2016年8月1日 星期一

[轉移性腫瘤] 治療骨轉移前，使用類固醇預防疼痛發作 (Pain flare)

骨骼轉移的有效治療


癌症轉移至骨骼，對病人而言是相當不好的消息。除了可能造成病理性骨折、或造成脊髓壓迫外，骨骼的轉移也常會造成病人難以忍受的疼痛，造成生活品質上很大的影響。

由於化學治療緩不濟急，因此常借重放射線治療。放射治療對於轉移造成的疼痛相當有效，並且可以在相對短的時間內發揮作用。

對於骨骼轉移的放射治療，有多種分次的設計，目前尚無定論何者的效果最好。英國/加拿大體系常用單次 8 Gy / 1 fx 的治療，已被證實效果不劣於 30 Gy / 10 fx；另外 20 Gy / 5 fx 也同樣不劣於 30 Gy / 10 fx，這幾種都是可以使用的選項。

疼痛發作 (Pain flare)


然而，約有 30-40% 的病人在放射治療的頭幾天，會感覺治療部位疼痛加劇，稱之為疼痛發作 (Pain flare)。過去研究認為這可能與腫瘤細胞死亡釋放細胞激素 (cytokine)，導致局部產生發炎反應所致。

類固醇的抗發炎作用，有機會預防或減緩疼痛發作的產生。這個假設在小型的試驗中表現不錯，因此研究者希望藉由較大型的臨床試驗來證實類固醇的效果。

試驗設計


這個加拿大的試驗，預計收錄因癌症骨骼轉移疼痛而接受姑息性放射治療 (Palliative radiotherapy) 的病人。收案排除七天內使用類固醇、有脊髓壓迫、十天內將要接受化療、以及使用 NSAID 的病人。

所有病人平均分配至類固醇組或控制組，並根據醫療院所、疼痛指數、原發癌症部位、治療照野數分群 (stratification)。放射治療的設計為 8 Gy / 1 fx。

類固醇組從放射治療的前一小時開始，每天攝取 8 mg 的 dexamethasone，共五天。控制組也會服用一樣的安慰劑藥丸，且試驗採雙盲設計，醫師也不知道病人屬於哪一組。

從接受放射治療前，病人每天記錄其疼痛指數，共十天。 若止痛藥物不變、疼痛指數上升兩分，或疼痛指數不變、止痛藥物增加 25%，則符合疼痛發作的定義。

此外，在治療前、治療結束後十天、治療結束後六個禮拜，都會填寫 QLQ-C15-PAL 等相關生活品質量表。

試驗結果


在 2011-2014 年間，共收錄了 298 位病人，平均分至兩組。在治療後的十天內，控制組有 35% 出現疼痛發作的現象，但在類固醇組只有 26% (P=0.05)。若是在治療後的五天內，則控制組有 31% 出現疼痛發作的現象，而類固醇組只有 20% (P=0.03)。

服用類固醇的病人，有三位產生高血糖現象，但都不需要住院治療。兩組之間的死亡人數也沒有顯著差異。

在 QLQ-C15-PAL-15、QLQ-BM-22、DSQ 量表方面，兩組並無顯著的差異。

類固醇可以預防疼痛發作


由此試驗的結果，作者認為在放射治療期間給予類固醇，可以有效降低疼痛發作的發生率。雖然比試驗設計當時預想的差距來得小，但仍具有統計顯著性。

類固醇是否也適用於時間較長的放射治療 (例如 30 Gy / 10 fx)？過去也有人嘗試過使用 24-hr 連續輸注 (IV infusion) 的類固醇搭配兩週的療程，將疼痛發作的比例從 20% 降為 7%。值得注意的是，這個研究使用的類固醇劑量較本篇高了許多，因此本篇作者認為口服的類固醇較為安全，推廣上也會比較順利。

從多篇研究中可以觀察到，類固醇在預防疼痛發作方面佔有一定的角色。若放射治療以緩解症狀為主要目標時，醫師責無旁貸，應盡力避免治療導致的疼痛發作，以保存寶貴的生活品質。

參考資料

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2016年7月21日 星期四

[頭頸腫瘤] 頭頸部癌症，誘導化療 (Induction chemotherapy) 是否有證據支持？(PARADIGM Trial)

誘導化療 (Induction chemotherapy)


針對中晚期的頭頸部癌症，同步化學併放射治療 (CCRT) 是目前的共識 (除了口腔癌之外)。然而，由於腫瘤或是頸部淋巴結體積較大，導致放射治療的副作用也大，若能以誘導化療初步降低腫瘤體積，可望降低放射治療的副作用。

另一方面，由於 CCRT 對於全身性的疾病沒有太大效果，因此專家們也希望能夠透過誘導化療來降低遠端轉移的機率。有鑑於此，美國的幾個醫學中心合作設計了一個臨床試驗，希望能夠證實誘導化療的效果。

試驗設計


研究收錄的族群為中晚期、遠端轉移風險較高的頭頸癌病人，分期為 T3-T4 或 N2-N3 (T1N2 不收)，或是希望保留器官 (organ preservation) 而不適合做根治性手術。

病人隨機分配至誘導化療 + CCRT (實驗組) 或 CCRT (控制組)。控制組使用的化療處方是每三個禮拜接受 cisplatin 100 mg/m2。

實驗組的處方，誘導化療部分為三個療程的 TPF，後接續 CCRT (同 TAX 324)。依據腫瘤對誘導化療的反應，反應不佳者接受每周的 docetaxel；反應良好者，則是接受每周的 carboplatin。

試驗終點是整體存活，預計收錄 330 位病人。

提早結束的試驗


從 2004-2008 年，共收錄了 145 位病人，最後因收案緩慢而提早結束。其中約有一半為口咽癌病人，但在當時並未要求 HPV 檢驗。

在主要的試驗終點，三年的整體存活 (OS) 以及 PFS 上，兩組之間都沒有統計顯著的差異。誘導化療與 CCRT 的整體存活分別為 73% vs. 78% (p=0.77)；PFS 分別為 67% vs. 69% (p=0.82)。也就是說，這兩組的治療效果，似乎沒有太大的分別。

口咽癌 vs. 其餘頭頸癌


有意思的是，口咽癌病人的表現與其餘頭頸癌的表現相當不同。雖然未達統計顯著性，但口咽癌的病人以誘導化療的策略，不論 OS (73% vs. 83%) 或 PFS (67% vs. 83%) 似乎都比不上 CCRT 的治療。推測這點可能是由於 HPV+ 口咽癌對 CCRT 有非常良好的反應所導致。

而非口咽癌的病人，則在誘導化療組有較佳的 PFS (66% vs. 55%)，但相似的 OS。對於 HPV- 的頭頸癌佔大多數的台灣而言，這個 subgroup 的病人可能較有參考價值。

誘導化療是否有證據支持？


總結而言，PARADIGM Trial 是一個提早結束的試驗，其統計結果無法給我們一個確切的答案。從 subgroup 分析來看，傾向不建議口咽癌病人做誘導化療，而應直接進行 CCRT。對於其餘的頭頸癌病人而言，誘導化療雖然沒有辦法增加整體存活，但似乎有增加 PFS 的趨勢。

另一個探討此議題的研究則是 DeCIDE Trial，有機會再跟大家介紹。簡略而言，此研究收錄 N2-N3 之頭頸癌病人，同樣比較誘導化療 + CCRT vs. CCRT。不幸的是，也是提早結束收案，並且沒有整體存活的差異。

基於這兩個臨床試驗的結果，無法支持誘導化療成為標準做法；然而，也未將誘導化療排除在選項之外。隨著更多的藥物發展，誘導化療仍然是一個有潛力的治療策略。

參考資料


Haddad et al. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Mar;14(3):257-64.

Posner et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1705-15.

Cohen et al. Phase III Randomized Trial of Induction Chemotherapy in Patients With N2 or N3 Locally Advanced Head and Neck Cancer. J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2735-43.
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2016年7月11日 星期一

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌使用 Hypofractionation 拉高 BED，是否可行？ (HYPRO Trial)

攝護腺癌的 α/β 值


組織對於分次治療的反應，在 Linear-Quadratic 模型 (LQ model) 下與組織的 α/β 值有關。過去的研究認為乳癌與攝護腺癌這兩種癌症細胞，α/β 值是較低的，因此有機會用高單次劑量、低次數、低總劑量的 Hypofractionation 方法治療。

這麼做的好處，主要是生物等效劑量 (Biological equivalent dose, BED) 有機會可以拉得更高，疾病的控制情況可望更好。再來，整體治療的時間 (Overall treatment time) 可以縮短，亦有助疾病控制。最後附帶的好處，則是病人治療的次數減少，可以減輕交通來往不便。

藉 Hypofractionation 提高劑量


荷蘭的研究者，希望藉由 Hypofractionation 的方式拉高 BED，進而增加疾病控制率，並設計了一個隨機臨床試驗來證實這個假設。此試驗收錄 cT1b-4N0M0 之病人，依 NCCN 為 intermediate-risk 或 high-risk。這些病人被隨機分配至 Hypofractionation 實驗組或 Conventional fractionation 控制組。實驗組為 3.4 Gy x 19 次，每星期治療三次，共 64.6 Gy；控制組則是 2.0 Gy x 39 次，每星期治療五天，共 78 Gy。

以 α/β = 1.5 Gy 的假設算起來，實驗組的 EQD2 為 90.4 Gy，較控制組的 78 Gy 高上許多。

在試驗規定中，並沒有規範 ADT 的使用方式，由各中心自行決定 ADT 的使用，但兩組的病人必須接受相同的治療。

治療結束之後，每三個月追蹤 PSA，兩年後間隔增加為六個月，五年後改為每年追蹤。試驗終點為 5-year relapse-free survival，包含 PSA 復發、臨床復發、遠端轉移、或開始 ADT 治療。

試驗結果


此試驗從 2007-2010 年收錄約 800 位病人，並平均分配至兩組。High-risk group 之病人占四分之三，其餘為 intermediate-risk group 病人。兩組病人在基礎臨床特徵上沒有顯著的差異。

在治療方面，兩組分別有 66% 與 67% 接受 ADT。使用 ADT 的時間，中位數分別為 32.2 與 32.6 個月。

經過五年的 Median follow-up，實驗組的 5-yr relapse-free survival 為 80.5%；控制組則是 77.1% (HR=0.86, p=0.36，未達統計顯著)。

整體存活方面，兩組也是相仿 (86.2% vs. 85.9%)，並無統計顯著的差異。

未達統計顯著性！怎麼解讀？


研究者原先希望藉由拉高 BED 的方式，能夠增加疾病控制率。從過去資料，原本預期控制組的疾病控制率為 70%，但在本試驗中卻有 77%，可能與 ADT 的使用有關。或許肇因於此，無法彰顯出實驗組更好的控制成果。

未達統計顯著性的臨床試驗，應該怎麼解讀？意思是兩組治療的療效應該是一樣，一組不比另外一組差嗎？
(答案：絕對不是！請不要犯這個錯誤。)

副作用如何？


另外一個值得考慮的重點，則是治療相關的副作用。針對攝護腺的放射治療，會傷及骨盆腔內的組織，其中以小腸、直腸、及泌尿道的毒性最值得留意。

採用單次大劑量的放射治療，其治療中的急性副作用比傳統劑量 (2 Gy) 來得嚴重。然而，兩組之間的差別在三個月之後便逐漸消失；治療結束後三年，雖然實驗組 Grade 3 GU 副作用 (主要為夜尿) 還是較高，但 Grade 2 以上 GI/GU 副作用兩組的比例是類似的。

傳統劑量仍為標準治療


從這個臨床試驗中，並無法證實 Hypofractionation 的方式比傳統的分次方式有更好的疾病控制。

雖然如此，兩組的 5-year relapse-free survival 相當類似，或許暗示我們這的確是可行的一條路。當然，副作用的差別也應列入考慮之中。

延伸閱讀


參考資料


Incrocci et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate cancer (HYPRO): final efficacy results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Jun 20.
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