 效果是否等同長療程 CCRT？短療程 CCRT 是否也可以更縮短為 25 Gy / 5 fx？這些都是仍有待證實的問題。

延伸閱讀

[腦部腫瘤] 年老且虛弱之GBM病人，可考慮一週之療程

參考資料

Stupp et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96.

Perry et al. Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1027-1037.

Keime-Guibert et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med. 2007 Apr 12;356(15):1527-35.

Roa et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1583-8.

Wick et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Jul;13(7):707-15.

Malmström et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):916-26.

Wang et al. Hypofractionated radiation therapy versus standard fractionated radiation therapy with concurrent temozolomide in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma. Pract Radiat Oncol. 2016 Sep-Oct;6(5):306-14.