[轉移性腫瘤] 肺癌腦轉移病人，全腦照射效益多大？(QUARTZ Trial)

全腦照射 (Whole brain radiotherapy, WBRT)

對於腦部有轉移的病人，全腦照射是我們常用的治療方式。然而細究起來，全腦照射並沒有實證證據可以增加整體存活。

另一個做全腦照射的理由，則是降低腫瘤對腦部造成的壓迫，進而改善神經學症狀及生活品質。然而，此一說法未曾經過實際臨床試驗驗證。

因此，英國的研究者設計了臨床試驗，企圖證實 (應該說，反證) 全腦照射的效果。

肺癌腦部轉移

由於目前診斷肺癌的人數眾多，轉移性肺癌的預後相當短，而較新的標靶藥物又有機會可以通過血腦屏障  (Blood-brain barrier) 到達腦部，故此試驗挑選了肺癌的腦部轉移病人進行。

試驗設計是一個 Non-inferior Trial，假說為單獨使用類固醇與支持療法而不接受照射，其質量調整壽命不會比加上全腦照射來得差。

病人會隨機分配至照射 (20 Gy / 5 fractions) 與不照射組，並每個禮拜完成 EQ-5D 問卷，用以計量生活品質。

若兩組最後的差異不超過 7 個 QALY 天，則原先的假說獲得證實，不做全腦照射對病人的生活品質調整壽命無影響 (Non-inferior)。

試驗結果

本試驗共從 72 個治療院所收錄了 538 位病人，並平均分配至兩組。病人之中位年齡為 66 歲，兩組間其基礎疾病特性無顯著差異。

在整體存活方面，不論接受全腦照射與否，其存活時間都不相差太多 (HR = 1.06, 95% CI 0.9–1.26)。至於生活品質或使用的類固醇劑量，兩組間亦無顯著的差異。

QALY 差異

但在此試驗設定的主要終點，亦即 QALY 的差異，全腦照射組為 46.4 QALY 天，不接受照射組則是 41.7 QALY 天。兩組之間的差距為 4.7 天 (90% CI, -12.7 – 3.3)。

這個信賴區間其實超過了原先設定的差距 7 天內，因此嚴格來講 Non-inferiority 是無法證實的，也就是說全腦照射仍然有為病人帶來生活品質調整壽命的增加。

然而，其增加的幅度可能不大，依此試驗的結果約是健康的活五天，也就是大約是接受治療的時程。

年輕族群可能受益

值得注意的是，60 歲以下的病人若接受全腦照射，其整體存活比起不照射的病人是有延長的。因此，這個年齡層的族群在套用此試驗結果時，需要特別謹慎。

全腦照射究竟值不值得？

整體來說，這個試驗並不能說服我們完全放棄肺癌病人的全腦照射。但是在跟病人或家屬討論是否治療時，這個試驗的結果提供我們很好的參考。如果病人因為體力很差、交通不便、或家屬無法帶來治療時，單獨使用類固醇而不做放射治療也是一個選項，而且損失的 QALY 並不算太多。

參考資料

Mulvenna et al. Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy (QUARTZ): results from a phase 3, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2004-2014.

[頭頸腫瘤] 放射腫瘤醫師的治療經驗，影響治療成敗！

年輕醫師行不行？

病人看到年輕醫師，往往會覺得：這個年輕醫師，看起來剛畢業沒什麼經驗，治療效果究竟好不好？

同樣的，要轉病人給友科的時候，我們也會想：剛當沒幾年的主治醫師，不知道開刀技術靠不靠得住？

今天這篇很有趣的研究，就是探討醫師的治療經驗是否對於治療成敗有所影響。

研究設計

這篇研究從 Medicare 資料庫收錄了 2000-2009 年間六千位頭頸癌的病人資料，並收集年齡、性別、種族、婚姻狀況、收入等資料。

在資料庫中含有放射腫瘤主治醫師的代號。研究者依此算出每個醫師每年平均治療多少頭頸癌的病人。過去研究大多以醫院(醫學中心、區域醫院、地區醫院)作為每年病人量的替代，但在此研究中是直接用每位主治醫師治療的人數做分析。

使用 IMRT 治療，經驗很重要！

若探究接受 IMRT 治療的病人，研究者發現醫師每年治療的人數，與病人的存活有關，並達統計上顯著意義。校正年齡、性別、種族等因子之後，將治療人數視為連續變項，多變項分析之下發現：

每年治療的病人數每增加五個，病人死亡的機率就降低 21%！ (HR=0.79, 95% CI 0.67-0.94)

若將死因限縮至頭頸癌，也觀察到相同的情況 (HR=0.68)。治療人數較多的醫師，病人發生吸入性肺炎 (aspiration pneumonia) 的情況也會下降 (HR=0.72)。

非 IMRT 治療，每年治療人數無顯著影響

有趣的是，若探討非 IMRT (即 3D-CRT) 治療的病人，則每年治療人數對治療的成效雖可能有影響，但未達統計顯著意義，影響的幅度也不如 IMRT 病人。

為什麼會有這種情況呢？這或許是跟治療計畫的特性有關。一般而言，傳統 2D 或 3D-CRT 的照野設計，會留較大的邊界 (margin)；而 IMRT 治療計劃留的邊界較小，也就較容易發生劑量不足的情況。此外，有經驗的醫師會針對影響吞嚥功能的組織做劑量限制，降低吸入性肺炎發生，也有機會增加病人的存活。

醫師的努力，就是病人的福氣

治療一位病人，放射腫瘤醫師必須考慮的層面相當廣，從診斷影像的判讀、腫瘤與正常組織的描繪、治療計畫的評估、化療藥物及其他支持療法的選用，乃至於治療時的擺位誤差 (setup uncertainty)，都是必須納入考量的因素。

這當中其實不容易明指出究竟是哪個因素對於病人治療的成敗影響最大。可以確定的是，一位優秀的醫師會從過去的失誤中學習，而治療的人數越多，越有機會改進自己的做法。

另一方面，這個研究也鞭策所有的放射腫瘤醫師，學習應努力不懈、自我提升。

經研究證實，病人的存活，仰賴於我們經驗的累積。

參考資料

Boero et al. Importance of Radiation Oncologist Experience Among Patients With Head-and-Neck Cancer Treated With Intensity-Modulated Radiation Therapy. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):684-90.

[頭頸腫瘤] 鼻咽癌使用誘導化療終於有證據！誘導 TPF 增加整體存活

誘導化療在鼻咽癌的角色

針對局部晚期的鼻咽癌，大家一直有興趣用誘導化療在放射治療前將腫瘤縮小。過去有幾個研究嘗試證明誘導化療的角色，但是結果不一，而且使用的藥物也略有不同。

香港在 2009 發表了一個 Phase II 的研究，使用 Docetaxel + cisplatin 獲得相當好的成果，但病人數較少 (n=65)。希臘的研究者也報告了一個 Phase II 的研究，採用 Cisplatin + epirubicin + paclitaxel，不過誘導化療與直接 CCRT 沒有明顯的差別。

最後，新加坡則嘗試將 Gemcitabine 加入處方中，亦無法在誘導化療或或直接 CCRT 上看出明顯的差別。

Docetaxel 在頭頸癌

上述三個臨床試驗，只有香港含 docetaxel 的處方，成功達到試驗設計的目標。TAX 324 中，對於鼻咽癌以外的其他頭頸癌，在傳統的 PF 處方加上 docetaxel (T)，亦成功在達到較佳的療效，說明 docetaxel 在頭頸癌是一個相當有效的藥物。

中國的研究者，對於局部晚期鼻咽癌，仿照 TAX 324 的設計，採用 TPF 的誘導化療 + CCRT，與直接 CCRT 決一勝負。

試驗設計

這個臨床試驗由中國的學者設計，採用的也是 TPF 的處方。研究者希望證明以 TPF 做為誘導化療、再進行標準 CCRT，其效果會優於直接 CCRT。

收案的病人為 Stage III 至 IVB 的 NPC，但排除 T3N0 與 T4N0。由於接受較強的化療，病人的年齡限制在 60 歲以內。

所有的病人以 1:1 隨機分配至 TPF + CCRT 或 CCRT 兩組，並以治療院所和期別 (III vs. IV) 分層 (stratification)。主要試驗終點 (Primary endpoint) 為局部復發、遠端轉移、或死亡任一合併的 Failure-free survival。其他觀察項目包括整體存活、局部復發、遠端轉移、治療毒性與生活品質等。

治療設計：降劑量的 TPF、標準 IMRT 搭配每三週的化療

值得注意的是，此試驗採用的 TPF 與 TAX 324 使用的並不相同！

在 TAX 324 中，TPF 的劑量分別為 75-100-1000x4 (Taxotere 75 mg /m2, Cisplatin 100 mg/m2, Fluoro-uracil 1000 mg/m2/day x 4 days)；但在此試驗中，劑量則降低為 60-60-600x5。誘導化療會進行三個療程，後續接受 CCRT。

在 CCRT 的部分，兩組的藥物是相同的，都是 Cisplatin 100 mg/m2 每三週注射，共三次。

放射線治療則必須採用 IMRT，每天劑量 2─2.7 Gy，整體劑量 > 66 Gy。

誘導化療增加整體存活！

此試驗在 2011-2013 年間共收案 480 位病人，並平均分配至兩組。大部分的病人皆為 T3-T4 (80%)、N1-N2 (90%)。

經過追蹤，誘導化療 + CCRT 比起單獨 CCRT 有：

• 增加 3-yr FFS (80% vs. 72%, P=0.034)
• 增加 3-yr OS (92% vs. 86%, P=0.029)
• 增加 3-yr DM-FS (90% vs. 83%, P=0.031)

兩組的 3-yr 局部復發率為 92% vs. 89%，由此可見兩組之差距大部分在遠端轉移的成效。藉由誘導化療，可以降低遠端轉移的比例，進而增加整體存活。

治療毒性與順從性

在治療毒性方面，可以想見，誘導化療組有顯著較多的白血球低下，其他方面的毒性則與 CCRT 無明顯差異。

TPF 的順從性 (compliance) 是大家相當關切的重點。在此試驗中，誘導化療組有高達 88% 的病人接受了完整三個週期的 TPF；之後的 CCRT 階段，此組也有 30% 打完三個週期、57% 打完兩個週期。

當然，單獨 CCRT 組沒有經過誘導化療的摧殘，順從性還是比較高的：有 56% 打完三個週期、43% 打完兩個週期。

會改變治療指引嗎？

毫無疑問的，這是一個重要的臨床試驗，值得放射腫瘤醫師了解，因其為誘導化療在鼻咽癌上的使用提供了明確的證據。不過目前的做法 ─ 直接 CCRT ─ 是否會就此被打入冷宮呢？

這倒也未必。其中一個論點是輔助化療的使用並未在此試驗中探討。雖然輔助化療目前亦無明顯的證據支持，但針對遠端轉移高風險 (例如 N3) 的鼻咽癌，仍有很多醫師會建議做輔助化學治療。以降低遠端轉移的目標而言，學理上輔助化療會比誘導化療來得更有效，因為接受輔助治療時的腫瘤數目 (Tumor burden) 較低。

另一個考量則是 TPF 誘導化療的毒性。由於放射治療仍然是鼻咽癌治療的主幹，若是因為誘導化療使得放射治療必須中斷，則有捨本逐末之疑慮。這些都是實際應用 TPF 誘導化療時必須面對的問題。

此試驗發表之後，我們應該很快可以看到誘導化療被加入治療指引當中。然而，過去標準的 CCRT ± 輔助化學治療可能還沒那麼快被取代。

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 化學治療在鼻咽癌的角色：MAC-NPC meta-analysis

[頭頸腫瘤] 頭頸部癌症，誘導化療 (Induction chemotherapy) 是否有證據支持？(PARADIGM Trial)

[頭頸腫瘤] 鼻咽癌：誘導化療再度出擊，可惜再度失敗

參考資料

Sun et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Sep 26.

Hui et al. Randomized phase II trial of concurrent cisplatin-radiotherapy with or without neoadjuvant docetaxel and cisplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Jan 10;27(2):242-9.

Fountzilas et al. Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly cisplatin versus the same concomitant chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma: a randomized phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) with biomarker evaluation. Ann Oncol. 2012 Feb;23(2):427-35.