[腦部腫瘤] 低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 的術後治療：化學治療或放射治療？(EORTC 22033-26033)

低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 的術後治療

對於低惡性度腦瘤術後的治療，專家意見莫衷一是，選項包括觀察、放射治療、化學治療、放射治療併化學治療 (CCRT) 都有人提出。在 2016 的 NCCN 治療指引上，亦可見這些都是可以採用的選項。

傳統上，對於懷疑復發或無法完全切除的病灶，大家通常會選用放射治療。然而隨著 Temozolomide (TMZ) 的發展，以及對於疾病更深的認識 (例如 IDH1 與 1p/19q co-deletion)，化學治療所扮演的角色也越來越顯著。

因此，歐洲的研究者設計了一個臨床試驗，探討單獨使用化療與單獨放射治療，對病人的存活、毒性、生活品質有何影響。

試驗設計

在這個臨床試驗中，收案的是 Grade II Glioma 的病人，並至少有一項高風險因子 (high-risk feature)。高風險因子包括：

• 年紀 > 40 歲
• 疾病進展中
• 腫瘤大小 > 5 公分
• 跨越中線的腫瘤
• 神經學症狀

病人隨機分配至接受化學治療或是放射治療。在此試驗的設計中，不論是化學治療或是放射治療都是單獨使用 (single-modality)。

其中放射治療組接受 3D-CRT 或 IMRT，劑量為 50.4 Gy。

化學治療採用的藥物為 Temozolomide (TMZ)，使用的劑量較為密集 (dose-dense)：每四週持續服用 21 天 (每日 75 mg/m²) 為一個週期，服藥時間可達 12 個週期。

追蹤 48 個月，PFS 無顯著差異

此臨床試驗於 2005-2010 年間，在全球 19 個國家收案共 707 位病人，並平均分配至兩組。超過一半的病人是因切除後疾病進展而進入此臨床試驗。

於中位追蹤 48 個月時，兩組之間的 Median progression-free survival (Median PFS) 並無統計上顯著之差異：放射治療組為 46 個月，化學治療組為 39 個月 (P=0.22)。對於整體存活的影響，需要更長時間的追蹤才能顯現。

治療方式對病人生活品質及認知功能的影響，則在同期的另一篇論文發表。化學治療與放射治療兩組之間，目前並未觀察到有生活品質或認知功能 (以 MMSE 評量) 的差異。

分子層面：IDH、1p19q

研究者並進一步分析腫瘤檢體的分子特性，將所有病人分為三組：

• IDH 變異且有 1p19q 刪除 (IDHmt/codel)
• IDH 變異但無 1p19q 刪除 (IDHmt/non-codel)
• IDH 無變異 (IDHwt)

與先前研究符合，有 IDH 變異腫瘤的病人，其 PFS 明顯較無變異為佳。

值得一提的是，針對 IDHmt/non-codel 的病人，接受放射治療的 PFS 顯著比接受化學治療更好 (HR=1.86, p=0.0043)。這有可能是因為 IDHmt/non-codel 的病人對 TMZ 反應較差所致。

本研究的價值

低惡性度腦瘤是一群變異相當大的疾病集合，過去並沒有最佳療法的共識。雖然本篇研究未能證實單獨使用 TMZ 或單獨使用放射治療何者效果較好，但卻提供了一個未來比較的基準點。

在 RTOG 98-02 中，我們知道使用 PCV 合併放射治療，可以減少晚期復發、增加整體存活。然而在 TMZ 出現之後，PCV 已然式微。TMZ 合併放射治療，是否也如同對付 GBM 一樣有效？還有待未來研究驗證。

此外，本研究再次證實了分子標記預測預後及治療反應的角色。針對不同的分子變異，最適合的治療策略也會有所更動。個人化醫療不只是選擇對應的標靶藥物，傳統的武器如放射治療與化學治療，仍是治療不可或缺的一環。

延伸閱讀

[腦部腫瘤] 治療低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 中，放射線合併化學治療可增加整體存活 (RTOG 98-02)

參考資料

Baumert et al. Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2016 Sep 26.

Reijneveld et al. Health-related quality of life in patients with high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2016 Sep 26.

[乳房腫瘤] 乳癌之輔助治療：該不該給加強劑量？(To boost or not to boost)

乳房保留手術 (Breast-conserving surgery, BCS) 與輔助放射治療

乳房保留手術及輔助放射治療目前已是早期乳癌的標準做法。由於化療藥物以及放射治療的進步，外科醫師得以用比較保守的方式切除乳癌，並避免對病人造成外觀上的缺損。

然而，最適合的放射治療劑量，仍有許多未明之處。首先，我們慢慢體認到，乳癌的 α/β ratio 可能比想像中來得低，因此或許可以用 Hypofractionation 的方式治療。其次，給予更高的劑量是否能夠將腫瘤消滅得更徹底，或只是多此一舉？

這些問題必須要透過臨床試驗，才得以解答。針對是否提高劑量，已有重要的依據可以參考，讓我們一起來看看吧！

實驗設計

這個臨床試驗由 EORTC 設計，於 1989-1996 間收案，共收錄了 5569 位病人。這些病人均接受乳房保留手術 (Breast-conserving surgery, BCS) 以及 50 Gy 的放射治療。其中 margin (-) 的病人，則隨機分配至接受 16 Gy 的加強劑量 (boost) 或不加強。

這個試驗於 2001 年首度發表成果，並於 2015 年發表 20 年的追蹤成果。研究者發現，加強劑量對於整體存活 (Overall survival) 並無影響，但可降低局部復發 (Local recurrence) 的風險。

值得注意的是，雖然加強劑量降低的相對風險 (Relative risk) 不論對哪個年齡層都類似，但降低的絕對風險 (Absolute risk) 是不同的。主要原因是年紀較大的乳癌患者，其腫瘤生長速度較慢、預後較好，復發風險也較低；在這個族群，加強劑量能夠降低的風險就不造成那麼多的影響。

對所有病人而言，加強劑量約可降低三分之一的復發。

40 歲以下沒有加強劑量的病人，其 20 年復發的累積風險 (Cumulative incidence) 為 36.0%；加強劑量者，其復發風險則降到 24.4%。

而 60 歲以上的病人，這兩個數字分別是 12.7% 與 9.7%。

副作用也會隨之上升

不意外的，接受較高劑量的病人，其乳房長期副作用也較為嚴重。有嚴重纖維化 (Severe fibrosis) 的病人，分別為 5.2% 與 1.8%；中度以上 (Moderate or severe) 纖維化則有 30.4% 與 15%。

由此可見，增加這 16 Gy 的劑量是會增加副作用發生機率的。

所幸，在這個試驗中，加強劑量組並沒有增加心血管疾病、次發性癌症、或是對側乳癌發生的機會。

個人化醫療

從這篇試驗的結果，我們得知加強劑量可以增加乳癌的局部控制率，但對整體存活並無影響。加強劑量會增加乳房的長期副作用。

降低風險的效果，與原來復發的風險有關。針對年紀較大、預後較好的乳癌患者，加強劑量所得的好處可能相當微小。

此外，有相當多的病人可以適用 Hypofractionation 方式治療。使用 Hypofractionation 是否應補上加強劑量？這也是一個目前沒有標準答案的問題。

因此，針對每個病人不同的年齡、病理特性、預期復發風險與預期壽命，應給予個人化的治療設計。

延伸閱讀

[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

參考資料

Bartelink et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1378-87.

Bartelink et al. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):47-56.

[消化道腫瘤] 直腸癌術前治療，一較長短！(TROG 01.04 Trial)

直腸癌術前治療

術前的化學治療併放射治療，目前來說是直腸癌的標準治療方式，既可以降低局部復發率，比起術後輔助治療，副作用又比較少。

因此，對於 T3 以上或是 N+ 的直腸癌，目前建議給予術前的化學治療併放射治療，給予的劑量為 45-50 Gy，合併 5-FU 的化療。

短療程放射治療 (Short-course RT)

對於直腸癌，另有一派以荷蘭為首的學者採用所謂短療程 (Short-course) 的治療。在他們的設計中，術前的放射治療採用 5 Gy x 5 次的療程，在一個禮拜內結束，故相對傳統療程稱為短療程。照射結束之後，不需等待 4-6 週的時間，就直接去開刀。

手術方面，荷蘭的臨床試驗是採用 Total mesorectal excision (TME) 的術式，故又稱為 TME Trial。比較的兩組分別是 TME alone 與 Short-course RT + TME。

結果發現，比起傳統的開刀方式，TME 大大降低了局部復發的機會。然而，RT + TME 的組合，其局部復發率又比 TME alone 來得更低。故不論採用何種術式，術前的放射治療都是需要的。

長療程、短療程？

那麼究竟是長療程好？還是短療程好呢？

短療程的好處包括降低病人來往醫院的麻煩、醫療資源的有效利用。長療程的支持者則認為(合併化療的)長療程可以增加 pCR 比例、降低遠端轉移，並且副作用較為溫和。

這兩種做法事實上並行了 15 年以上，也沒有數據告訴我們何者的腫瘤控制率較佳。

長短一較長短！

我們今天看的這個臨床試驗，是由澳洲與紐西蘭的學者所設計，主要就是希望來比較長療程與短療程的治療效果。

收錄的病人為 T3N0-2M0 的直腸癌，位在肛門口 12 cm 內。病人會隨機分配至短療程 (Short-course, SC) 或長療程 (Long-course, LC) 組接受治療。

在短療程組的病人，採用 5 Gy x 5 的治療，並在 3-7 天內進行手術。術後會接受 6 個週期的 5-FU 輔助化療。

長療程的病人，則會接受 1.8 Gy x 28 的治療，並合併 Infusional 5-FU 的 CCRT；治療結束後的 4-6 週才會進行手術，術後並追加 4 個週期的 5-FU 輔助化療。

分不出長短

結果共收錄 326 位病人，平均分配至兩組，且大多數都接受了分配的治療。

經過中位 5.9 年的追蹤時間，三年的局部復發率，長短兩組分別為 4.4% 與 7.5% (P=0.24)，未達統計顯著差異。

雖然長療程組使用化療較早，但並未顯著降低五年時遠端轉移的比例，長短兩組分別為 30% 與 27%。

整體存活方面亦無差異，長短兩組分別為 70% 與 74%。

未來方向

不論台灣或美國，基本上大家對於傳統的長療程較有信心，也較有經驗。這個臨床試驗原先希望證實長療程能夠降低局部復發、或降低遠端轉移，但可惜並未能得到證實。

就此篇研究，至少對於 T3 的直腸癌而言，短療程的術前放射治療效果並不亞於常用的長療程術前化放療。

那麼對於 T4 的癌症呢？事實上波蘭也進行了與這篇十分類似的研究，收錄 T3-4 的病人，並且也得到三年 DFS 無明顯差異的結果。因此，過去認為短療程較不適合 T4 直腸癌的想法，或許未來也有翻案的機會。

參考資料

Ngan et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012 Nov 1;30(31):3827-33.

van Gijh et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):575-82.

Bujko K, on behalf of the Polish Colorectal Study Group: Neoadjuvant chemoradiation for fixed cT3 or cT4 rectal cancer: Results of a Polish II multicentre phase III study. 2016 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 489. Presented January 21, 2016.