頭頸癌的同步化學放射治療 (CCRT)
在頭頸癌的放射治療中，有兩篇重要的文獻同時在 2004 年發表：
RTOG 9501 以及
EORTC 22931。這兩個試驗同時證明了同步化學放射治療 (Concurrent chemoradiotherapy, CCRT) 比起單獨放射治療效果更好，也形塑了目前的標準治療指引。
在這兩個臨床試驗中，採用的化學治療是完全相同的 cisplatin 100 mg/m
2 每三週施打。這樣的療程，便是大家認可最標準的治療。
然而，高劑量的 cisplatin 造成的副作用較為嚴重，因此有不少地方改為每週施打 20-40 mg/m
2 的處方。除了副作用較小外，每週施打的處方的好處包括：可以門診施打、調控可以更細微；另外也有人認為，每週施打比較能夠發揮 radiosensitizer 的學理效用，也比較接近 concurrent 的精神。
然而，每週施打的處方並未有高等級的證據支持。雖然有許多
systematic review，甚至
meta-analysis 分析，但仍未能確實回答我們的疑問：
每週化療是否與每三周一次化療效果等同？
臨床試驗設計
這次介紹的這篇文章，報告了印度 Tata Memorial Hospital 進行的第三期臨床試驗結果。在這個試驗中，需要接受 CCRT 的頭頸癌的病人，被隨機分配至以下兩組：
- Cisplatin 100 mg/m2 每三週施打
- Cisplatin 30 mg/m2 每週施打
收案的病人包括第三期或未遠端轉移之第四期頭頸癌病人，術後因 ENE、margin+、N2、T4 等需要輔助性 CCRT，或是根治性的 CCRT。本試驗亦排除了所有接受誘導化療的病人。
試驗設計是一個 Non-inferiority trial，假說是每週施打的療程對於區域控制 (Locoregional control, LRC) 不會輸給每三週施打的療程。
術後放射治療的劑量為 60 Gy，而根治性 CCRT 的劑量則為 70 Gy。值得注意的是，除了一個病人使用 IMRT 外，所有的病人都只使用 3D Conformal RT 的技術。
收案病人特性
值得注意的是，此試驗收錄的病人有 90% 是口腔癌；此外，93% 的病人接受的是輔助放射治療。因此這個試驗的結果，若要外推到其他頭頸癌或是根治性 CCRT 時，恐怕要多加考慮。
但對於台灣而言，這個族群我們再熟悉不過！這些就是我們念茲在茲的病人，因此這個研究對我們反而更具參考性。
每三週化療，局部控制率優於每週化療
此研究收案三百位病人，並平均分派至兩組。事與願違，在主要終點「兩年區域控制 (2-year LRC)」 上，兩組間有 14.6% 的差距，每週施打組的控制率 (58.5%) 顯著低於每三週施打組 (73.1%)。
在 PFS 與 OS 方面，兩組間則未達到統計顯著之差異。
兩組治療的順從性 (compliance) 沒有太大的差異，九成以上都完成了計畫的治療 (定義為兩次以上的 100 mg/m2，或六次以上的 30 mg/m2)。急性副作用在每三週組較為嚴重，最主要為血球低下、嘔吐、及聽力喪失。長期之副作用則沒有明顯差異。
是劑量不足的關係嗎？
這個結果其實出乎大家意料之外，我相信也包括了試驗的原設計者。作者做了許多分析，探究為何會有這樣的結果。首先想到的，便是劑量的問題。
每三週組與每週組，累積 cisplatin 劑量 (Cumulative cisplatin dose) 的中位數分別為 300 mg/m
2與210 mg/m
2 。因此若以累積劑量 200 mg/m
2 為標準，其實大部分的病人都接受了足夠的劑量。
進一步分析，排除累積劑量不到 200 mg/m
2 的病人後 (亦即只看累積劑量 >200 mg/m
2 者)，每三週組的區域控制率仍然優於每週組。
這個試驗最為可惜的地方，是採用了每週 30 mg/m
2 的處方。如果每週組採用 40 mg/m
2，會不會有不同結果？
JCOG 1008 設計要回答這個問題，但本篇結果發表後，JCOG 的試驗前途恐怕相當艱辛。
每三週施打仍為標準治療
根據本篇的結果，每三週施打高劑量 cisplatin 仍應為目前的標準治療，尤其是在口腔癌術後的情境。然而，這樣的治療確實會造成較高的副作用，也間接造成較高的感染機會，對照顧的醫師是一大挑戰。
那麼在根治性 CCRT 的情境呢？雖然在本篇研究只占了一成病人，但目前並無其他更好的證據。每週化療與每三週化療的效果是否等同？至少值得我們繼續打一個大問號。
參考資料
Noronha et al.
Once-a-Week Versus Once-Every-3-Weeks Cisplatin Chemoradiation for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Phase III Randomized Noninferiority Trial. J Clin Oncol. 2018 Apr 10;36(11):1064-1072.
Cooper et al.
Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44.
Bernier et al.
Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52.
