2015年9月21日 星期一

[消化道腫瘤] 高劑量化學放射治療,可以治癒直腸癌嗎?


目前針對第二至第三期直腸癌的標準治療,為術前化學治療併放射治療 (Concurrent chemoradiotherapy),之後再接受手術治療。術前治療 (Neoadjuvant therapy)比起術後治療(Adjuvant therapy)的好處在於可以降低局部復發的機會,而且副作用也較少。

然而,有一部分的病人因為年紀較大、共病症較多,或是家人擔心風險,在化放療之後拒絕接受手術;還有一群病人對化放療的反應相當良好,在療程結束之後臨床檢查已經沒有腫瘤 (Clinical complete response, cCR),因而不想手術。

針對這些病人,實務上可能考慮再追加劑量 (boost) 或觀察,但學術上並沒有很好的證據。

我的直腸腫瘤消失了!可以觀察就好嗎?


在幾個大型的臨床試驗中,接受標準術前化學治療併放射治療後,約有 8-15% 達到 pCR (Pathological complete response),亦即病理標本中沒有殘存癌細胞。

有學者就假設,這些病人即使不接受手術,之後的復發風險也是非常小的。此觀念的先驅者為巴西的 Habr-Gama,在 1990 年間發表了一個 retrospective series,認為 cCR 的病人與 pCR 的復發機會相仿。之後亦回顧了一開始 cCR 接受觀察者,復發之後救援手術 (salvage operation) 的成功率,發現這樣的策略救援成功機會非常高 (而未復發者則得以避免手術)。

不過就病人的存活而言,這樣的策略最多最多只能說與手術接近。接受手術仍然是目前的最佳建議。

如何才能提高腫瘤消失的比率?


Lancet Oncology 登載了丹麥學者進行之 Prospective observational study,主要希望藉由拉高放射線劑量,提高 cCR 的比率,並觀察在 cCR 的病人中不開刀是否為可行的選項。

收錄的病人族群為 cT2–T3,N0–N1之直腸癌,並距離肛門口6公分以內;採用的化學治療為Tegafur-uracil (UFUR),放射線劑量為 60Gy,最後並加上 5 Gy 的近接治療。

在治療前、中、後,都要接受大腸鏡切片,以評估腫瘤反應;如果治療結束後的切片沒有癌細胞,則採取觀察的策略。

研究者報告,在 51 名受試者中,有 40 位 (78%) 達到 cCR,並被歸入觀察組。在病人被歸入觀察組後,一年的局部復發率 (local recurrence) 為 15.5%、兩年的復發率為25.9%。觀察兩年未復發的病人,之後也都沒有再復發。而局部復發的病人,

在副作用方面,不管是醫師評估或是病人主觀填寫問卷,失禁的情況都相當輕微。直腸出血的情況較為普遍,並有 6-7% 的 Grade 3 腸胃道出血副作用產生。

太好了!那直腸癌未來都不需開刀了嗎?


會不會有一天,直腸癌都不需再開刀呢?

以目前的證據而言,不開刀的處理並非適合所有病人;然而,不可否認的確有一些對於術前化放療反應特佳的病人,採取非手術的方式作為第一線治療,其結果是可以接受的。然而,之後的規則大腸鏡追蹤是絕對必要的,且其復發率仍比開刀高上許多。

另一方面,拉高放射線劑量的確增加了 cCR 的比率。從一般的 15-20% 提高到 75% 以上,是相當驚人的結果。以這篇研究的整個病人族群而言,有 58% 的病人只靠高劑量的放射治療(包含近接治療),在治療後兩年時局部仍無癌症跡象。然而高劑量大幅增加了出血的副作用,放射腫瘤科醫師應該小心拿捏。

「名醫」說不用開刀?


講到這個題目,無可避免地會讓人聯想起許達夫的經歷,他也是在對術前化放療反應特佳,達 cCR 的幸運少數。依目前的證據,尤其是病人本身對於開刀意願很低時,密切觀察的確是一個選項。一般台灣人還是對於開刀有恐懼感,因此有「名醫」聲稱可以不用開刀時,就紛紛趨之若鶩。

要注意的是,如果術前治療後並非達到 cCR,此時選擇不開刀,復發風險恐怕相當驚人。這一點,恐怕在許醫師的書裡面並未詳細說明。

至少,這篇文章給我們與病人溝通一個很好的媒介:目前學術上這樣的嘗試,確實可以提高腫瘤消失的比率,不過代價就是80%以上會有直腸出血的副作用。

參考資料


Habr-Gama et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: Long-term results. Ann Surg 240:711–717

Habr-Gama et al. Local recurrence after complete clinical response and watch and wait in rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation: impact of salvage therapy on local disease control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88: 822–28.

Appelt AL et al. High-dose chemoradiotherapy and watchful waiting for distal rectal cancer: a prospective observational study. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):919-27.

2015年9月14日 星期一

[婦科腫瘤] 放射治療後使用陰道擴張器預防陰道狹窄


女性病人在接受骨盆腔放射治療之後,常會有陰道狹窄 (Vaginal stenosis) 的副作用。陰道狹窄會導致性交時的疼痛,進而減少性交次數、降低生活品質。

因此,放射治療結束後,常會建議病人使用陰道擴張器來預防陰道狹窄的發生。過去資料顯示,如果使用陰道擴張器(比起只靠性交),可以使陰道狹窄的發生機會從 57% 下降到 11%,算是相當有效的一個方法。

然而,病人乖乖使用陰道擴張器的意願並不高;除此之外,到底多常使用、要持續使用多久,目前也沒有很好的證據。

這篇文章前瞻性地收集了 116 位接受骨盆腔放射治療(包括GI及GYN)的病人,並邀請他們每個月把使用陰道擴張器的情形記錄下來。研究者以每個禮拜使用三次為目標,計算病人的順從性 (compliance)。若一年後仍然可以使用放射治療前同樣尺寸的陰道擴張器,就算為沒有陰道狹窄。

他們發現,剛開始用的第一季,病人順從度尚有 56%;但到第四季時,只剩下25%。有82%的病人在一年後,仍可以使用放射治療前的尺寸,代表沒有陰道狹窄的現象。雖然有一半的人在放射治療一個月後必須用較小的尺寸,但其中的 71% 於一年後可以回到治療前的尺寸。

仔細分析的話,較為年輕的病人,以及子宮內膜癌(相對於消化道癌症)的病人,陰道狹窄的發生率較低,且達統計顯著性。

各位讀者的經驗呢?看了這份研究,你們會建議病人使用陰道擴張器嗎?

參考資料:

Law et al. Prospective study of vaginal dilator use adherence and efficacy following radiotherapy. Radiother Oncol. 2015 Jul;116(1):149-55.

Decruze et al. Prevention of Vaginal Stenosis in Patients Following Vaginal Brachytherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1999;11(1):46-8.

2015年9月7日 星期一

[胸腔腫瘤] 早期肺癌以 SABR 治療:實證證據為何?

立體定位放射治療

自從日本的研究者成功做了立體定位放射治療 (Stereotactic ablative radiotherapy, SABR) 治療早期肺癌的嘗試後,這方面的研究蒸蒸日上,大家都很期待能夠用非手術的方法治癒早期肺癌的一天。之後不論在日本或歐美,都有許多小規模的臨床試驗,以及 population-based 的研究,顯示這樣的做法可以嘉惠部分病人,尤其是年紀大、共病較多,較不適合進行手術的患者。

實證醫學

然而,在講求實證醫學的年代,還是希望有高品質的證據來支持。陸續有三個 Phase III 的隨機臨床試驗舉行:美國、中國、法國合作的 STARS;荷蘭的 ROSEL;以及美國的 ACOSOG Z4099。然而,這三個臨床試驗都因收案緩慢而提早結束。

因收案條件類似,本篇文章綜合了 STARS 以及 ROSEL 兩個試驗的病人做分析,共 58 位病人,median follow-up 為 35 及40 個月。研究統計其三年存活率 (Overall survival, OS),發現分配至 SABR 組的病人為 95%,而手術組為 79% (p=0.037)。

不過,如果看三年的 Recurrence-free survival,SABR 組為 86%,手術組為 80% (p=0.54),並無統計意義。

接受 SABR 的病人 (n=31) 當中,有 10% 產生 Grade 3 副作用 (胸壁疼痛;喘或咳嗽;肋骨骨折),並無顯著 Grade 4 以上副作用。在接受手術的病人 (n=27) 中,一人死於手術併發症,另有 44% 產生 Grade 3 以上的副作用。

整體來講,這篇研究的證據並不是十分理想;但以證據等級而言,的確是在這個問題上僅有的隨機臨床試驗結果。

專家意見

跟這篇文章同期也刊出了一篇 Comment,措辭相當強烈,但其觀點相當有意思。作者認為基於實證醫學的精神,我們應該反思是否接受「過去一直都是這樣做 =  Standard of care」的想法。在設計未來的臨床試驗時,有了這篇的證據,我們還能假定手術與 SABR 是同樣效果的治療嗎?若不能,進行 SABR vs. Surgery 的臨床試驗就有倫理上的疑慮。

作者亦指出,進行縱膈腔淋巴結廓清目前並沒有證據支持可以提高存活率。有鑑於乳癌從 ALND 逐漸走向 SLNB,我們的現行做法是合理的嗎?身為醫師,我們有義務追求正確答案,而非埋頭苦幹,積非成是。

熱烈討論

這篇研究刊出之後,放射腫瘤與胸腔外科之間有相當多的討論。所謂「真理越辯越明」,學術上的討論可以讓我們了解各專科不同的觀點。舉例而言,北榮吳元宏醫師 FB 上的討論相當熱烈,借轉於此:

醫學界對於疾病處置選擇有爭議的時候,最佳解決方式就是進行臨床試驗.早期肺癌過去的標準治療,是做肺葉切除術,但現在有越來越高的聲浪,或許,不用開刀,做放射治療的效果一樣好.今天下午來本部參訪的日本醫師Dr. Onishi,就是SABR放...
Posted by 吳元宏 on 2015年8月14日

參考資料

Onishi et al. Stereotactic hypofractionated high-dose irradiation for stage I nonsmall cell lung carcinoma: clinical outcomes in 245 subjects in a Japanese multiinstitutional study. Cancer 2004; 101: 1623–31.

Chang et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630-7.

Treasure et al. SABR in early operable lung cancer: time for evidence. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):597-8.

Huang et al. Mediastinal Lymph Node Dissection versus Mediastinal Lymph Node Sampling for Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 9(10): e109979.