[泌尿腫瘤] 攝護腺切除術後 PSA 復發？救援放射治療合併抗賀爾蒙治療，提高 PSA 控制率！(GETUG-AFU 16 Trial)

攝護腺切除後的治療

對於非轉移性的攝護腺癌，基本上有兩種根治性的處理方式：一種是大家熟悉的放射治療，另一種則是根治性攝護腺切除術。這兩種方式之副作用各有不同，但在癌症控制上孰優孰劣，目前並無定論。手術切除對於大部份病人(或許也有大部份的醫師)而言，在心理上較有完整除掉病灶的效果。

在攝護腺切除術後，目前並沒有證據支持輔助性抗賀爾蒙療法 (Adjuvant ADT) 對於病人有所助益。在輔助性的放射治療方面，已經有多個臨床試驗證明 pT3+ 或 margin+ 的病人，應接受放射治療。

攝護腺切除後，PSA 復發

無可避免地，仍有一部分病人在攝護腺切除後，有 PSA 復發的跡象，這些病人常用放射治療做為救援療法 (Salvage)。雖然並沒有臨床試驗證實，但大規模的回溯性證據顯示放射治療可以增加整體存活。

即便如此，但仍有約 50% 的病人接受救援性放射治療後，在 5-year 時仍然有 PSA 復發的現象。如何提升這群病人的治癒率，便是大家有興趣的課題。

救援性放射治療，該不該合併抗賀爾蒙治療？

GETUG-AFU 16 此一多中心隨機臨床試驗由法國的研究組織設計，嘗試回答這一個問題。他們挑選的是接受攝護腺切除術，但未曾接受放射治療的病人；PSA 在手術之後，至少有六個月降至 < 0.1 μg/L；而後發生 PSA 復發，連續有兩次 > 0.2 μg/L，但不得大於 2 μg/L，並且沒有已知的淋巴或遠端轉移。這樣設計的原因，希望選出復發病人中較為早期者。

所有病人隨機分配至放射治療 (RT) 或放射治療合併抗賀爾蒙治療 (RT+ADT) 兩組。放射治療的劑量皆為 66 Gy / 33 fractions；ADT 採用每三個月注射一次的 Goserelin，在放射治療的第一天與三個月後施打，共兩劑 (六個月) 的藥效。

試驗終點為 PFS，PSA 復發採用的定義為連續兩次的 PSA 升高，且至少比最低點 (nadir) 高 0.5 μg/L。

放射治療合併抗賀爾蒙治療，顯著改善 PSA 復發

此試驗最中收錄 743 位病人，並平均分配至兩組，大部分的病人都接受了隨機分派的治療。Median follow-up 為 63 個月，5-year 的 PFS 為 62% vs. 80% (HR = 0.50, P<0.0001)。在各個 subgroup 中，合併抗賀爾蒙治療的 PFS 都比單獨放射治療組來得理想。

整體存活方面，5-year 之整體存活為 95% vs. 96% (HR = 0.66)，並無統計顯著之差距；此一結果預計需要更長的追蹤，才能觀察到兩組之間的差距。

這個結果適用哪些病人？

由此試驗可知，接受攝護腺切除而術後 PSA 復發的病人，我們給予救援放射治療時，應合併抗賀爾蒙治療，可提高 PSA 控制率。對整體存活的提升，雖目前沒有證據，但可望在追蹤夠久之後得到驗證。

比較有趣的是，這個結果可以適用在哪些病人身上？除了已 PSA 復發的救援性放射治療之外，是不是也可以延伸至接受輔助性放射治療的族群呢？本試驗的病人中，有超過一半是 pT3 以上，也有超過一半是 margin+，這些理當應接受輔助放射治療的病人，延遲至 PSA 復發後接受放射治療合併抗賀爾蒙治療效果優於單獨放射治療。由此推論，若這些病人接受輔助治療的當下併用抗賀爾蒙治療，是否也是有所助益呢？

此外，輔助性放射治療或救援性放射治療的界限，其實相當模糊。在 EORTC 22911 與 SWOG 8794 當中，以現今之標準來看，其實有相當一部份的病人已經是 PSA 復發狀態 (PSA > 0.2 ng/mL)，在兩個試驗中分別有 11% 與 34%。對這兩個試驗來說，放射治療已非純輔助性，而是混著部分救援性意圖的。

救援放射治療，應合併抗賀爾蒙治療，是無庸置疑的。至於這個結果能否延伸至輔助性放射治療，是未來值得探討的問題。

延伸閱讀

[泌尿腫瘤] 開完攝護腺的放射治療：馬上給還是等 PSA 復發再說？

參考資料

Cotter et al. Salvage radiation in men after prostate-specific antigen failure and the risk of death. Cancer. 2011 Sep 1;117(17):3925-32.

Carrie et al. Salvage radiotherapy with or without short-term hormone therapy for rising prostate-specific antigen concentration after radical prostatectomy (GETUG-AFU 16): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):747-56.

[輻射生物學] 高壓氧有效嗎？

放射治療長期後遺症

規劃放射治療時，最怕的就是對正常組織造成不可逆的長期後遺症 (Late effects)。一旦這些副作用發生，就很難完全回復，只能給予適當的症狀治療。

在治療放射線引起的後遺症上，其中較為大家認可的是高壓氧治療 (Hyperbaric oxygen, HBO)。然而高壓氧療法的證據主要基於回溯性證據，並無較具說服力的前瞻性研究可以證實。

高壓氧有用的證據

針對這個題目，過去只有一個隨機臨床研究 (HORTIS)，比較高壓氧與假治療在放射線直腸炎的效果。使用高壓氧的病人，在 LENT SOMA (Late Effects Normal Tissue scoring system) 的分數上有顯著的差異，但是由於試驗的設計，大多接受假治療的病人皆可跨組 (crossover) 接受高壓氧治療，故不容易觀察出長期的效果。

...只有這樣的證據，能夠說服我們嗎？

顯然這樣的證據還稍嫌薄弱，故英國的研究者設計了一個新的隨機臨床試驗 HOT2，希望能夠證實高壓氧對於放射線後遺症的效果。在這個 Phase III 試驗中，挑選接受過骨盆腔放射治療、癌症沒有復發、有消化道後遺症的病人，並以 2:1 的比例隨機分配至高壓氧或是假治療，希望能夠證實先前 HORTIS 實驗的結果。

研究者在治療後 12 個月，以 IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) 問卷評估，發現相較於假治療，接受高壓氧治療的病患並未在症狀上得到統計顯著的緩解。對於有直腸出血症狀的病人，高壓氧與假治療也沒有顯著的差異。

高壓氧是否有效？

學理上，高壓氧希望藉由促進血管新生與組織修復的路徑，緩解放射性直腸炎。然而，在 HOT2 臨床試驗中，並未能證實高壓氧的效果。

然而我們應該將此結果解讀為高壓氧無法促進組織修復？或是組織修復的效果不如預期，仍無法逆轉放射線造成的傷害？可惜的是，針對此一族群的病人，我們手頭上似乎也沒有更好的治療可以提供。

HOT2 與 HORTIS 得到的結果相異，為我們帶來的問題多過於解答。然而科學的進步根基在不停推翻過去的假設，我們期待未來更多的資訊 (與更多的臨床試驗)，幫助我們挑選最佳的治療。

參考資料

Clarke et al. Hyperbaric oxygen treatment of chronic refractory radiation proctitis: a randomized and controlled double-blind crossover trial with long-term follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Sep 1;72(1):134-143.

Glover et al. Hyperbaric oxygen for patients with chronic bowel dysfunction after pelvic radiotherapy (HOT2): a randomised, double-blind, sham-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):224-33.

Creutzberg CL. Hyperbaric oxygen therapy for radiation-induced injury: evidence is needed. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):132-4.

Lowry F. Hyperbaric Oxygen Ineffective for Chronic Bowel Dysfunction? Medscape Medical News. Feb 25, 2016.

[泌尿腫瘤] 淋巴轉移 (N+) 攝護腺癌，需要加上放射治療嗎？

淋巴轉移攝護腺癌

根據目前的 NCCN risk grouping，有淋巴轉移的攝護腺癌為 Nodal metastatic group，其處理原則與遠端轉移相同。從外科的角度來看，一旦癌細胞已經離開攝護腺，就等同於已經擴散到全身各處去了，因此需要全身性的治療 (抗賀爾蒙、化學治療)。由於如此，淋巴轉移和遠端轉移在治療指引的路徑當中是歸在一起的！

然而我們我們可以預期，只有淋巴轉移的病人，其預後應該會比遠端轉移的病人來得好。因此，仍有不少專家認為淋巴轉移患者仍然適合接受局部治療。

證據在哪裡？

雖說如此，但我們是否有支持這個做法的證據呢？目前來講，並沒有針對 N+ 之攝護腺癌患者進行放射治療與否的隨機臨床實驗。

然而，在 STAMPEDE 臨床試驗的控制組中，包含有不少 N+ 的病人，或許可以讓我們當作參考。研究者分析了 721 位病人，皆為新診斷之 M0 攝護腺癌，並接受抗賀爾蒙治療。N0 之病人，從 2011 年後明訂應接受放射線治療；而 N+ 之病人則可以接受或不接受放射線治療。

放射治療降低攝護腺癌進展

研究者定義「無疾病進展存活」(Failure-free survival, FFS) 為隨機分配後，至 PSA 復發、淋巴腺進展、或遠端轉移。他們發現，放射治療對於 N0M0 之病患，有增加 FFS 的效果 (HR=0.33)。

更重要的，在 N+M0 的病人上，一樣觀察到放射線治療對於 FFS 有影響 (HR=0.48)。絕大多數的 N+ 病人，其放射治療照野都涵蓋了攝護腺以及骨盆腔的淋巴結。

加上放射治療有助存活嗎？

然而，這樣的結果是否等同於增加存活呢？從回溯性資料庫的分析當中，這個答案似乎是肯定的。而本篇研究中，以非隨機方式比較接受放射治療與否，對於 FFS 有相當顯著的影響。此影響最後是否會影響最後的整體存活，還有待更長期的追蹤。

參考資料

James et al. Failure-Free Survival and Radiotherapy in Patients With Newly Diagnosed Nonmetastatic Prostate Cancer: Data From Patients in the Control Arm of the STAMPEDE Trial. JAMA Oncol. 2015 Nov 25:1-10.

D'Amico et al. Pelvis Plus Prostate Radiation Therapy and the Risk of Death in Men With Newly Diagnosed Node-Positive Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2015 Nov 25:1-2.

Lin et al. Androgen deprivation with or without radiation therapy for clinically node-positive prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2015 May 9;107(7).