[輻射生物學] 輻射與免疫反應：神秘的 Abscopal Effect

神秘的 Abscopal Effect

一般而言，我們認為放射線治療是一個局部治療；也就是說，有照到的地方有效，沒照到的地方就沒效。副作用亦然，有劑量的地方會產生副作用，沒有劑量的地方，一般不認為會造成副作用。

然而，科學家很久以前就發現，有時接受放射治療後，其他沒有接收劑量的地方卻也突然消失！這個罕見的情況被稱之為 Abscopal Effect，但過去的科學家並不知道其原因或什麼時候會發生。

經過數十年的輻射生物學以及免疫學研究，我們目前認為 Abscopal Effect 和人體的免疫系統有關。放射治療造成癌症細胞死亡後，放出許多抗原，讓免疫系統得以認識這些抗原並培養出毒殺癌細胞的淋巴球。這些淋巴球再攻擊其他未接受放射治療的病灶，造成臨床上的 Abscopal Effect。

紐約大學的研究者在動物實驗上取得成果後，進一步設計了人體試驗，企圖誘導 Abscopal Effect 在人體上出現。讓我們一起來看看吧！

臨床試驗設計

Modified from Figure 1. Golden et al. 

參加這個臨床試驗的病人，其癌症都已多處轉移，且對目前之化療或荷爾蒙治療之反應為穩定(SD)或進展中(PD)。病人至少必須有三個以上可以測量 (≥1 cm)的病灶。醫師挑定其中兩個病灶做為照射目標，依次給予 35 Gy / 10 fx 的劑量。放射線治療的第二週，給予病人 GM-CSF 的皮下注射。最後，量測沒有被照射的病灶大小(圖中的三角形)，觀察其大小變化。

病人在放射治療的過程中，仍然續用其原本的化療或荷爾蒙治療。在治療結束後，再測量沒有被照射的病灶大小，以直徑縮減超過 30% 定義為 Abscopal Effect 產生。

從案例報告邁向可控制

實驗最後統計，在 41 個病人當中，高達 11 位符合了直徑縮減超過 30% 之定義，產生 Abscopal Effect 的比率超過四分之一！並且這樣的治療副作用並不大，大部分的病人皆可順利完成。

此一臨床試驗，驗證了在人類身上誘導 Abscopal Effect 是可行的。值得一提的是，實驗設計中負責活化免疫系統的藥物 GM-CSF，其實已經在臨床上使用許久。大家對此藥的特性相當熟悉，用起來也不會太害怕。用這麼熟悉的藥物就可以誘導出 Abscopal Effect 產生，相當引人入勝。

放射治療與免疫學

單株抗體的發展，大大改變了癌症治療的面貌；或許在未來，放射治療合併免疫治療會取代化學治療，病人治療的副作用也可以大大地下降。然而，這需要對於免疫學更深刻的基礎研究。尤其免疫系統與放射治療之間的互動，可能是未來輻射生物學的重要課題。

參考資料

Golden et al. Local radiotherapy and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to generate abscopal responses in patients with metastatic solid tumours: a proof-of-principle trial. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):795-803.

Demaria et al. Role of Local Radiation Therapy in Cancer Immunotherapy. JAMA Oncol. 2015 Aug 13.

[消化道腫瘤] 術前化學治療併放射治療，可增加食道癌整體存活率！(CROSS Trial)

食道癌仍然是一個棘手的疾病。針對局部中晚期的食道癌，不論是局部復發率或是遠端轉移率都不低，因此陸續有相當多學者嚐試各式輔助治療。

在術前的化學治療併放射治療 (Neoadjuvant CCRT) 方面，幾個小規模的臨床試驗結果互有出入，一直到較為大型的 CROSS Trial 發表之後，大家才認可這樣的做法應該視為標準作法。

而 CROSS 的長期追蹤資料也在最近發表於 Lancet Oncology，大家就一起來複習一下吧！

CROSS Trial

這個研究主要收錄了 T1N1M0 或 T2-3N0-1M0 之食道癌，並隨機分組至術前化學治療併放射治療再手術，或單獨手術兩組。

術前的化學治療採用 Carboplatin + Paclitaxel，而放射治療的劑量為 41.4 Gy / 23 fractions。主要觀察終點為整體存活 (Overall survival)，並且也會觀察副作用及 Progression-free survival。

2012 年在 NEJM 發表了短期追蹤的成果，當時的中位存活 (Median OS) 在術前治療組為 49.4 個月，而單獨手術組為 24 個月，並達統計顯著性。故針對此一族群，術前化學治療併放射治療遂成為標準治療。

長期追蹤結果

而今年發表的長期追蹤結果，Median follow-up 達 84 個月，更可以看出長期的趨勢。術前化學治療併放射治療的五年整體存活 (5-yr OS) 為 47%，而單獨手術組只有 33%。

術前治療組的病人，不只局部復發率較低，遠端轉移的比例也較低，因而貢獻了整體存活的差異。

在 CROSS Trial 當中，Adenocarcinoma 之病人占去 75%，而 SCC 之病人僅占 23%。然而，術前治療對於 SCC 的病人效果更為顯著。這個觀察對 SCC 佔大多數食道癌的台灣而言，是值得注意的結果。

整體而言，CROSS Trial 的長期追蹤結果，再次證實了針對中晚期食道癌，術前化學治療併放射治療是較為理想的治療。

參考資料

van Hagen et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2074-84.

Shapiro J et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Sep;16(9):1090-8.

[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

傳統乳癌放射治療

乳癌的發生率在已開發國家居高不下，且有持續上升的趨勢。目前針對早期乳癌的建議治療是乳房保留手術 (Breast-conserving Surgery, BCS) 加上輔助性的放射治療。一般使用的劑量是 50 Gy，並視情況針對小範圍拉高劑量約 8-15 Gy。這樣的作法在隨機臨床試驗以及後來的 Meta-analysis中，被認為與根除性的乳房切除手術 (Mastectomy)有等同的疾病控制效果。

其他選項

除了傳統的作法外，另外有幾個選項可以在適合的病人身上使用，包括：Accelerated partial breast irradiation、術中放射治療 (Intraoperative radiation)、以及全乳房加速放射治療 (Accelerated whole breast irradiation, AWBI)。要注意的是，病人必須符合某些要件，例如早期、腫瘤較小、沒有淋巴結等，才能判斷是否適合該治療法。其中，AWBI 的要件較為寬鬆，支持的證據也較充足。

全乳房加速放射治療 (AWBI)：START Trials

傳統的放射治療需要約5-6週的時間，最常見的副作用為放射性皮膚炎 (Radiation dermatitis)。英國的研究者首先嘗試了 Hypofractionation 在乳癌上的效果；在小規模的試驗後，進行了較大規模的隨機臨床試驗，測試較大 fraction size、較短療程的效果，也就是 START-A 與 START-B 兩個姊妹試驗。

這兩個試驗的控制組都是標準的 50 Gy / 25 fractions / 5 weeks，但實驗組採用不同的設計，並以局部復發率 (local-regional control)作為試驗終點，實驗為 non-inferiority 設計。

START-A 的實驗組設計為 41.6 Gy 或 39 Gy /13 fractions / 5 weeks；START-B 的實驗組設計則是 40 Gy / 15 fractions / 3 weeks。START-A 與 START-B 主要的差別在於總治療時間 (Overall treatment time)，START-A 企圖控制這項變因與控制組相同；而 START-B 則是探討較快結束的療程是否更為理想。

經過 Median = 9.3 年的追蹤，10-year local-regional relapse 並沒有統計顯著上的差異；甚至在 START-A 中的 41.6 Gy 實驗組其局部控制率還比控制組理想。

此外，在副作用的方面，兩個實驗組在乳房萎縮(shrinkage)、血管擴張(telangiectasia)、乳房腫脹(breast edema)方面，發生的比率都比傳統的控制組來得低。

那我們還在等什麼？

英國這一個大型的試驗確立了 Hypofractionation 在乳癌中的角色。美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 也在 2013 年發表建議，建議五十歲以上的早期乳癌應病人接受治療前，應考慮採用較短的療程。這項建議發表後，採用 Hypofractionation 的比率有上升但仍偏低，推測是美國採用 Fee-for-service 的醫療制度使然；基於相同的原因，台灣的乳癌放射治療也少見使用 Hypofractionation。

然而，隨著這方面的經驗越來越多，我們了解到 Hypofractionation 除了病人接受治療方便(可以少來幾次)以外，副作用也有顯著的下降，因此不應該再忽視這樣的做法。

更多證據

在這期的 JAMA Oncology 中，刊出了兩個美國醫學中心的報告，給予這個作法更進一步的支持。第一篇的研究者收集了美國密西根州2011-2014的乳癌患者，達2300人之譜，並比較 ≤2 Gy / fraction 與 >2 Gy / fraction 治療之間副作用的差距。研究者發現，採用 Hypofractionation 不論在疼痛、皮膚反應、腫脹、疲累的副作用都較小。

另一篇則是一個隨機臨床試驗，比較 42.56 Gy / 16 fractions 與 50 Gy / 25 fractions，主要試驗終點為醫師判斷之副作用(CTCAE)以及病人主觀生活品質(FACT-B)。同樣的，他們也發現採用 Hypofractionation 的治療方法可以降低皮膚反應、疼痛、疲累的副作用，並且也避免生活品質「感覺缺乏能量」「配合家庭需求有困難」項目受影響的比率。

美國：No More Excuses，台灣呢？

同期的 JAMA Oncology 也登載了社論，題目就訂為 No more excuses，認為以上兩篇研究顯示不論在醫學中心、或在區域醫院，不論是大規模的資料庫或是小規模的臨床實驗、不論醫師判定或是病人主觀認定，Hypofractionation 都可以顯著降低副作用。雖然在 DCIS 以及需要 Regional nodal irradiation (RNI) 的病人身上目前並無證據支持，但對於適合的早期乳癌患者，我們不應再忽視 Hypofractionation 的做法。

輻射生物學曰：

4 R's of radiobiology: Repopulation, Redistribution, Repair, Reoxygenation, Reimbursement

台灣與美國同樣是 Fee-for-service 的醫療制度。但美國的學會能提出 Choosing wisely，我們能不能？

參考資料

Haviland JS et al; START Trialists Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2013;14(11):1086-1094.

Whelan TJ et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med. 2010;362(6):513-520.

Jagsi R et al. Differences in the Acute Toxic Effects of Breast Radiotherapy by Fractionation Schedule: Comparative Analysis of Physician-Assessed and Patient-Reported Outcomes in a Large Multicenter Cohort. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

Shaitelman et al. Acute and Short-term Toxic Effects of Conventionally Fractionated vs Hypofractionated Whole-Breast Irradiation: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

Tanguturi et al. Hypofractionation for Early-Stage Breast Cancer: No More Excuses. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.