[乳房腫瘤] 乳癌之輔助治療：該不該給加強劑量？(To boost or not to boost)

乳房保留手術 (Breast-conserving surgery, BCS) 與輔助放射治療

乳房保留手術及輔助放射治療目前已是早期乳癌的標準做法。由於化療藥物以及放射治療的進步，外科醫師得以用比較保守的方式切除乳癌，並避免對病人造成外觀上的缺損。

然而，最適合的放射治療劑量，仍有許多未明之處。首先，我們慢慢體認到，乳癌的 α/β ratio 可能比想像中來得低，因此或許可以用 Hypofractionation 的方式治療。其次，給予更高的劑量是否能夠將腫瘤消滅得更徹底，或只是多此一舉？

這些問題必須要透過臨床試驗，才得以解答。針對是否提高劑量，已有重要的依據可以參考，讓我們一起來看看吧！

實驗設計

這個臨床試驗由 EORTC 設計，於 1989-1996 間收案，共收錄了 5569 位病人。這些病人均接受乳房保留手術 (Breast-conserving surgery, BCS) 以及 50 Gy 的放射治療。其中 margin (-) 的病人，則隨機分配至接受 16 Gy 的加強劑量 (boost) 或不加強。

這個試驗於 2001 年首度發表成果，並於 2015 年發表 20 年的追蹤成果。研究者發現，加強劑量對於整體存活 (Overall survival) 並無影響，但可降低局部復發 (Local recurrence) 的風險。

值得注意的是，雖然加強劑量降低的相對風險 (Relative risk) 不論對哪個年齡層都類似，但降低的絕對風險 (Absolute risk) 是不同的。主要原因是年紀較大的乳癌患者，其腫瘤生長速度較慢、預後較好，復發風險也較低；在這個族群，加強劑量能夠降低的風險就不造成那麼多的影響。

對所有病人而言，加強劑量約可降低三分之一的復發。

40 歲以下沒有加強劑量的病人，其 20 年復發的累積風險 (Cumulative incidence) 為 36.0%；加強劑量者，其復發風險則降到 24.4%。

而 60 歲以上的病人，這兩個數字分別是 12.7% 與 9.7%。

副作用也會隨之上升

不意外的，接受較高劑量的病人，其乳房長期副作用也較為嚴重。有嚴重纖維化 (Severe fibrosis) 的病人，分別為 5.2% 與 1.8%；中度以上 (Moderate or severe) 纖維化則有 30.4% 與 15%。

由此可見，增加這 16 Gy 的劑量是會增加副作用發生機率的。

所幸，在這個試驗中，加強劑量組並沒有增加心血管疾病、次發性癌症、或是對側乳癌發生的機會。

個人化醫療

從這篇試驗的結果，我們得知加強劑量可以增加乳癌的局部控制率，但對整體存活並無影響。加強劑量會增加乳房的長期副作用。

降低風險的效果，與原來復發的風險有關。針對年紀較大、預後較好的乳癌患者，加強劑量所得的好處可能相當微小。

此外，有相當多的病人可以適用 Hypofractionation 方式治療。使用 Hypofractionation 是否應補上加強劑量？這也是一個目前沒有標準答案的問題。

因此，針對每個病人不同的年齡、病理特性、預期復發風險與預期壽命，應給予個人化的治療設計。

延伸閱讀

[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

參考資料

Bartelink et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1378-87.

Bartelink et al. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):47-56.

[消化道腫瘤] 直腸癌術前治療，一較長短！(TROG 01.04 Trial)

直腸癌術前治療

術前的化學治療併放射治療，目前來說是直腸癌的標準治療方式，既可以降低局部復發率，比起術後輔助治療，副作用又比較少。

因此，對於 T3 以上或是 N+ 的直腸癌，目前建議給予術前的化學治療併放射治療，給予的劑量為 45-50 Gy，合併 5-FU 的化療。

短療程放射治療 (Short-course RT)

對於直腸癌，另有一派以荷蘭為首的學者採用所謂短療程 (Short-course) 的治療。在他們的設計中，術前的放射治療採用 5 Gy x 5 次的療程，在一個禮拜內結束，故相對傳統療程稱為短療程。照射結束之後，不需等待 4-6 週的時間，就直接去開刀。

手術方面，荷蘭的臨床試驗是採用 Total mesorectal excision (TME) 的術式，故又稱為 TME Trial。比較的兩組分別是 TME alone 與 Short-course RT + TME。

結果發現，比起傳統的開刀方式，TME 大大降低了局部復發的機會。然而，RT + TME 的組合，其局部復發率又比 TME alone 來得更低。故不論採用何種術式，術前的放射治療都是需要的。

長療程、短療程？

那麼究竟是長療程好？還是短療程好呢？

短療程的好處包括降低病人來往醫院的麻煩、醫療資源的有效利用。長療程的支持者則認為(合併化療的)長療程可以增加 pCR 比例、降低遠端轉移，並且副作用較為溫和。

這兩種做法事實上並行了 15 年以上，也沒有數據告訴我們何者的腫瘤控制率較佳。

長短一較長短！

我們今天看的這個臨床試驗，是由澳洲與紐西蘭的學者所設計，主要就是希望來比較長療程與短療程的治療效果。

收錄的病人為 T3N0-2M0 的直腸癌，位在肛門口 12 cm 內。病人會隨機分配至短療程 (Short-course, SC) 或長療程 (Long-course, LC) 組接受治療。

在短療程組的病人，採用 5 Gy x 5 的治療，並在 3-7 天內進行手術。術後會接受 6 個週期的 5-FU 輔助化療。

長療程的病人，則會接受 1.8 Gy x 28 的治療，並合併 Infusional 5-FU 的 CCRT；治療結束後的 4-6 週才會進行手術，術後並追加 4 個週期的 5-FU 輔助化療。

分不出長短

結果共收錄 326 位病人，平均分配至兩組，且大多數都接受了分配的治療。

經過中位 5.9 年的追蹤時間，三年的局部復發率，長短兩組分別為 4.4% 與 7.5% (P=0.24)，未達統計顯著差異。

雖然長療程組使用化療較早，但並未顯著降低五年時遠端轉移的比例，長短兩組分別為 30% 與 27%。

整體存活方面亦無差異，長短兩組分別為 70% 與 74%。

未來方向

不論台灣或美國，基本上大家對於傳統的長療程較有信心，也較有經驗。這個臨床試驗原先希望證實長療程能夠降低局部復發、或降低遠端轉移，但可惜並未能得到證實。

就此篇研究，至少對於 T3 的直腸癌而言，短療程的術前放射治療效果並不亞於常用的長療程術前化放療。

那麼對於 T4 的癌症呢？事實上波蘭也進行了與這篇十分類似的研究，收錄 T3-4 的病人，並且也得到三年 DFS 無明顯差異的結果。因此，過去認為短療程較不適合 T4 直腸癌的想法，或許未來也有翻案的機會。

參考資料

Ngan et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012 Nov 1;30(31):3827-33.

van Gijh et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):575-82.

Bujko K, on behalf of the Polish Colorectal Study Group: Neoadjuvant chemoradiation for fixed cT3 or cT4 rectal cancer: Results of a Polish II multicentre phase III study. 2016 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 489. Presented January 21, 2016.

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌的照野設計：該不該照射淋巴結？

放射線照野設計

對於攝護腺癌根治性的放射治療，基本上有兩派看法：一派認為只要照射攝護腺 (Prostate only, PO)，另一派則會加上骨盆腔淋巴結 (Whole pelvis, WP)。

支持只照射攝護腺的醫師，認為攝護腺癌大多限定在攝護腺當中。此外，合併荷爾蒙治療，也有全身性的控制效果，因此不需要再對骨盆腔淋巴結做照射。

支持骨盆腔照射的醫師，認為從開刀的經驗當中，骨盆腔的淋巴結內也有癌症細胞，因此低劑量的照射應該能夠增加疾病的局部控制率。

RTOG 9413

第一個嘗試回答這個問題的試驗是 RTOG 9413。這是一個 2x2 的臨床試驗，病人先隨機分組至 PO 或 WP 後，再進行一次分組至四個月的 Neoadjuvant + concurrent ADT (NHT) 或 Adjuvant ADT (AHT)。

2003 年報告 4-year PFS 時，認為 WP 比上 PO 有更好的控制率 (54.2% vs. 47%, P=0.02)。

然而此試驗在 2007 年更新結果卻大翻盤，原先 WP 比 PO 更好的控制率，時間拉長之後卻失去統計顯著性 (P=.99)。若將四組分開來分析， WPRT+NHT 組的 PFS 似乎比其他三組來得好些，但未達統計顯著性。

由於 RTOG 9413 的大翻盤，因此目前學界對於要不要照射骨盆腔淋巴結仍莫衷一是。在 2007 的更新當中，作者分析資料後認為，抗賀爾蒙的時程與放射治療照野，有些意外的關聯性 (unexpected interactions)。再者，在 RTOG 9413 設計當下，攝護腺放射治療的劑量仍未提升，因此試驗設計採用 70.2 Gy 的劑量。劑量不足的情況下，局部復發的機會升高，可能以晚期復發出現，才會造成後來翻盤的結果。

總而言之，RTOG 9413 並未能夠給我們一個確定的答案。

全國性回溯分析

在臨床試驗中找不到的答案，是否能夠在全國資料庫探得一些線索呢？本篇的作者從 National Cancer Data Base (NCDB) 中，挑選了 2004-2006 年診斷共 14817 名的攝護腺癌病人。此時期的病人大多都已接受較高劑量的現代放射治療。

其中接受 WP 與 PO 治療的病人各占一半 (51.3% vs. 48.7%)，由此可見兩派學說各有不少人支持。由於是資料庫回溯分析，只能以整體存活作為終點。Median follow-up 為 81 個月，雖然已屬難得，但對攝護腺癌來說可能稍嫌不足。

在多變項分析中，WP 比上 PO 並無法顯著提升整體存活；使用 Propensity-matched 方法分析下，WP 之照野也無法提升整體存活。

多變項分析同時也確認了幾個不好的預後因子，包括年齡、共病症、T 分期、診斷時之 PSA、以及 Gleason score。較好的預後因子包括 ADT 的使用、合併 EBRT 與 Brachytherapy boost、以及在 Academic/research institution 治療。

所以有結論了嗎？

在這個回溯性分析之中，骨盆腔淋巴結的照射對於整體存活沒有顯著助益。這樣的證據是否足夠平息爭論呢？

這樣的結果，恐怕是不夠的。由於資料庫的特性，無法針對其他的臨床終點 (例如 PSA 復發、遠端轉移，或是 Cancer-specific survival) 做分析。降低遠端轉移或 CSS，都是臨床上對病人有意義的事情。更甚者，由於攝護腺癌的存活期相當長，任何的治療要顯現出整體存活的差距，幾乎都需要十年以上的追蹤時間，因此本研究 81 個月的追蹤時間可能是不夠的。

未來方向

至少就目前而言，WP 與 PO 之間，沒有明顯的證據支持孰優孰劣，兩者皆是可接受的選項。是否願意承擔多照射骨盆腔淋巴結，其預期療效與造成的副作用，應由醫師與病人詳細討論。

為了回答這個問題，目前也有臨床試驗正在進行中，並採用現代的治療方式 (ADT 與 IMRT)，但距離成果還有非常遙遠的路。美國的 RTOG 0924 與歐洲的 PEACE2 都已經在進行中，讓我們期待十年後，能夠獲得最終的答案。

延伸閱讀

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參考資料

Amini et al. Survival outcomes of whole-pelvic versus prostate-only radiotherapy for high risk prostate cancer patients using the National Cancer Data Base. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Dec 1;93(5):1052-63.

Crook J. Prostate cancer: Elective pelvic nodal radiotherapy: is the jury still out? Nat Rev Urol. 2016 Jan;13(1):10-1.

Roach et al. Phase III Trial Comparing Whole-Pelvic Versus Prostate-Only Radiotherapy and Neoadjuvant Versus Adjuvant Combined Androgen Suppression: Radiation Therapy Oncology Group 9413. J Clin Oncol. 2003 May 15;21(10):1904-11.

Lawton et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Nov 1;69(3):646-55.