2016年8月15日 星期一

[轉移性腫瘤] 2016 骨骼轉移放射治療實證指引 (ASTRO Evidence-Based Guideline of Palliative Radiotherapy for Bone Metastases)

骨骼轉移放射治療


前兩個禮拜才跟大家談到針對骨骼轉移，放射治療是一個相當迅速有效的治療方式，而給予類固醇可以預防治療導致的疼痛發作。針對分次設計、重覆治療 (re-treatment)、與其他藥物或手術的搭配，目前文獻上的證據為何呢？

美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 在 2011 年曾經發表過骨骼轉移放射治療的指引，並在這個月重新做了一次文獻搜尋，讓我們來看看 2016 年的治療指引吧！

治療指引主要分為八個關鍵問題 (Key Questions, KQ)，並分別針對這個問題搜尋文獻並做出建議。

KQ1：哪些分次設計 (fractionation scheme) 證實可有效處理周邊骨骼轉移造成的疼痛，並預防造成之併發症？


目前文獻仍然支持 8 Gy / 1 fraction 、20 Gy / 5 fractions、24 Gy / 6 fractions、30 Gy / 10 fractions 都是有效的分次設計。醫師應留意，目前文獻中接受單分次治療的病人，之後重覆治療的比例較多分次者高。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ2：針對脊椎或其他重要部位，何時可以用單次 (single fraction) 放射治療？


單次 8 Gy 的治療，效果並不劣於 (is non-inferior to) 多分次的治療；針對交通不方便或預期剩餘壽命較短的病人，是合理的選項。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ3：單次放射治療是否有長期之後遺症需注意？


更新搜尋之後，仍沒有文獻顯示單次放射治療可能會造成無法接受的長期後遺症。至於單次放射治療是否會導致病理性骨折增加，目前暫時沒有結論。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ4：針對周邊骨骼轉移，何時應建議病人重覆治療 (re-treatment)？


若是治療結束一個月後，病人仍有持續或復發之疼痛，則可以考慮重複治療。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ5：針對脊椎的骨骼轉移，何時應建議病人重覆治療？


若是治療結束一個月後，病人脊椎仍有持續或復發之疼痛，則可以考慮重複治療。(High Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ6：高度順型 (highly conformal) 的放射治療是否合適？


進階的放射治療技術 (例如 SBRT)，雖有這方面的嘗試，但目前沒有證據支持常規使用。建議在臨床試驗或研究中使用。 (Moderate Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ7：何時應使用高度順型的治療技術，對脊椎轉移重覆治療？


進階的放射治療技術 (例如 SBRT) 在重複治療時，應該是安全、有效的，但目前仍無證據支持常規使用，建議在臨床試驗或研究中使用。(Moderate Quality Evidence, Strong Recommendation)

KQ8：手術、放射性同位素、雙磷酸鹽是否可以取代放射治療？


同 2011 年的報告，目前認為不論是手術、放射性同位素、雙磷酸鹽、椎體成形術 (surgery, radionuclides, bisphosphonates, or kyphoplasty/vertebroplasty) 都不能直接取代放射治療止痛的角色。值得注意的是，最近有一個研究顯示在攝護腺癌中 ibandronate 可能與單分次放射治療有相同的功效，但作用效果較慢。(Moderate Quality Evidence, Strong Recommendation)

證據、指引、與現實


看完治療指引，或許可能不以為然，甚至有點失望，這些不都是我們已經知道的事情嗎？SBRT 可以降低正常組織的劑量，不是理所當然，難道還需要證據才能運用於臨床？

回頭看這份文件的標題，不只是臨床指引，而是基於實證醫學的臨床指引 (Evidence-based Guideline)。基於實證醫學有幾分證據說幾分話的精神，將我們現在已經在做的、視為理所當然的事情，確認其實證基礎。

既然都是已知的事情，實證醫學是否是脫褲子放屁？事實上，從前認為理所當然的「事實」其實不少遭後來的研究推翻。過去許多在治療指引中的「事實」，從 ICU 應有嚴格血糖控制、洗腎病人使用 statin、到下背痛的手術治療，後來都被新的研究推翻。這些做法都不乏初步證據及合理的生理/病理解釋，但到頭來就是證實沒有用。

因此，即使是現在已經在做的事情，仍應確認其實證基礎。尤其是放射線的副作用不可逆且無法消弭，更應謹慎為之！

延伸閱讀


[轉移性腫瘤] 治療骨轉移前，使用類固醇預防疼痛發作 (Pain flare)

參考資料

Lutz et al. Palliative Radiotherapy for Bone Metastases: Update of an ASTRO Evidence-Based Guideline. Practical Radiation Oncology. 3 August 2016.

Lutz et al. Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Mar 15;79(4):965-76.

Prasad et al. The frequency of medical reversal. Arch Intern Med. 2011 Oct 10;171(18):1675-6.
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2016年8月8日 星期一

[腦部腫瘤] 治療低惡性度腦瘤 (Low-grade glioma) 中，放射線加上化學治療可增加整體存活 (RTOG 98-02)

低惡性度膠質細胞瘤 (Low-grade glioma)


膠質細胞瘤 (Glioma) 佔了腦部原發惡性腫瘤的八成以上。依 WHO 的分類分為 Grade 1 至 Grade 4，代表其惡性度不同，惡名昭彰的 Glioblastoma multiforme 就屬於 Grade 4。Grade 1 與 Grade 2 的腫瘤，由於其惡性度較低，我們稱之為低惡性度膠質細胞瘤 (Low-grade glioma)。

低惡性度膠質細胞瘤的生長速度較為緩慢，但仍難以治癒，除了復發之外，也常會轉變 (transform) 為高惡性度的腫瘤。治療的方針以手術為主，為了降低復發機會，也常會加上放射治療，但其角色為輔助性或救援性目前仍無定論。


輔助性化學治療


為了提升治療效果，也有人嘗試使用化學治療。其中針對腦部腫瘤證實能讓腫瘤縮小的處方包含有 Procarbazine、Lomustine (CCNU)、Vincristine、Carmustine (BCNU)、Interferon、Mechlorethamine 等。一般是以幾個藥物合併使用的方式，例如本研究中的 Procarbazine + CCNU + Vincristine，也就是 PCV。


Adjuvant CRT vs. Adjuvant RT alone


事實上，這是一個年代較為久遠的臨床試驗，已經在 2012 年報告過其初步成果。在這個試驗中，主要是希望證實 Grade 2 glioma 接受手術切除之後，輔助性 CRT 能夠比輔助性 RT 帶來更好的效果。

這個試驗在 1998-2002 年間，收錄了 254 位 Grade 2 glioma 的病人。較為年輕 (18-39 歲) 的病人排除 Gross total resection (必須為 Subtotal resection 或 biopsy only)，年長者則不受限。所有病人平均分配至 RT 或 CRT，放射治療的劑量為 54 Gy / 30 fx。

在 CRT 組，化學治療處方為 Procarbazine + CCNU + Vincristine，共六個週期。


初步成果


在 2012 年的報告當中，兩組之間有 PFS 的差距 (5-yr PFS 63% vs. 46%)，但沒有整體存活的差異。研究者觀察到治療結束頭兩年中，兩組的 PFS 其實相去不遠，兩年過後才開始拉開差距。因此當時也預測，隨著追蹤時間拉長，化學治療的效果或許也可以逐漸觀察得出來。


觀察期延長，整體存活差距增加！


今年的報告則是追蹤了 11 年後的結果。最值得注意的是，觀察時間拉長之後，兩組的整體存活出現了顯著的差異。接受 CRT 的病人，其中位存活為 13.3 年；接受 RT 的病人，其中位存活則只有 7.8 年 (HR = 0.59, P=0.003)。10-yr OS 為 60% vs. 40%。

與先前報告相似，整體存活的曲線在治療結束的前半 (前四年左右) 並無明顯差距，直到後半才逐漸分開。


是否應依此改變病人照護？


依照實證醫學的精神，的確可以建議 Grade 2 的病人接受手術切除後，合併 PCV 做輔助性的 CRT。然而，如同我們所預期的，CRT 的治療毒性會大於放射治療，因此討論時也必須考慮治療造成的副作用。

除了 PCV 以外，也應將其他較新的化療藥物(或組合)納入考慮。在 Grade 4 glioma 已經成為標準療法的 Temozolomide，目前發現在 Grade 3 也有相當的助益；不免令人好奇，Temozolomide 在 Grade 2 是否也有同樣的角色？讓我們拭目以待吧！


參考資料

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2016年8月1日 星期一

[轉移性腫瘤] 治療骨轉移前，使用類固醇預防疼痛發作 (Pain flare)

骨骼轉移的有效治療


癌症轉移至骨骼，對病人而言是相當不好的消息。除了可能造成病理性骨折、或造成脊髓壓迫外，骨骼的轉移也常會造成病人難以忍受的疼痛，造成生活品質上很大的影響。

由於化學治療緩不濟急，因此常借重放射線治療。放射治療對於轉移造成的疼痛相當有效，並且可以在相對短的時間內發揮作用。

對於骨骼轉移的放射治療，有多種分次的設計，目前尚無定論何者的效果最好。英國/加拿大體系常用單次 8 Gy / 1 fx 的治療，已被證實效果不劣於 30 Gy / 10 fx；另外 20 Gy / 5 fx 也同樣不劣於 30 Gy / 10 fx，這幾種都是可以使用的選項。

疼痛發作 (Pain flare)


然而，約有 30-40% 的病人在放射治療的頭幾天，會感覺治療部位疼痛加劇，稱之為疼痛發作 (Pain flare)。過去研究認為這可能與腫瘤細胞死亡釋放細胞激素 (cytokine)，導致局部產生發炎反應所致。

類固醇的抗發炎作用，有機會預防或減緩疼痛發作的產生。這個假設在小型的試驗中表現不錯，因此研究者希望藉由較大型的臨床試驗來證實類固醇的效果。

試驗設計


這個加拿大的試驗，預計收錄因癌症骨骼轉移疼痛而接受姑息性放射治療 (Palliative radiotherapy) 的病人。收案排除七天內使用類固醇、有脊髓壓迫、十天內將要接受化療、以及使用 NSAID 的病人。

所有病人平均分配至類固醇組或控制組，並根據醫療院所、疼痛指數、原發癌症部位、治療照野數分群 (stratification)。放射治療的設計為 8 Gy / 1 fx。

類固醇組從放射治療的前一小時開始，每天攝取 8 mg 的 dexamethasone，共五天。控制組也會服用一樣的安慰劑藥丸，且試驗採雙盲設計，醫師也不知道病人屬於哪一組。

從接受放射治療前，病人每天記錄其疼痛指數，共十天。 若止痛藥物不變、疼痛指數上升兩分，或疼痛指數不變、止痛藥物增加 25%，則符合疼痛發作的定義。

此外，在治療前、治療結束後十天、治療結束後六個禮拜，都會填寫 QLQ-C15-PAL 等相關生活品質量表。

試驗結果


在 2011-2014 年間，共收錄了 298 位病人，平均分至兩組。在治療後的十天內，控制組有 35% 出現疼痛發作的現象，但在類固醇組只有 26% (P=0.05)。若是在治療後的五天內，則控制組有 31% 出現疼痛發作的現象，而類固醇組只有 20% (P=0.03)。

服用類固醇的病人，有三位產生高血糖現象，但都不需要住院治療。兩組之間的死亡人數也沒有顯著差異。

在 QLQ-C15-PAL-15、QLQ-BM-22、DSQ 量表方面，兩組並無顯著的差異。

類固醇可以預防疼痛發作


由此試驗的結果，作者認為在放射治療期間給予類固醇，可以有效降低疼痛發作的發生率。雖然比試驗設計當時預想的差距來得小，但仍具有統計顯著性。

類固醇是否也適用於時間較長的放射治療 (例如 30 Gy / 10 fx)？過去也有人嘗試過使用 24-hr 連續輸注 (IV infusion) 的類固醇搭配兩週的療程，將疼痛發作的比例從 20% 降為 7%。值得注意的是，這個研究使用的類固醇劑量較本篇高了許多，因此本篇作者認為口服的類固醇較為安全，推廣上也會比較順利。

從多篇研究中可以觀察到，類固醇在預防疼痛發作方面佔有一定的角色。若放射治療以緩解症狀為主要目標時，醫師責無旁貸，應盡力避免治療導致的疼痛發作，以保存寶貴的生活品質。

參考資料

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