2015年12月28日 星期一

[乳房腫瘤] 左邊乳癌 ≠ 右邊乳癌?針對 IMN 放射治療的證據再添一筆 (DCBG-IMN Study)



在乳癌方面,今年最熱門的討論題目就屬內乳動脈 (Internal mammary nodes, IMN) 的預防性照射了。今年七月 NEJM 上登載了 MA.20EORTC 22922 IM-MS 兩個臨床試驗的結果,造成相當多的討論。

日前丹麥的學者在 JCO 上發表新的報告,為這個眾說紛紜的題目再增添了正反雙方辯論的火力。讓我們一起來看看吧!

與上述兩個 Phase III 臨床試驗不同,丹麥的研究是一個全國的世代研究 (Population-Based Cohort Study)。他們制訂了全國統一的做法:對於左側乳癌,由於考慮心臟劑量,因此不做 IMN 照射;對於右側乳癌,則一律將 IMN 納入照射範圍。IMN 照射的方式可以是另加一個 electron 照野,或是包含於 wide tangential 照野中。

此研究從 2003-2007,登錄了高達 3377 位 pN+ 的病人,並有 3089 位完成了預定的治療。經過中位 8.9 年的追蹤,他們發現 8-year OS 分別為 75.9% (右側,IMN 有照射) 與 72.2%(左側,IMN 無照射);照射 IMN 之 Hazard Ratio 為 0.82 (95% CI, 0.72 to 0.94; P = .005)。

在 subgroup analysis 中,降低復發與死亡率的效果在各 subgroup 皆可觀察到,但在高風險病人身上效果更為顯著。

在此篇研究中,IMN 的照射顯著增加了 pN+ 病人的整體存活率。

這篇有什麼重要性?


之前的兩個臨床試驗,在實驗組方面比起控制組多了 SCV 以及 IMN 兩個部分的照射。因此試驗結果增加之存活率(與伴隨之毒性)皆是兩者合併照射的結果;若想要探究單純照射 IMN 帶來的差別,這篇研究是目前我們唯一的線索。

然而,當我們用更好的化療藥物,是否會影響 IMN 照射的效果?如果左側也加上 IMN 照射,會不會增加心臟毒性?這些問題,還待未來的更多研究解答。

延伸閱讀


[乳房腫瘤] 再訪早期乳癌之淋巴結放射治療:MA.20 Trial
[乳房腫瘤] 早期乳癌之淋巴結放射治療,第二話:EORTC 22922 IM-MS Trial

參考資料


Thorsen et al. DBCG-IMN: A Population-Based Cohort Study on the Effect of Internal Mammary Node Irradiation in Early Node-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol. 2015 Nov 23.

Haffty et al. Radiation of the Internal Mammary Nodes: Is There a Benefit? J Clin Oncol. 2015 Nov 30.

2015年12月14日 星期一

[頭頸腫瘤] 你的病人還在嗎?論頭頸癌病人自殺率



頭頸部癌症的病人,常常是社會經濟能力較為弱勢的一群, 偏偏又得了這個很難治療的疾病。開刀、放射治療、化學治療樣樣都來,治療過程辛苦,復發率又高,也經常必須適應面容的改變,的確是讓人憂鬱的一個病程。

過去的研究發現,癌症病人的自殺率比起一般人來得高。在所有癌症病人當中,只有肺癌與胃癌病人的自殺率比頭頸癌來得更高。在頭頸癌當中,不同的部位之治療與預後有所差別,因此在最近的這篇研究中,試圖在頭頸癌病人中找出屬自殺高風險者。研究者追蹤了三十五萬名頭頸癌的病人,收納其死因為「自殺與自傷 」(suicide and self-inflicted injury) 者,並分析其風險因子。

研究者發現,經校正其年齡、性別、種族後,頭頸癌病人的標準化自殺率是一般民眾的三倍以上。其中以預後較差的喉癌 (laryngeal cancer) 與下咽癌 (hypopharyngeal cancer) 患者之自殺率最高;男性的鼻咽癌患者自殺率亦較高,其原因不明。只願意單獨接受放射治療者,其自殺率比起接受手術、放療及化療、甚至都不做治療都來得高。

參考資料:

Misono et al. Incidence of suicide in persons with cancer. J Clin Oncol. 2008;26(29):4731-4738.

Kam et al. Incidence of Suicide in Patients With Head and Neck Cancer.  JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2015 Nov 12:1-8.

2015年12月7日 星期一

[胸腔腫瘤] Meta-analysis:晚期小細胞肺癌應加上胸腔放射治療


在所有的肺癌中,小細胞肺癌 (Small cell lung cancer) 是預後相當不好的一種。病人經常有十分巨大的縱膈腔淋巴結,甚至嚴重到造成氣管或是 SVC 的壓迫。這些小細胞肺癌的腫瘤與淋巴結對化學治療以及放射治療的反應都十分迅速,巨大的淋巴結常常可以瞬間體積減半。然而好景不常,腫瘤細胞很快就會再度長大,而後兵敗如山倒,存活率相當不理想。

在早期 (Limited stage) 小細胞肺癌中,化療合併 BID 的放射治療是目前的建議療法。但在目前的治療指引中,對晚期 (Extensive stage) 小細胞肺癌,並沒有明確指出放射線治療的角色。上次我們介紹了Lancet 刊登之隨機臨床試驗,認為在晚期小細胞肺癌病人加上胸腔放射治療,對於提升存活率有顯著效果

最近有學者針對這個題目,提出了文獻探討及 meta-analysis 的結果。只不過,經過仔細的文獻搜尋之後,他們認為在這個題目上只有兩篇符合搜尋的條件(還包含上次介紹的那篇)。不過在資料稀少的情況下,綜合分析結果更加可貴。研究者將兩篇的資料綜合,得到此 meta-analysis 的結果。

研究者發現,在整體存活方面,胸腔放射治療有助增加整體存活,且達統計顯著性。這是值得注意的成果,因為兩個試驗各自並無統計顯著性,可能與個案數太少有關。在 Progression-free survival (PFS) 方面,綜合分析也認為胸腔放射治療有所助益。異質性分析認為此兩試驗得到的結果相當類似。

根據此篇研究,對於化療有反應的晚期小細胞肺癌病人,我們可以考慮建議胸腔之放射治療 (當然,還有預防性的腦部照射)。然而,最適當之劑量、目標、與分次,還有待未來研究。

延伸閱讀


[胸腔腫瘤] 晚期小細胞肺癌,加上放射治療有助存活!

參考資料


Palma et al. Thoracic Radiotherapy for Extensive Stage Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis. Clin Lung Cancer. 2015 Oct 1.

2015年11月29日 星期日

[頭頸腫瘤] 針對 HPV+ 口咽癌降低治療強度,可行嗎?



近年來,歐美國家發現 HPV+ 之口咽癌有上升之趨勢。此類癌症與一般的口咽癌發展迥異,大多在不抽菸不喝酒之女性,且對於放射併化學治療之反應良好,預後也相當理想。在 NEJM 的報告中,HPV+ 與 HPV- 的病人其 3-yr OS 分別為 82.4% 與 57.1%,相去甚遠。

因為治療效果相當好,因此有人想到是否可以用毒性較小的方式來做治療。若降低放射線的劑量,又能有相同之控制效果,那麼就可以降低治療對病人的副作用。然而,給予病人較低強度的治療,亦有可能造成腫瘤的控制率下降。在HPV+ 口咽癌盛行之北美地區,就進行了這樣的臨床試驗。

此試驗為一個 Phase II 試驗,收錄 T0-3N0-2cM0 之口咽癌,並且特別挑選輕微或沒有抽菸習慣之病人。病人之腫瘤必須有 HPV 或 p16(+),方可進入本試驗。

試驗之病人接受總劑量 60 Gy 之治療,合併 Weekly cisplatin (30 mg/m2)。Primary endpoint 為治療結束後之 pathological Complete Response (pCR) 比例;其他 endpoint 包括毒性、病人自訴毒性、及吞嚥試驗。在治療結束之後,病人應接受原發部位之切片,以及選擇性頸部廓清術,以確定 pCR 比例。

最後本試驗收錄了 45 位病人,其中 43 位接受了預定的手術,證實 pCR 之比例高達 86%。在毒性方面,Gr. 3/4 之 dysphagia 有 39%,mucositis 有 34%,nausea 有 18%;病人自訴之毒性不意外地皆比醫師評估來得高,有 75% 認為有嚴重之口乾現象 (醫師評估為 2%)。

過去的資料中,HPV+ 口咽癌接受 70 Gy 與每三週 cisplatin 100 mg/m2 之治療,其三年局部控制率約為 87%。因此可以合理推斷,其局部 pCR 也是接近這個數字。也就是說,藉由這個試驗,我們認為採用 60 Gy 與減量的 cisplatin,其效果與 70 Gy 與標準劑量 cisplatin 相仿。在這個族群中,減少劑量是一個未來有潛力的策略。

參考資料:

Chera et al. Phase 2 Trial of De-intensified Chemoradiation Therapy for Favorable-Risk Human Papillomavirus–Associated Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Dec 1;93(5):976-85.

Yom et al. Dose De-escalation in Human Papillomavirus-Associated Oropharyngeal Cancer: First Tracks on Powder. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Dec 1;93(5):986-8.

2015年11月16日 星期一

[胸腔腫瘤] 以射頻腫瘤燒灼 (RFA) 對付早期肺癌


身為放腫醫師,除了放射治療外,也要稍微了解其他的治療方法。對於早期肺癌,開刀切除一直是主流做法。使用 SBRT 取代手術,目前的證據仍稍嫌薄弱。但在不適合開刀 (Medically inoperable,年紀太大、共病症太多、肺功能太差) 之病人身上,SBRT 是一個相當合理的選項。除了 SBRT 以外,也有研究使用其他的局部治療, 包括射頻腫瘤燒灼 (Radiofrequency ablation, RFA)、冷凍治療 (Cryotherapy) 等。

ACOZOG Z4033 是一個 Single-arm 的臨床試驗,針對無法開刀手術之 Stage IA (T < 3 cm) 肺癌病人,以 RFA 的方式治療。進入試驗之前,病人必須接受 FDG PET 與肺功能測試。FEV1 或是 DLCO 較差的病人,才准許收錄至此試驗;而所有 PET 上懷疑之淋巴結,則都必須經過切片證實陰性。

最後,試驗共收集了54位病人,其中有50位依照標準完成了 RFA。其一年之存活率為 86.3%,而兩年之存活率為 69.8%。在復發之病人之中,絕大部分病人皆復發在原發腫瘤處。

這份研究證實了針對不適合開刀之早期肺癌患者,使用 RFA 治療是一個可行之選項,且其腫瘤控制效果與 SBRT 相仿。對病人而言,RFA 仍然算是一個侵入性的治療,其心理障礙可能較難克服,但仍不失為一個有效的治療策略。

參考資料:

Dupuy et al. Radiofrequency ablation of stage IA non–small cell lung cancer in medically inoperable patients: Results from the American College of Surgeons Oncology Group Z4033 (Alliance) trial. Cancer. 2015 Oct 1;121(19):3491-8.

Niu et al. Cryosurgery for lung cancer. Journal of Thoracic Disease. 2012;4(4):408-419.

2015年11月9日 星期一

[腦部腫瘤] 年老且虛弱之GBM病人,可考慮一週之療程


腦部惡性腫瘤相當難處理,尤其是 WHO Grade IV 的 Glioblastoma multiforme (GBM),更是惡名昭彰。目前的主流做法是由神經外科作最大限度的切除 (Gross total resection) 之後,後續合併化療藥物 Temozolamide 進行放射治療。放射治療的劑量約莫在 60 Gy,亦即六週的療程。

GBM 經常好發在老年人身上,許多病人之年齡皆相當大。這些病人經常有其他的共病症,或因為疾病與手術造成體力的萎縮,後續的治療必須非常小心。六週的療程,除了造成病人體力與心理上的負擔,更可能是將剩餘的寶貴時間耗費在就醫上。因此,已經有不少研究希望針對老年腦瘤病患,試圖用較短的療程治療。

過去已有試驗證實,在這個族群當中,60 Gy / 30 fx 與 40 Gy / 15 fx 帶來的效益相仿,因此 40 Gy 的療程是被大家認可的一個選項。

這篇 Phase III non-inferior 試驗,試圖將治療時間更加縮短,用一個禮拜的時間完成療程。這樣的設計,在放射腫瘤資源相對稀少,或是病人距離治療儀器路程遙遠時,特別有吸引力。

收錄的病人是年老 (65歲以上),或年長 (50歲) 但虛弱 (KPS 50-70) 之病人。病人依照年齡、KPS、以及手術程度分組後,隨機分派至 25 Gy/5 fx 或 40 Gy/15 fx 兩組。試驗主要希望觀察存活、生活品質、與毒性。

最後共收錄了 98 位病人,其中位存活分別為 7.9 與 6.4 個月,無統計上顯著之差異。生活品質部分,若概括來看,亦無明顯差異。

因此,在年老且虛弱之 GBM 族群中,可考慮使用較短 (25 Gy / 5 fx) 之療程,以增加病人就醫方便性,並減少醫療資源之浪費。

參考資料:

Knisely et al. One and Done: A Week of Radiotherapy for Glioblastoma. J Clin Oncol. 2015 Oct 26.

Roa et al. An International Atomic Energy Agency randomized phase III study of radiation therapy in elderly and/or frail patients with newly diagnosed glioblastoma multiformeJ Clin Oncol. 2015 Sep 21.

2015年11月1日 星期日

[乳房腫瘤] 早期乳癌之淋巴結放射治療,第二話:EORTC 22922 IM-MS Trial



咦,這標題似曾相識...這不是和上禮拜一樣嗎?上禮拜我們看了美洲與英國做的 MA.20 Trial,無獨有偶,歐洲也有相當類似的臨床試驗 EORTC 22922,同樣在 NEJM 發表。當中有何異同,一起來看看吧!

試驗設計


EORTC 22922 收錄的病人族群稍有不同:在本篇研究中,認為高風險的病人為靠近內側之乳癌 (centrally or medially located) 或外側但有淋巴結轉移之病人。研究設計者認為,原發腫瘤靠近內側,癌症細胞擴散至內乳動脈淋巴結 (Internal mammary nodes, IMN) 的風險較高;而這個地方的淋巴結並非手術可以摘除,因此應考慮用放射線來處理。除了 IMN 以外,此試驗的局部淋巴結照射 (Regional nodal irradiation, RNI) 還包括了 Medial Supraclavicular (MS),因此又名 IM-MS Trial

手術方面,可以接受乳房保留手術 (Breast-conserving Surgery, BCS) 或全切除 (Modified radical mastectomy, MRM) 的病人。符合收案條件的病人,再隨機分配至兩組:控制組只有乳房/胸腔壁的照射,而實驗組則額外加上 IM-MS 的淋巴結照射。淋巴結照射的劑量為 50 Gy / 25 fractions。

試驗結果


實驗共收錄了 4004 位病人 (MA.20 為 1800 位),有四分之三為 BCS 之病人,大部份 (99.0% 的 pN+ 與 66.3% 的 pN0) 病人都有接受輔助性藥物治療。追蹤 10 年之後,其整體存活為 82.3% vs. 80.7% (p=0.06),接近但未達到統計顯著性

在無病存活與遠端轉移比例上,接受局部淋巴結照射組皆展現出統計顯著之益處。10-yr DFS 為 72.1% vs. 69.1% ,而 DMFS 為 78.0% vs. 75.0%。病人死於乳癌之風險,兩組分別為 12.5% 與 14.4%,亦有統計意義。

在毒性方面,十年之追蹤發現接受局部淋巴結照射組有較高之肺部纖維化比率 (4.4% vs. 1.7%),但在心臟纖維化與心臟疾病的比率無顯著差異。

結論


整體而言,對於 N+ 或腫瘤位於內側之乳癌病人, 給予 IM-MS 之預防性照射,可以降低病人之復發、轉移、與死於乳癌的機會。然而,我們必須權衡因擴大放射線照射範圍而增加之風險。在本研究中並未發現有心臟疾病增加的現象,但其作用或許需要比十年更長的時間才會顯現。

如何解讀這兩篇試驗的結果?


若翻開課本,事實上從前的乳癌放射治療一直都有包含淋巴結預防照射。直到輔助性化療興起,大幅降低了復發及轉移的機會,放射線在這方面的角色才退居幕後。隨著治療的技術越來越成熟,手術的方法也跟著進步(例如乳房保留、前哨淋巴結等),放射線的角色又再次被提出來討論。

這兩篇文章告訴我們,即便在多數病人接受輔助性化療的主流做法下,對於淋巴結的預防性照射仍有助避免疾病復發及轉移。然而,我們必須謹慎挑選合適(相對高風險)之病人族群,給予治療才有其助益。在未來,醫師應考慮其腫瘤特性,如 ER、PR、Her-2 表現,甚至是更精細之基因表現來定義風險,方能挑選最病人最合適的治療。

參考資料


Poortmans et al. Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):317-27.

Burstein et al. Nodal Irradiation after Breast-Cancer Surgery in the Era of Effective Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):379-81.

2015年10月26日 星期一

[乳房腫瘤] 再訪早期乳癌之淋巴結放射治療:MA.20 Trial


對於早期的乳癌,以乳房保留手術 (Breast-conserving surgery, BCS) 加上放射線治療的效果相當不錯。

然而,仍有一部份的病人會發生遠端轉移的現象。從過去的研究,我們認為造成遠端轉移的癌細胞,可能潛藏在淋巴結內。因此對於淋巴結的預防性照射,在許多癌症中都證實對病人有益。

這篇 NCIC MA.20 試驗,就是希望探究在 pN(+) 或是 pN0 但高風險的病人族群中,給予 Internal mammary nodes (IMN) 以及 supraclavicular nodes (SCV) 預防照射,是否能夠改善病人的預後。

在試驗設計方面,病人隨機分派至控制組與實驗組。控制組採用標準全乳房照射 (Whole breast irradiation, WBI),劑量為 50 Gy / 25 fx。 實驗組除了全乳房照射之外,並針對 IMN、SCV、以及 Axillary nodes 給予 50 Gy / 25 fx 或 45 Gy / 25 fx 之照射 (Regional nodal irradiation, RNI)。

兩組之化學治療、荷爾蒙治療、與是否給予 10-16 Gy 之 boost 皆交由主治醫師決定。

最後收錄了 1800 位病人,平均分配至兩組。10-yr OS 為 81.8% (WBI) vs. 82.8% (WBI + RNI),無統計上顯著差異。若單獨看 ER(-) 之病人,其 10-yr OS 為 73.9% (WBI) vs. 81.3% (WBI + RNI),p=0.05。

若細究病人死亡原因,則 WBI+RNI 組死於乳癌的比率下降;死於心血管疾病的比率,與控制組相同;而死於其他癌症的略多於控制組,以致最後 Overall survival 相仿。實驗組的其他癌症與放射治療是否有關,並無明確的答案。

在局部控制方面,10-yr DFS 為 77% (WBI) vs. 82% (WBI+RNI),達統計顯著差異。對於遠端轉移,10-yr DMFS 為 82.4% (WBI) vs. 86.3% (WBI+RNI),亦達統計顯著差異。

整體而言,增加對於 IMN 及 SCV 之放射治療,對於乳癌的局部控制與預防遠端轉移皆有明顯益處。然而,在此試驗中,較多的其他癌症導致兩組之整體存活相仿,故目前無法強烈建議對於所有的早期乳癌病人給予 IMN/SCV 之照射。

參考資料:

Whelan et al.  Regional Nodal Irradiation in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):307-16.

2015年10月19日 星期一

[胸腔腫瘤] 第三期肺癌 CCRT 後加上鞏固性化療並無幫助

針對第三期肺癌,目前的治療建議是採用多管齊下的治療,而同步的化學治療併放射治療 (Concurrent chemoradiotherapy, CCRT) 又被證實比循序的治療 (Sequential chemoradiotherapy) 來得更理想。

然而,在這樣的治療策略之下,病人的預期中位存活仍不到兩年,因此也積極在尋覓其他補強的方法。有鑑於此,CCRT 之後進行鞏固性的化療 (Consolidation chemotherapy) 也成為一個研究中的選項。

本篇研究為一 Randomized Phase III Trial,病人隨機分組至接受 CCRT (觀察組) 或 CCRT 接著鞏固性化療 (實驗組)。CCRT 的設計為 66 Gy / 33 fractions,合併 docetaxel 與 cisplatin;鞏固性化療亦採 docetaxel 與 cisplatin,共打三個療程。

試驗共隨機分派 437 位病人,最後分析 420 位病人。實驗結果發現,兩組病人之 PFS 與 OS 皆未達統計顯著之差異;其中位存活 (Median OS) 為 20.6 與 21.8 個月。

故針對第三期肺癌,根治性 CCRT 後加上鞏固性化療並無幫助,單獨 CCRT 仍然是目前最佳之治療。

參考資料:

Ahn et al. Multinational Randomized Phase III Trial With or Without Consolidation Chemotherapy Using Docetaxel and Cisplatin After Concurrent Chemoradiation in Inoperable Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: KCSG-LU05-04. J Clin Oncol. 2015 Aug 20;33(24):2660-6.

2015年10月12日 星期一

[輻射生物學] 輻射與免疫反應:神秘的 Abscopal Effect


神秘的 Abscopal Effect


一般而言,我們認為放射線治療是一個局部治療;也就是說,有照到的地方有效,沒照到的地方就沒效。副作用亦然,有劑量的地方會產生副作用,沒有劑量的地方,一般不認為會造成副作用。

然而,科學家很久以前就發現,有時接受放射治療後,其他沒有接收劑量的地方卻也突然消失!這個罕見的情況被稱之為 Abscopal Effect,但過去的科學家並不知道其原因或什麼時候會發生。

經過數十年的輻射生物學以及免疫學研究,我們目前認為 Abscopal Effect 和人體的免疫系統有關。放射治療造成癌症細胞死亡後,放出許多抗原,讓免疫系統得以認識這些抗原並培養出毒殺癌細胞的淋巴球。這些淋巴球再攻擊其他未接受放射治療的病灶,造成臨床上的 Abscopal Effect。

紐約大學的研究者在動物實驗上取得成果後,進一步設計了人體試驗,企圖誘導 Abscopal Effect 在人體上出現。讓我們一起來看看吧!

臨床試驗設計


Modified from Figure 1. Golden et al. 

參加這個臨床試驗的病人,其癌症都已多處轉移,且對目前之化療或荷爾蒙治療之反應為穩定(SD)或進展中(PD)。病人至少必須有三個以上可以測量 (≥1 cm)的病灶。醫師挑定其中兩個病灶做為照射目標,依次給予 35 Gy / 10 fx 的劑量。放射線治療的第二週,給予病人 GM-CSF 的皮下注射。最後,量測沒有被照射的病灶大小(圖中的三角形),觀察其大小變化。

病人在放射治療的過程中,仍然續用其原本的化療或荷爾蒙治療。在治療結束後,再測量沒有被照射的病灶大小,以直徑縮減超過 30% 定義為 Abscopal Effect 產生。

從案例報告邁向可控制


實驗最後統計,在 41 個病人當中,高達 11 位符合了直徑縮減超過 30% 之定義,產生 Abscopal Effect 的比率超過四分之一!並且這樣的治療副作用並不大,大部分的病人皆可順利完成。

此一臨床試驗,驗證了在人類身上誘導 Abscopal Effect 是可行的。值得一提的是,實驗設計中負責活化免疫系統的藥物 GM-CSF,其實已經在臨床上使用許久。大家對此藥的特性相當熟悉,用起來也不會太害怕。用這麼熟悉的藥物就可以誘導出 Abscopal Effect 產生,相當引人入勝。

放射治療與免疫學


單株抗體的發展,大大改變了癌症治療的面貌;或許在未來,放射治療合併免疫治療會取代化學治療,病人治療的副作用也可以大大地下降。然而,這需要對於免疫學更深刻的基礎研究。尤其免疫系統與放射治療之間的互動,可能是未來輻射生物學的重要課題。

參考資料


Golden et al. Local radiotherapy and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to generate abscopal responses in patients with metastatic solid tumours: a proof-of-principle trial. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):795-803.

Demaria et al. Role of Local Radiation Therapy in Cancer Immunotherapy. JAMA Oncol. 2015 Aug 13.

2015年10月5日 星期一

[消化道腫瘤] 術前化學治療併放射治療,可增加食道癌整體存活率!(CROSS Trial)


食道癌仍然是一個棘手的疾病。針對局部中晚期的食道癌,不論是局部復發率或是遠端轉移率都不低,因此陸續有相當多學者嚐試各式輔助治療。

在術前的化學治療併放射治療 (Neoadjuvant CCRT) 方面,幾個小規模的臨床試驗結果互有出入,一直到較為大型的 CROSS Trial 發表之後,大家才認可這樣的做法應該視為標準作法。

而 CROSS 的長期追蹤資料也在最近發表於 Lancet Oncology,大家就一起來複習一下吧!

CROSS Trial


這個研究主要收錄了 T1N1M0 或 T2-3N0-1M0 之食道癌,並隨機分組至術前化學治療併放射治療再手術,或單獨手術兩組。

術前的化學治療採用 Carboplatin + Paclitaxel,而放射治療的劑量為 41.4 Gy / 23 fractions。主要觀察終點為整體存活 (Overall survival),並且也會觀察副作用及 Progression-free survival。

2012 年在 NEJM 發表了短期追蹤的成果,當時的中位存活 (Median OS) 在術前治療組為 49.4 個月,而單獨手術組為 24 個月,並達統計顯著性。故針對此一族群,術前化學治療併放射治療遂成為標準治療。

長期追蹤結果


今年發表的長期追蹤結果,Median follow-up 達 84 個月,更可以看出長期的趨勢。術前化學治療併放射治療的五年整體存活 (5-yr OS) 為 47%,而單獨手術組只有 33%

術前治療組的病人,不只局部復發率較低,遠端轉移的比例也較低,因而貢獻了整體存活的差異。

在 CROSS Trial 當中,Adenocarcinoma 之病人占去 75%,而 SCC 之病人僅占 23%。然而,術前治療對於 SCC 的病人效果更為顯著。這個觀察對 SCC 佔大多數食道癌的台灣而言,是值得注意的結果。

整體而言,CROSS Trial 的長期追蹤結果,再次證實了針對中晚期食道癌,術前化學治療併放射治療是較為理想的治療。

參考資料

van Hagen et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2074-84.

Shapiro J et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Sep;16(9):1090-8.

2015年9月28日 星期一

[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久?

傳統乳癌放射治療


乳癌的發生率在已開發國家居高不下,且有持續上升的趨勢。目前針對早期乳癌的建議治療是乳房保留手術 (Breast-conserving Surgery, BCS) 加上輔助性的放射治療。一般使用的劑量是 50 Gy,並視情況針對小範圍拉高劑量約 8-15 Gy。這樣的作法在隨機臨床試驗以及後來的 Meta-analysis中,被認為與根除性的乳房切除手術 (Mastectomy)有等同的疾病控制效果。

其他選項


除了傳統的作法外,另外有幾個選項可以在適合的病人身上使用,包括:Accelerated partial breast irradiation、術中放射治療 (Intraoperative radiation)、以及全乳房加速放射治療 (Accelerated whole breast irradiation, AWBI)。要注意的是,病人必須符合某些要件,例如早期、腫瘤較小、沒有淋巴結等,才能判斷是否適合該治療法。其中,AWBI 的要件較為寬鬆,支持的證據也較充足。

全乳房加速放射治療 (AWBI):START Trials


傳統的放射治療需要約5-6週的時間,最常見的副作用為放射性皮膚炎 (Radiation dermatitis)。英國的研究者首先嘗試了 Hypofractionation 在乳癌上的效果;在小規模的試驗後,進行了較大規模的隨機臨床試驗,測試較大 fraction size、較短療程的效果,也就是 START-A 與 START-B 兩個姊妹試驗

這兩個試驗的控制組都是標準的 50 Gy / 25 fractions / 5 weeks,但實驗組採用不同的設計,並以局部復發率 (local-regional control)作為試驗終點,實驗為 non-inferiority 設計。

START-A 的實驗組設計為 41.6 Gy 或 39 Gy /13 fractions / 5 weeks;START-B 的實驗組設計則是 40 Gy / 15 fractions / 3 weeks。START-A 與 START-B 主要的差別在於總治療時間 (Overall treatment time),START-A 企圖控制這項變因與控制組相同;而 START-B 則是探討較快結束的療程是否更為理想。

經過 Median = 9.3 年的追蹤,10-year local-regional relapse 並沒有統計顯著上的差異;甚至在 START-A 中的 41.6 Gy 實驗組其局部控制率還比控制組理想

此外,在副作用的方面,兩個實驗組在乳房萎縮(shrinkage)、血管擴張(telangiectasia)、乳房腫脹(breast edema)方面,發生的比率都比傳統的控制組來得低。

那我們還在等什麼?


英國這一個大型的試驗確立了 Hypofractionation 在乳癌中的角色。美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 也在 2013 年發表建議,建議五十歲以上的早期乳癌應病人接受治療前,應考慮採用較短的療程。這項建議發表後,採用 Hypofractionation 的比率有上升但仍偏低,推測是美國採用 Fee-for-service 的醫療制度使然;基於相同的原因,台灣的乳癌放射治療也少見使用 Hypofractionation。

然而,隨著這方面的經驗越來越多,我們了解到 Hypofractionation 除了病人接受治療方便(可以少來幾次)以外,副作用也有顯著的下降,因此不應該再忽視這樣的做法。

更多證據


在這期的 JAMA Oncology 中,刊出了兩個美國醫學中心的報告,給予這個作法更進一步的支持。第一篇的研究者收集了美國密西根州2011-2014的乳癌患者,達2300人之譜,並比較 2 Gy / fraction 與 >2 Gy / fraction 治療之間副作用的差距。研究者發現,採用 Hypofractionation 不論在疼痛、皮膚反應、腫脹、疲累的副作用都較小

另一篇則是一個隨機臨床試驗,比較 42.56 Gy / 16 fractions 與 50 Gy / 25 fractions,主要試驗終點為醫師判斷之副作用(CTCAE)以及病人主觀生活品質(FACT-B)。同樣的,他們也發現採用 Hypofractionation 的治療方法可以降低皮膚反應、疼痛、疲累的副作用,並且也避免生活品質「感覺缺乏能量」「配合家庭需求有困難」項目受影響的比率

美國:No More Excuses,台灣呢?


同期的 JAMA Oncology 也登載了社論,題目就訂為 No more excuses,認為以上兩篇研究顯示不論在醫學中心、或在區域醫院,不論是大規模的資料庫或是小規模的臨床實驗、不論醫師判定或是病人主觀認定,Hypofractionation 都可以顯著降低副作用。雖然在 DCIS 以及需要 Regional nodal irradiation (RNI) 的病人身上目前並無證據支持,但對於適合的早期乳癌患者,我們不應再忽視 Hypofractionation 的做法。

輻射生物學曰:
4 R's of radiobiology: Repopulation, Redistribution, Repair, Reoxygenation, Reimbursement
台灣與美國同樣是 Fee-for-service 的醫療制度。但美國的學會能提出 Choosing wisely,我們能不能?

參考資料


Haviland JS et al; START Trialists Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2013;14(11):1086-1094.

Whelan TJ et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med. 2010;362(6):513-520.

Jagsi R et al. Differences in the Acute Toxic Effects of Breast Radiotherapy by Fractionation Schedule: Comparative Analysis of Physician-Assessed and Patient-Reported Outcomes in a Large Multicenter Cohort. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

Shaitelman et al. Acute and Short-term Toxic Effects of Conventionally Fractionated vs Hypofractionated Whole-Breast Irradiation: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

Tanguturi et al. Hypofractionation for Early-Stage Breast Cancer: No More Excuses. JAMA Oncol. 2015 Aug 6.

2015年9月21日 星期一

[消化道腫瘤] 高劑量化學放射治療,可以治癒直腸癌嗎?


目前針對第二至第三期直腸癌的標準治療,為術前化學治療併放射治療 (Concurrent chemoradiotherapy),之後再接受手術治療。術前治療 (Neoadjuvant therapy)比起術後治療(Adjuvant therapy)的好處在於可以降低局部復發的機會,而且副作用也較少。

然而,有一部分的病人因為年紀較大、共病症較多,或是家人擔心風險,在化放療之後拒絕接受手術;還有一群病人對化放療的反應相當良好,在療程結束之後臨床檢查已經沒有腫瘤 (Clinical complete response, cCR),因而不想手術。

針對這些病人,實務上可能考慮再追加劑量 (boost) 或觀察,但學術上並沒有很好的證據。

我的直腸腫瘤消失了!可以觀察就好嗎?


在幾個大型的臨床試驗中,接受標準術前化學治療併放射治療後,約有 8-15% 達到 pCR (Pathological complete response),亦即病理標本中沒有殘存癌細胞。

有學者就假設,這些病人即使不接受手術,之後的復發風險也是非常小的。此觀念的先驅者為巴西的 Habr-Gama,在 1990 年間發表了一個 retrospective series,認為 cCR 的病人與 pCR 的復發機會相仿。之後亦回顧了一開始 cCR 接受觀察者,復發之後救援手術 (salvage operation) 的成功率,發現這樣的策略救援成功機會非常高 (而未復發者則得以避免手術)。

不過就病人的存活而言,這樣的策略最多最多只能說與手術接近。接受手術仍然是目前的最佳建議。

如何才能提高腫瘤消失的比率?


Lancet Oncology 登載了丹麥學者進行之 Prospective observational study,主要希望藉由拉高放射線劑量,提高 cCR 的比率,並觀察在 cCR 的病人中不開刀是否為可行的選項。

收錄的病人族群為 cT2–T3,N0–N1之直腸癌,並距離肛門口6公分以內;採用的化學治療為Tegafur-uracil (UFUR),放射線劑量為 60Gy,最後並加上 5 Gy 的近接治療

在治療前、中、後,都要接受大腸鏡切片,以評估腫瘤反應;如果治療結束後的切片沒有癌細胞,則採取觀察的策略。

研究者報告,在 51 名受試者中,有 40 位 (78%) 達到 cCR,並被歸入觀察組。在病人被歸入觀察組後,一年的局部復發率 (local recurrence) 為 15.5%、兩年的復發率為25.9%。觀察兩年未復發的病人,之後也都沒有再復發。而局部復發的病人,

在副作用方面,不管是醫師評估或是病人主觀填寫問卷,失禁的情況都相當輕微。直腸出血的情況較為普遍,並有 6-7% 的 Grade 3 腸胃道出血副作用產生。

太好了!那直腸癌未來都不需開刀了嗎?


會不會有一天,直腸癌都不需再開刀呢?

以目前的證據而言,不開刀的處理並非適合所有病人;然而,不可否認的確有一些對於術前化放療反應特佳的病人,採取非手術的方式作為第一線治療,其結果是可以接受的。然而,之後的規則大腸鏡追蹤是絕對必要的,且其復發率仍比開刀高上許多。

另一方面,拉高放射線劑量的確增加了 cCR 的比率。從一般的 15-20% 提高到 75% 以上,是相當驚人的結果。以這篇研究的整個病人族群而言,有 58% 的病人只靠高劑量的放射治療(包含近接治療),在治療後兩年時局部仍無癌症跡象。然而高劑量大幅增加了出血的副作用,放射腫瘤科醫師應該小心拿捏。

「名醫」說不用開刀?


講到這個題目,無可避免地會讓人聯想起許達夫的經歷,他也是在對術前化放療反應特佳,達 cCR 的幸運少數。依目前的證據,尤其是病人本身對於開刀意願很低時,密切觀察的確是一個選項。一般台灣人還是對於開刀有恐懼感,因此有「名醫」聲稱可以不用開刀時,就紛紛趨之若鶩。

要注意的是,如果術前治療後並非達到 cCR,此時選擇不開刀,復發風險恐怕相當驚人。這一點,恐怕在許醫師的書裡面並未詳細說明。

至少,這篇文章給我們與病人溝通一個很好的媒介:目前學術上這樣的嘗試,確實可以提高腫瘤消失的比率,不過代價就是80%以上會有直腸出血的副作用。

參考資料


Habr-Gama et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: Long-term results. Ann Surg 240:711–717

Habr-Gama et al. Local recurrence after complete clinical response and watch and wait in rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation: impact of salvage therapy on local disease control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88: 822–28.

Appelt AL et al. High-dose chemoradiotherapy and watchful waiting for distal rectal cancer: a prospective observational study. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):919-27.

2015年9月14日 星期一

[婦科腫瘤] 放射治療後使用陰道擴張器預防陰道狹窄


女性病人在接受骨盆腔放射治療之後,常會有陰道狹窄 (Vaginal stenosis) 的副作用。陰道狹窄會導致性交時的疼痛,進而減少性交次數、降低生活品質。

因此,放射治療結束後,常會建議病人使用陰道擴張器來預防陰道狹窄的發生。過去資料顯示,如果使用陰道擴張器(比起只靠性交),可以使陰道狹窄的發生機會從 57% 下降到 11%,算是相當有效的一個方法。

然而,病人乖乖使用陰道擴張器的意願並不高;除此之外,到底多常使用、要持續使用多久,目前也沒有很好的證據。

這篇文章前瞻性地收集了 116 位接受骨盆腔放射治療(包括GI及GYN)的病人,並邀請他們每個月把使用陰道擴張器的情形記錄下來。研究者以每個禮拜使用三次為目標,計算病人的順從性 (compliance)。若一年後仍然可以使用放射治療前同樣尺寸的陰道擴張器,就算為沒有陰道狹窄。

他們發現,剛開始用的第一季,病人順從度尚有 56%;但到第四季時,只剩下25%。有82%的病人在一年後,仍可以使用放射治療前的尺寸,代表沒有陰道狹窄的現象。雖然有一半的人在放射治療一個月後必須用較小的尺寸,但其中的 71% 於一年後可以回到治療前的尺寸。

仔細分析的話,較為年輕的病人,以及子宮內膜癌(相對於消化道癌症)的病人,陰道狹窄的發生率較低,且達統計顯著性。

各位讀者的經驗呢?看了這份研究,你們會建議病人使用陰道擴張器嗎?

參考資料:

Law et al. Prospective study of vaginal dilator use adherence and efficacy following radiotherapy. Radiother Oncol. 2015 Jul;116(1):149-55.

Decruze et al. Prevention of Vaginal Stenosis in Patients Following Vaginal Brachytherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1999;11(1):46-8.

2015年9月7日 星期一

[胸腔腫瘤] 早期肺癌以 SABR 治療:實證證據為何?

立體定位放射治療

自從日本的研究者成功做了立體定位放射治療 (Stereotactic ablative radiotherapy, SABR) 治療早期肺癌的嘗試後,這方面的研究蒸蒸日上,大家都很期待能夠用非手術的方法治癒早期肺癌的一天。之後不論在日本或歐美,都有許多小規模的臨床試驗,以及 population-based 的研究,顯示這樣的做法可以嘉惠部分病人,尤其是年紀大、共病較多,較不適合進行手術的患者。

實證醫學

然而,在講求實證醫學的年代,還是希望有高品質的證據來支持。陸續有三個 Phase III 的隨機臨床試驗舉行:美國、中國、法國合作的 STARS;荷蘭的 ROSEL;以及美國的 ACOSOG Z4099。然而,這三個臨床試驗都因收案緩慢而提早結束。

因收案條件類似,本篇文章綜合了 STARS 以及 ROSEL 兩個試驗的病人做分析,共 58 位病人,median follow-up 為 35 及40 個月。研究統計其三年存活率 (Overall survival, OS),發現分配至 SABR 組的病人為 95%,而手術組為 79% (p=0.037)

不過,如果看三年的 Recurrence-free survival,SABR 組為 86%,手術組為 80% (p=0.54),並無統計意義。

接受 SABR 的病人 (n=31) 當中,有 10% 產生 Grade 3 副作用 (胸壁疼痛;喘或咳嗽;肋骨骨折),並無顯著 Grade 4 以上副作用。在接受手術的病人 (n=27) 中,一人死於手術併發症,另有 44% 產生 Grade 3 以上的副作用。

整體來講,這篇研究的證據並不是十分理想;但以證據等級而言,的確是在這個問題上僅有的隨機臨床試驗結果。

專家意見

跟這篇文章同期也刊出了一篇 Comment,措辭相當強烈,但其觀點相當有意思。作者認為基於實證醫學的精神,我們應該反思是否接受「過去一直都是這樣做 =  Standard of care」的想法。在設計未來的臨床試驗時,有了這篇的證據,我們還能假定手術與 SABR 是同樣效果的治療嗎?若不能,進行 SABR vs. Surgery 的臨床試驗就有倫理上的疑慮。

作者亦指出,進行縱膈腔淋巴結廓清目前並沒有證據支持可以提高存活率。有鑑於乳癌從 ALND 逐漸走向 SLNB,我們的現行做法是合理的嗎?身為醫師,我們有義務追求正確答案,而非埋頭苦幹,積非成是。

熱烈討論

這篇研究刊出之後,放射腫瘤與胸腔外科之間有相當多的討論。所謂「真理越辯越明」,學術上的討論可以讓我們了解各專科不同的觀點。舉例而言,北榮吳元宏醫師 FB 上的討論相當熱烈,借轉於此:

醫學界對於疾病處置選擇有爭議的時候,最佳解決方式就是進行臨床試驗.早期肺癌過去的標準治療,是做肺葉切除術,但現在有越來越高的聲浪,或許,不用開刀,做放射治療的效果一樣好.今天下午來本部參訪的日本醫師Dr. Onishi,就是SABR放...
Posted by 吳元宏 on 2015年8月14日

參考資料

Onishi et al. Stereotactic hypofractionated high-dose irradiation for stage I nonsmall cell lung carcinoma: clinical outcomes in 245 subjects in a Japanese multiinstitutional study. Cancer 2004; 101: 1623–31.

Chang et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630-7.

Treasure et al. SABR in early operable lung cancer: time for evidence. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):597-8.

Huang et al. Mediastinal Lymph Node Dissection versus Mediastinal Lymph Node Sampling for Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 9(10): e109979.

2015年8月31日 星期一

[血液腫瘤] 早期 Hodgkin Lymphoma 能不能單純化療,跳過放射治療?(RAPID Study)



RAPID Study 源起

在人類對抗癌症的戰爭史中,血液癌症可以說是人類第一場獲勝的交戰。化學治療與放射治療對於淋巴癌非常有效,將這些原本會死於癌症的生命,從死神手中搶過來。

然而我們慢慢發現,活下來的倖存者身上,當初治療造成的痕跡仍然沒有被磨滅。不論是化學治療或放射治療都有長期的副作用:化療造成神經病變與造血功能的傷害;放射治療造成長期心血管疾病以及肺部疾病的盛行率上升,並有次發癌症的考量。

因此,大家努力找出能夠減少治療副作用,又能夠有效控制疾病的方法。正子攝影(Positron emission tomography, PET)發明之後,在血液疾病的治療上扮演了重要的角色。PET 作為治療結束的評估 (Post-therapy response evaluation) ,預測之後的 PFS 以及 OS 相當優秀。因此大家就想:經過比較簡短的治療之後,若能用 PET 挑選出反應良好的病人,是不是能夠減少後續的治療?這個想法後來就成為 RAPID Study 的來源。


RAPID Study 設計

在 RAPID 中的病人皆為 18-75 歲的 Stage IA-IIA Classical Hodgkin Lymphoma。接受 ABVD x 3 之後,以 PET 作療效評估;如果 PET(-),則隨機分配至 IFRT (Involved-field RT) 或不接受後續治療。Primary endpoint 為 3-yr PFS,若差距不超過 10% 則證實為 non-inferior。

在2007的全球大會,與會代表們共同決議把 non-inferior margin 降到7%。世事難料,最後也就因為這樣,讓臨床試驗的結果超過了non-inferior margin,變成一個 negative trial。

這個研究最後收錄了420個 PET(-) 的病人。最後的 3-yr PFS ,標準治療組(CT+RT)是94.6%,而試驗組(CT)是90.8%。如前所述,試驗組的95%信賴區間為(-8.8, 1.3),超過了設定的non-inferior margin。


我們該如何解讀這個結果?

以研究的設計而言,研究者希望能夠證實在這群病人當中,可以跳過放射治療。很不幸的,這篇研究並不能支持這個結果。

但我們若仔細探究其存活率,可以發現只接受了ABVD x 3治療(沒有放射治療)的病人,他們的三年PFS高達90.8%。而發現復發的10%,仍有二線的化療藥物可以使用。

對於接受ABVD x 3而後PET(-)的病人,20個有18個因此而痊癒;加上放射治療,可以把痊癒率提升到19個人。換句話說,以20個人都接受放射治療的代價,交換多治好一個人。這樣的代價是否值得?醫師必須好好與病人(及家屬)討論當中的利弊得失。


病人的聲音

很有趣的,有一位醫師投書NEJM發表他的意見。這位醫師表示他50年前也是HL的病人,當時要他認知活那麼久並體驗副作用是難以想像的事。他以病人的角度,認為大部分人應該會毫無遲疑地選擇增加治癒率,而無暇顧及許久以後不見得會發生的副作用。

參考資料:

Radford J et al. Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2015 Apr 23;372(17):1598-607.

Longo DL et al. Controversies in the treatment of early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2015 Apr 23;372(17):1667-9.

Castellino AM. Can CT Alone Cure Early-Stage Hodgkin's Lymphoma? Medscape Medical News. April 22, 2015.

2015年8月24日 星期一

[婦科腫瘤] ASTRO/ASCO 共同發表子宮內膜癌治療指引


被 NCCN 什麼都可以做、什麼都賣什麼都不奇怪子宮內膜癌治療指引弄得霧煞煞嗎?ASTRO 在 2014 發表了基於實證醫學的子宮內膜癌治療指引,指點我們一盞明燈!簡單講,結論如下:

對於 Grade 1-2 且 Myometrial invasion < 50% 的子宮內膜癌,特別是缺乏危險因子(如年齡>60歲、或 Lymphovascular invasion)的情況下,術後觀察而不給予輔助治療是合理的做法。

對於 Grade 1-2 但 Myometrial invasion > 50%、以及 Grade 3 但 Myometrial invasion < 50% 的子宮內膜癌,單純給予近接治療與骨盆腔 External beam radiation (EBRT) 的效果相同,因此建議單純近接治療即可。

對於 Grade 3 且 Myometrial invasion > 50% 之子宮內膜癌,可考慮骨盆腔 EBRT 以降低復發機會。

這份指引也獲得 ASCO 的背書;另外,ASCO 對於高危險的子宮內膜癌還加上了建議術後輔助化療的建議。

與NCCN的治療指引相比較,ASTRO的治療指引在給予治療上較保守,主要是根據PORTEC-2的結果,建議預後相對好的Grade 1-2單獨用近接治療與EBRT效果相同。

參考資料:

Klopp A et al. The role of postoperative radiation therapy for endometrial cancer: Executive summary of an American Society for Radiation Oncology evidence-based guideline. Pract Radiat Oncol. 2014 May-Jun;4(3):137-44.

Meyer LA et al. Postoperative Radiation Therapy for Endometrial Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement of the American Society for Radiation Oncology Evidence-Based Guideline. J Clin Oncol. 2015 Jul 6.

Nout et al. Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2010 Mar 6;375(9717):816-23.

2015年8月17日 星期一

[良性疾病] 放射治療預防異位性骨化症 (Heterotopic ossification)



異位性骨化 (台灣醫界 PDF 檔) 是在骨骼以外的組織出現骨小樑堆積,主要病人會產生疼痛、發熱、腫脹,關節活動度受限等問題。一般是在創傷(例如骨折)之後比較容易發生,好發部位為髖關節,占了全部的 90%。

放射線治療與 NSAID 都是預防異位性骨化的方法。這兩種方法之間,目前並沒有證據顯示孰優孰劣;對於不適合使用 NSAID 的病人,放射治療是一個可行的選項。

針對放射治療在預防異位性骨化症的角色,臨床試驗的證據為何呢?這篇 Radiotherapy & Oncology 的文章搜尋了所有以放射治療預防異位性骨化症的隨機臨床試驗,綜合做一個 Review 以及 meta-analysis。

研究者發現,多分次 (multiple fraction) 與單次 (single fraction) 治療,異位性骨化症的盛行率有下降,達統計顯著 (p=0.04);但在預防異位性骨化症惡化的方面,則沒有統計意義。劑量的高低 (BED >2500 cGy 與 ⩽2500 cGy 比較) 也對於異位性骨化症惡化沒有統計意義。術前或是術後給予放射治療,也沒有明顯的差別。

參考資料:

Popovic et al. Radiotherapy for the prophylaxis of heterotopic ossification: a systematic review and meta-analysis of published data. Radiother Oncol. 2014 Oct;113(1):10-7.

Milakovic et al. Radiotherapy for the prophylaxis of heterotopic ossification: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Radiother Oncol. 2015 Jul 7.

P. Vavken et al. Prophylaxis of heterotopic ossification of the hip. Clin Orthop Relat Res. 2009 Dec;467(12):3283-9.

Martin DA et al. Images in clinical medicine. Myositis ossificans. N Engl J Med. 2011 Feb 24;364(8):758.

2015年8月10日 星期一

[輻射物理學] 放射治療會導致心律調節器故障,要小心!


你知道為什麼人造衛星跟太空梭的造價那麼貴嗎?太空中的環境除了冷的時候非常冷、熱的時候非常熱外,還有宇宙射線不停地轟炸,對於電子迴路是很不友善的環境。

那放射治療對電子產品會不會有什麼影響?雖說目前還沒什麼生化人 (Cyborg) 出現,不過我們殷切期盼電子眼睛可以接上神經讓失明的人重見光明的一天。而眼下也有放在人體內的電子產品,甚至已經問世好幾十年了!

心臟科的心律調節器(Pacemaker)與體內去顫器(Implantable cardioverter defibrillator, ICD)發展了數十年,隨著科技的進步、電路體積越來越小,這些儀器的功能也越來越精密

放射治療對這些儀器會不會造成影響呢?MD Anderson 的研究者回顧了215位病人,他們接受放射治療時身上都已有儀器植入。他們發現,有高達7%的儀器受到干擾。影響儀器最主要的因素是中子(neutron)的產生,與儀器本身受到的劑量較為無關。接受腹部或骨盆腔放射治療的病人,較容易有儀器的干擾。

所以,如果病人已有植入儀器,該怎麼處理呢?AAPM建議把儀器接受的劑量控制在2 Gy以下。根據這篇研究,如果可能的話,應避免使用會產生中子的能量(>10 MV)較為安全。

參考資料:

J Grant et al. Radiotherapy-Induced Malfunction in Contemporary Cardiovascular Implantable Electronic Devices: Clinical Incidence and Predictors. JAMA Oncol. 2015 Jun 25.

Thomas CR Jr. Safe Delivery of Radiotherapy to Patients With Pacemakers or Cardioverter-Defibrillator Devices. JAMA Oncol. 2015 Jun 25.

2015年8月3日 星期一

[小兒腫瘤] 放射治療也可能導致肥胖!

小兒放射治療是放射腫瘤的學問中特別困難的一部分。放射線造成的晚期副作用,往往是永久且無法復原的 (irreversible)。因此,醫師在設計小兒放射治療的時候,都要特別地用心;然而,很多副作用還是無法避免。

St. Jude 是治療兒童癌症非常有名的醫院。在 St. Jude 的研究者發表了他們病人長期追蹤之結果,這些小朋友都在 St. Jude 治療後,得以長期存活下來,在本篇報告中共有 1996 位病人,Median follow-up 為 25 年。

其中,曾接受頭部放射治療 (Cranial Radiation Therapy, CRT) 的病人有 47% 有肥胖現象 (BMI > 30);不曾接受過頭部放射治療的病人中,只有 29.4% 有肥胖現象。曾經接受過腹部或骨盆腔放射治療的病人,肥胖的比例都較低。

在接受頭部放射治療的病人中,曾經用過類固醇 (P=.014) 或治療時年紀較輕 (P=.013) 的小朋友,日後肥胖的機會又比較高。

目前的醫學已知較高的 BMI 又與糖尿病、心血管疾病等慢性疾病的發生有關,進而影響長期存活。雖然放射線經常是癌症治療中不可或缺的一部分,但其副作用影響深遠,且無法挽回。這些可愛的小病人,往往讓放射腫瘤醫師設計治療時輾轉難眠!

參考資料:

Becky McCall. Cranial Radiation Ups Obesity Risk After Childhood Cancer. Medscape Medical News 2015.

Wilson CL et al. Genetic and clinical factors associated with obesity among adult survivors of childhood cancer: A report from the St. Jude Lifetime Cohort. Cancer. 2015 May 11.

2015年7月27日 星期一

[流行病學] 放眼世界:放射腫瘤在日本



台灣的醫療可以說直接師承日本系統,尤其在外科方面。比起歐美,台灣的種族及文化特性跟日本的要接近許多。因此,日本的許多經驗經常是台灣的重要借鏡。


本篇 Red Journal 的文章邀請了名古屋的學者,對於日本的放射腫瘤現況做個介紹。

不同於歐美國家,放射治療在日本的角色並不那麼顯著。作者歸納原因為:外科獨大的文化盛行;放射腫瘤醫師不足;因為原子彈而對輻射有排斥感;盛行率最高的胃癌,放射治療相對角色較小。

日本在 2013 年時,全國約有一千位放射腫瘤科醫師,服務一億兩千七百萬個國民。842 間醫院共有 1113 台治療機器,而絕大部分 (75.9%) 的醫院都只有一台。
粒子治療也是日本的一個強項,截至 2014 年已有 13 個粒子治療中心。

在制度方面,全民健保不論傳統治療、IMRT、SBRT 皆有給付。SBRT 約給付美金 $5500 (台幣 17 萬);攝護腺癌的 IMRT 約給付美金 $9600 (台幣 30 萬),並有 10-30% 的部分負擔。粒子治療並沒有健保給付。

不論在病人組成、健保制度,甚至醫院文化方面,日本都有許多值得台灣參考的地方;現在的日本,很有可能與數十年後的台灣相去無幾。

參考資料:

Yuta Shibamoto. The Expanding Role of Radiation Oncology in Japan. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Jun 1;92(2):200-3.

2015年7月20日 星期一

[腦部腫瘤] Donepezil 減緩腦部放射治療造成的認知功能下降

Image: By Allan Ajifo [CC BY 2.0], via Wikimedia Commons
認知功能下降是腦部放射治療必然的副作用。對於腦部轉移,愈來愈多證據顯示 SRS 可以作為優先考慮的治療。然而,對於數量太多、病人狀況不佳、或是腦膜轉移 (leptomeningeal metastasis) 的病人,全腦照射仍然是一個合理的選擇。

有沒有辦法可以減緩腦部放射治療造成的認知功能下降呢?這篇 Phase III 的隨機分配研究探討了 Donepezil 對於認知功能的影響。他們收集了 198 位曾經接受腦部放射治療的病人,試驗組給予 Donepezil,對照組給予安慰劑,並在 12 週與 24 週時針對認知功能施測。

雖然在 24 週時,兩組之間的整體認知功能並沒有統計顯著之差異,但是試驗組在幾個細項上勝出,包括記憶 (memory) 之中的辨識(recognition)、辨別(discrimination)、動作 (motor),以及敏捷 (dexterity)。

值得一提的是,原本認知功能較差的病人,在治療後也表現出較大的改善。副作用相當輕微,以腹瀉為主。

這個藥物到底能不能幫助我們的病人呢?坦白說,針對放射治療後的認知功能下降,目前並沒有其他好的對策。以放射腫瘤科醫師的觀點,對於腦部的傷害在擬定治療計劃的時候就已經底定了;如果無可避免必須治療,這樣的藥物即使藥效不是十分理想,其副作用代價並不是太大,或許對某些病人能夠有所幫助。

參考資料:

Veronica Hackethal. Donepezil Helps Some Patients Treated With Brain Irradiation. Medscape Medical News. 

Rapp SR, Case LD, Peiffer A, et al. Donepezil for Irradiated Brain Tumor Survivors: A Phase III Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial. J Clin Oncol. 2015 May 20;33(15):1653-9.

Kleinberg L. Neurocognitive Challenges in Brain Tumor Survivors: Is There Anything We Can Do? J Clin Oncol. 2015 May 20;33(15):1633-6.

2015年7月13日 星期一

[泌尿腫瘤] 抗賀爾蒙療法增加的心血管風險,值得注意

我們目前把攝護腺癌的病人根據 Gleason score、PSA、還有 T stage 分成幾個 risk group,其中 intermediate 以及 high risk 都可以考慮做根治性放射治療。除了放射治療以外,合併使用抗賀爾蒙療法 (androgen-deprivation therapy, ADT) 也是標準的建議。

ADT 雖然比起傳統化學治療副作用要輕很多,接受度也高很多,但是仍有需要注意的副作用。瑞典的研究員從癌症登記資料庫挑選了41362個因攝護腺癌接受 ADT 的病人,並與十八萬個年齡相仿但沒有攝護腺癌的瑞典人作比較。

使用多變數分析控制後,他們發現接受ADT的病人在心血管疾病的危險性皆有上升。尤其在接受ADT的頭六個月、之前已有心血管疾病的病人族群身上,上升的危險最為顯著。

整體而言,使用GnRH agonist的病人,HR=1.21 (1.18-1.25);接受睪丸切除者,HR=1.16 (1.08-1.25);使用Anti-androgen的病人,危險性反而較低,HR=0.87 (0.82-0.91)。

作者特別指出,對於原本就有心血管疾病的病人,使用GnRH agonist,HR=1.91 (1.66-2.20);接受睪丸切除者,HR=1.79 (1.16-2.76);使用Anti-androgen的病人,HR=1.60 (1.24-2.06)。因此對於這個族群的病人而言,接受 ADT 可能更為危險!

參考資料:

O'Farrell S, Garmo H, Holmberg L et al. Risk and Timing of Cardiovascular Disease After Androgen-Deprivation Therapy in Men With Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2015 Apr 10;33(11):1243-51.

2015年7月6日 星期一

[頭頸腫瘤] cT1-T2N0 口腔癌,例行頸部淋巴結廓清有助整體存活!



對於早期的口腔癌,需不需要例行性做頸部淋巴結廓清 (neck dissection) 仍然存在爭議。

有些外科醫師選擇在切除原發腫瘤時同時做淋巴結廓清,好處是可以有確切的 pN 分期;有些則選擇等到頸部復發時再做救援性/治療性 (salvage/therapeutic) 的淋巴結廓清,好處是某些病人可以避免頸部淋巴結廓清的副作用。更多數的外科醫師是一半一半,憑腫瘤大小決定做不做頸部淋巴結廓清。

針對這個問題,過去曾經有四個小型的隨機臨床試驗,但是只有其中一個 (Kligerman et al.)達統計上的顯著意義。Meta-analysis 認為例行頸部廓清可能增加存活;但若將唯一一個統計顯著的試驗去除,其餘三個試驗即使加在一起也是無法有統計顯著的結論。

印度的 Tata 醫學中心針對這個問題設計了大型的隨機臨床試驗,於今年的 ASCO 發表,並同步登載在 NEJM 上。他們收錄了 cT1-T2N0 的病人 (分期採 PE + echo 的結果),隨機分配至 END (Elective nodal dissection) 或 TND (Therapeutic nodal dissection) 兩組。

結果發現,兩組之間有顯著的 3-year overall survival (OS) 差距:80% vs. 67.5%。從這樣的數據算起來,NNT = 8,也就是以 END 治療八個病人就有一個因為這樣的策略而獲救。

細究其原因,分配到 TND 組,後來復發的病人,其復發時的 N stage 都較為晚期,ECS 比例也較高。

放腫科醫師不禁會好奇,會不會因為 END 需要 adjuvant RT 的病人較多,造成 END 組的存活較好?作者也不否認這個可能性,但重申兩組接受 RT 的 indication 是一樣的。沒有探討化學治療的部分,也是美中不足的地方。

參考資料:

Roxanne Nelson. Elective Neck Dissection: New Standard of Care? Medscape Medical News. May 31, 2015

Allison Shelley. Preventive Surgery Saves Lives in Early Oral Cancer. Medscape News Slideshows. May 31, 2015

D'Cruz AK et al. Elective versus Therapeutic Neck Dissection in Node-Negative Oral Cancer. N Engl J Med. 2015 May 31.

2015年6月29日 星期一

[泌尿腫瘤] 較高的 BMI 和攝護腺癌的死亡率有正相關!


已經有好幾種癌症被證實與 Body Mass index (BMI) 有關連性。體重過重會增加得到乳癌、子宮內膜癌、攝護腺癌的風險;甚至有公衛學者認為,肥胖可能會逐漸取代抽菸成為最嚴重的致癌因子之一。

在證實罹癌的病人之中,體重是否還有一樣的影響呢?美國的學者收集了1400位早期攝護腺癌的病人,依照 BMI 分組。這些病人都是以影像導引 IMRT 治療,median dose 是 78 Gy,有 30% 亦接受 ADT 治療。

他們發現,經過多變項分析之後,BMI 較高的病人不論在:
  • 生化復發率 (biochemical failure)
  • 遠端轉移 (distant metastasis)
  • 因攝護腺癌死亡率 (prostate cancer-specific mortality)
  • 全因死亡率 (overall survival) 
都較 BMI 較低的病人表現得差!

過去其實也有類似的結果發表過,當時的假說是:BMI 較高的人,在接受放射治療時的擺位誤差 (setup error) 可能較大,而導致較差的治療成績。但這次的研究族群都是接受影像導引 IMRT 治療,應該可以去除擺位誤差造成的影響。

若排除技術因素,作者合理認為應與攝護腺癌的生物學基礎有關。過去曾被提出的假說包括 PSA 可能被比較大量的血稀釋以至於比較慢被發現;更容易對 ADT 產生抗藥性;或是與胰島素或 insulin-like growth factor (IGF-1) 等激素有關。究竟何者為真?只能留待未來的研究證實了。

參考資料:

Wang et al. Impact of Obesity on Outcomes After Definitive Dose-Escalated Intensity-Modulated Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. Cancer 2015.

Barrington et al. Difference in Association of Obesity With Prostate Cancer Risk Between US African American and Non-Hispanic White Men in the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA Oncol. 2015;1(3):342-349.

Cantarutti et al. Body Mass Index and mortality in men with prostate cancer. Prostate. 2015 Apr 30.

2015年6月22日 星期一

[頭頸腫瘤] 使用 Bethanechol 預防放射線治療導致之口乾症狀

Image: PhotoRack.net

口乾是用放射線治療頭頸部腫瘤時,常見的副作用。除了造成病人不適外,對於口腔衛生以及牙齒的保養也有不良的影響。


過去已有研究者在放射治療的過程中試用 Bethanechol 來降低口乾的副作用,並且得到不錯的成效。在巴西的 Open label randomized phase III trial 中,使用 Bethanechol 的病人自述口乾症狀比起控制組有顯著的改善。

Bethanechol 的好處是藥價相當便宜,健保價只有不到五塊錢,不過依這種價錢,可能就不久就要退出市場了

這群學者更進一步,針對這個藥物進行了一個雙盲
隨機臨床試驗 (Double blind randomized trial)。病人被分為試驗組與對照組,分別使用 Bethanechol 與安慰劑,從放射治療開始使用至結束的一個月後。放射治療為 3DCRT 或 IMRT,以 6MV 直線加速器每天治療 1.8–2.12 Gy,一個禮拜治療五天。除了病人自述的口乾症狀以外,更用唾液分泌速率與核醫影像學檢查做客觀的測量。

他們發現在病人自述口乾方面,Bethanechol 顯著減少 Grade 3 以上口乾 (38% vs. 71%, p<0.004)。放射治療兩個月後的唾液分泌速率,兩組有明顯的差距。核醫影像學上,兩組在做完放射治療之後皆有唾液分泌下降的情形,但使用 Bethanechol 的病人在放射治療期間、以及治療結束兩個月之後之頜下腺 (submandibular gland) 與控制組有顯著差異。

不過值得注意的是,在停止 Bethanechol 治療之後,Grade 3 以上的口乾比例就會上升。這可能和 Bethanechol 的作用機轉有關,主要是刺激唾液腺分泌而非真正保護唾液腺。因此,或許可以思考是否在放射治療結束後使用更長的時間。

參考資料:

Jaguar GC, Lima EN, Kowalski LP, et al. Double blind randomized prospective trial of bethanechol in the prevention of radiation-induced salivary gland dysfunction in head and neck cancer patients. Radiother Oncol. 2015 Apr 15.

Jham BC, Teixeira IV, Aboud CG, et al. A randomized phase III prospective trial of bethanechol to prevent radiotherapy-induced salivary gland damage in patients with head and neck cancer. Oral Oncol. 2007 Feb;43(2):137-42.

2015年6月15日 星期一

[胸腔腫瘤] 對肺癌而言,強效治療不見得更好:RTOG 0617



第三期肺癌的治療,目前還是個棘手的問題。就目前的證據顯示,CCRT 的治療優於單純放射治療,也優於依序 (sequential) 的化療加放療。

過去 3D-CRT 的年代,肺部的放射治療經常伴隨著嚴重的副作用,因此劑量相當受限。有了 IMRT、VMAT 等技術,我們得以把正常肺臟的劑量壓低,放射治療才逐漸在肺癌的治療中扮演重要角色。安全性提升了之後,自然就把腦袋動到劑量提升來;此外,加上標靶治療也是讓人心動的想法。

RTOG 0617 就是基於這樣的想法設計的 Phase III trial。這個試驗以 2x2 的設計首先將第三期肺癌的病人隨機分配到標準的 60 Gy 與試驗組的 74 Gy,併用 Carboplatin + Paclitaxel 的 CCRT 治療;之後再做第二次隨機分配,測試 CCRT 加上標靶治療藥物 Cetuximab 的效果。

很可惜的,這個試驗的結果並未如預期。60 Gy 和 74 Gy 的 median OS 分別為 28.7 與 20.3 個月,74 Gy 的存活率較差,甚至還達統計顯著性 (p=.004)。在標靶治療方面,加上 Cetuximab 的 median OS 為 25 個月,和單純 CCRT 的 24 個月沒有顯著差異。

這個研究提醒我們,不論是更高的劑量或是更強的藥物,都伴隨著相對應的副作用。雖然科技的進步讓我們更敢往前衝,但這些副作用對病人而言卻可能間接致命(確實降低了他們的存活率)。至少對肺癌而言:更多不見得更好。

參考資料:

Bradley JD, Paulus R, Komaki R, et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):187-99.

2015年6月8日 星期一

[婦科腫瘤] 台灣出品:子宮頸之小細胞癌,放射治療 vs. 外科切除?

Image: Yale RosenFlickr
子宮頸癌大部分都是 SCC 或 Adenocarcinoma,小細胞癌 (Small cell) 的細胞型態只占了 3%,但是預後卻比一般的子宮頸癌差很多!

由於病人的數量很少,所以沒有大規模的臨床試驗可以參考。目前治療的證據,大多來自回溯性研究 (Retrospective series)。

對於早期的子宮頸之小細胞癌 (Small cell cervical cancer, SCCC),直接手術切除是一種治療方式。因為小細胞癌對化療與放療相對敏感,常也會加上輔助性的化療或放療。

此外,不論是肺部的小細胞癌 (Small cell lung cancer) 或是常見的子宮頸癌,同步化放療 (Concurrent chemoradiotherapy, CCRT) 都有不錯的成效;這個策略也被拿來對付子宮頸小細胞癌。

在最近的 Gynecol Oncol台灣的婦癌專家們同心合作組成了聯盟,收集十一個醫學中心過去治療的早期 SCCC,分析了 144 個病人,是針對這個題目較為大型的回溯研究,相當不容易。

他們將病人分為主要手術治療組 (Primary surgery) 與主要放射治療組 (Primary radiation therapy),除了主要治療以外也可能接受化療或之後的輔助性手術/放療。整體而言,這些 FIGO stage I-II 的病人之 5-year FFS 為 46%,5-year OS 為 51%,其預後比常見子宮頸癌要差許多。

進一步分析,他們發現在 FIGO stage IB2-II 的病人中,手術組比放療組的生存機會較低。其中,能夠完成 5 個 cycle 以上化療的病人,其生存機會最佳。對於腫瘤≦2 cm 且沒有 LVSI 的病人,手術才有與放射治療相近的結果。

從這個研究的結果看來,放射治療加上化療可能是對大部分病人比較適宜的治療。然而,約有一半的病人無法存活至五年,表示治療還有很大進步的空間。

參考資料:
Chen TC, Huang HJ, Wang TY et al. Primary surgery versus primary radiation therapy for FIGO stages I-II small cell carcinoma of the uterine cervix: A retrospective Taiwanese Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2015 Mar 20.

2015年6月1日 星期一

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌病人,接受攝護腺摘除或放射治療之生活品質


針對中早期攝護腺癌病人,根治性的治療有兩種選擇:攝護腺摘除術 (Radical prostatectomy, RP) 或是放射治療 (Definitive radiotherapy)。目前並沒有這兩種方法的隨機臨床試驗,原因大概是因為這兩種方法都可以非常有效地控制疾病,要做出孰優孰劣除了需要天量的病人數以外,可能還要長達十幾年的追蹤時間。

因此,病人在這兩種方法中選擇的依據除了個人偏好(或媽祖指示)外,通常就是考慮治療帶來的長短期副作用。

這篇研究前瞻性地收集了529位攝護腺癌病患,並收集治療前、治療結束三個月、六個月、一年、兩年的資料。使用的問卷包括 IIEFQLQ-C30、以及 PORPUS-P

在手術方面,神經保留 (nerve-sparing) 與非神經保留的攝護腺摘除術分開討論。放射治療則分為近接治療、體外放射治療、及合併治療三組,但最後都合併分析。

結果顯示,接受放射治療與手術的病患皆在三個月時有生活品質的下降,而後慢慢回升。接受手術的病患之性功能有明顯的降低。

由於此研究並非隨機分配,故不同治療組的病人特性也不一樣。接受手術的病人疾病較為早期、較為年輕;接受放射治療的病人較老、疾病較為晚期,並且在治療前之生活品質就已較差。

參考資料:

Nora Eisemann, Sandra Nolte, Maike Schnoor, et al. The ProCaSP study: quality of life outcomes of prostate cancer patients after radiotherapy or radical prostatectomy in a cohort study. BMC Urology 2015 15:28.

2015年5月25日 星期一

[頭頸腫瘤] 化學治療在鼻咽癌的角色:MAC-NPC meta-analysis




賀林北放腫科開張兩個月~謝謝大家的捧場啊!

跟林北同是放腫科的各位讀者,自然不會不認識鼻咽癌這個疾病,畢竟台灣算是盛行地區。自從 INT-0099 證實了加上化學治療可以提高治療效果以來,世界各地的研究學者也紛紛證實了這個結果。不論是誘導 (induction)、同步 (concurrent)、輔助性 (adjuvant) 的化學治療,都有人嘗試。

之前,這些研究者組成了 MAC-NPC Group,將資料統合在一起,發表了關於化學治療在鼻咽癌治療的 meta-analysis。台灣方面也由季匡華醫師代表 TCOG 參與,並發表在 Red Journal 上。同樣的這群研究者,今年為我們帶來了此一 meta-analysis 的更新版本,並針對不同時間點的化學治療 (induction/concurrent/adjuvant) 做分析。讓我們一起來好好拜讀吧!

這份 meta-analysis 總共收錄了19個隨機臨床試驗,共4806位 (好多啊!) 病人。整體而言,加上化學治療是對於整體存活有益的,提高了五年存活率 6.3%。如果仔細分析加上化學治療的時間點,作者認為同步化放療或是同步化放療加上輔助化療對於整體存活是有益的;而誘導化療或是單獨輔助化療則對整體存活沒有統計上的意義。

其中有些三個試驗的設計是 Neoadjuvant + RT vs. Neoadjuvant + CCRT 或是 RT + adjuvant vs. CCRT + adjuvant,歸在同步化放療那組。把這三組試驗拿掉並沒有改變結果,甚至拿掉之後整組的存活更高 (應該是選擇的病人之風險不同的關係)。

在疾病復發方面,有18%的病人局部復發、22%的病人遠端轉移。化學治療可以降低局部復發以及遠端轉移的風險約三成 (HR=0.73, HR=0.67)。化學治療的時間點對於這兩個 Outcome 沒有統計顯著的差異。

化學治療同時也降低了死於鼻咽癌的風險 (Disease-specific survival)(HR=0.76),而並未顯著增加因其他原因死亡的風險 (HR=1.27, 95% CI 0.99-1.64)。不出大家意外,化學治療增加了治療的副作用,詳細比例在原論文裡面可以參閱。

對於化學治療的藥物、病人年齡、性別、PS、T stage 等其他的可能因子,本研究並沒有發現對整體存活有顯著的差異。

總而論之,化學治療可以增進鼻咽癌治療的整體存活,在同步化放療或是同步化放療加上輔助化療的情況下效果最佳。

雖然有數以千計的病人,可惜這篇並無法解答同步化放療後,是否要加上輔助化療。如果提高病人數量無法解答這個問題,我們應該思考如何將疾病危險性分析地更細緻 (Risk stratification),才能找出加上輔助化療真正有助益的高危險群。

參考資料:

Baujat B, Audry H, Bourhis J, et al. Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jan 1;64(1):47-56.

Blanchard P, Lee A, Marguet S, et al. Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: an update of the MAC-NPC meta-analysis. Lancet Oncol. 2015 May 6.

2015年5月18日 星期一

[泌尿腫瘤] 開完攝護腺的放射治療:馬上給還是等 PSA 復發再說?

Image: Wellcome Images
攝護腺做完攝護腺摘除術之後,依據病理的結果,有幾個情況屬於高風險,建議進行輔助性的放射治療。

(還記得是哪幾個臨床試驗嗎?答案在最下方!)

然而這樣的建議,在泌尿外科醫師那邊好像一直得不到青睞。原因大概是:擔心術後的放射治療加重病人的副作用;病人可能會覺得好像刀沒開乾淨;還有一個理由是,認為過去的 PSA 偵測技術並沒有那麼好,現在可以在 PSA 還很低很低的時候就趕快做救援性 (Salvage) 放射治療。

因此,有一大部分的泌尿外科醫師會選擇再開完刀之後密切追蹤病人,當發現 PSA 不正常升高時,再轉介給放射腫瘤醫師評估。有不少病人開完刀之後從來沒有 PSA 復發 (biochemical recurrence),也就得以免除放射治療的麻煩與副作用;同時希望藉由拉長手術與放射治療之間的間隔,可以降低發生副作用的機會。

在開完刀後立即輔助性 (Adjuvant) 或等 PSA 復發再做救援性 (Salvage) 放射治療這兩種策略之間,我們並沒有很好的證據支持哪一方的策略較佳。

義大利與美國的學者,最近不約而同針對這個議題做了研究,將目光聚焦在副作用上面。義大利的研究者回顧了他們區域的記錄,比較單純開刀與開完刀後接受放射治療的病人。他們發現,接受放射線治療的病人有較高的機會發生腸胃道及泌尿道副作用,但並沒有較高的失禁或勃起障礙。接受放射治療的時間(也就是輔助性或救援性的差別),對於副作用皆無統計顯著的影響。

美國也用 SEER 資料庫做了相當類似的研究,同樣報告放射治療會增加腸胃道及泌尿道的副作用。在放射治療的時間上,他們發現輔助性的放射治療與救援性的比起來,副作用要更輕。

綜合以上兩篇報告,並不支持傳統上認為拉長手術與放射治療之間的間隔,可以降低發生副作用的想法;甚至輔助性的做法,帶來的副作用可能比救援性的更低。

另一方面,救援性放射治療的策略的確可以讓一些病人免於接受治療,也免於副作用。

因此,目前這兩種做法皆有支持的陣營。在大型的臨床試驗 RADICALSRAVES 出來之前,可能還不會有個定論。

參考資料:

Alexander M. Castellino. Radiation After Prostatectomy: Debate Over Timing. Medscape Medical News. 

Hegarty SE, Hyslop T, Dicker AP, et al. Radiation Therapy after Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: Evaluation of Complications and Influence of Radiation Timing on Outcomes in a Large, Population-Based Cohort. PLoS One. 2015 Feb 23;10(2):e0118430.

Showalter TN, Hegarty SE, Rabinowitz C, et al. Assessing Adverse Events of Postprostatectomy Radiation Therapy for Prostate Cancer: Evaluation of Outcomes in the Regione Emilia-Romagna, Italy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar 15;91(4):752-9.

附註:
支持高風險攝護腺癌開完刀之後,需要進行輔助性放射治療的臨床試驗:
ARO 96-02EORTC 22911SWOG 8794。你答對了嗎?

2015年5月11日 星期一

[泌尿腫瘤] 攝護腺癌術後的輔助性放射治療:pN+ 是 indication 嗎?

da Vinci® Surgical System
攝護腺癌的治療範圍很廣,根據期別的不同,從不用治療、單純手術或放射治療、手術或放射治療合併抗荷爾蒙、到抗荷爾蒙或化療治療都有。

在美國,接受攝護腺摘除手術 (Radical prostatectomy) 的病人不少。台灣最近由於達文西機器手臂的廣泛引進,說不定日後接受手術的人也會越來越多。

過去,泌尿科醫師進行攝護腺摘除手術,如果發現有淋巴結的轉移 (pN+),傾向認為癌症已經轉移出去了,甚至會中止手術。隨著抗荷爾蒙和化學治療的進步,轉移的癌症能夠得到更好的控制,完成攝護腺摘除以增進局部控制又成為主流看法。

雖然目前沒有比較好的證據在 pN+ 下要不要完成手術,但術後的輔助性抗荷爾蒙倒是有一個 ECOG 的臨床試驗支持。那麼術後的輔助性放射治療呢?

米蘭與 Mayo clinic 的學者聯手,回顧了 1107 位 pN+ 的攝護腺癌病人。這些病人都接受了攝護腺摘除與淋巴結廓清手術,並且也接受了抗荷爾蒙治療。其中有 35% 的病人接受了輔助性放射治療。

他們發現,接受放射治療的病人,雖然整體而言疾病特性的預後較差,但實際上的存活卻有較好的跡象 (trend)。由於 pN+ 的病人組成複雜,研究者試圖將所有的病人依照風險分成不同的族群 (risk group)。輔助性放射治療對於高風險 (3-4 顆 N+) 與中風險 (≤2 顆 N+,Gleason score 7-10,pT3b/pT4 或 margin+) 的病人有幫助,對其餘的三個族群則無。他們進一步把這樣的風險分類套用到 SEER 的資料庫上面,發現也一樣能夠預測存活。

其實 pT3-4 或 margin+ 已有 Level I 的證據支持輔助性放射治療 (SWOG 8794),不過看來即便在美國,這樣的建議還沒有被廣泛運用...

當然,所有的回溯性研究證據等級都較低,未來如果有機會,應以前瞻性研究確認。不過連 Level I evidence 都難以改變 pT3/T4 病人的命運了,這篇要成功的機會恐怕更低。就麻煩大家轉寄給你們家的泌尿科醫師吧!

參考資料:

Messing EM, Manola J, Yao J et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol. 2006 Jun;7(6):472-9.

Abdollah F, Karnes RJ, Suardi N et al. Impact of adjuvant radiotherapy on survival of patients with node-positive prostate cancer. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3939-47.

Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: Long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol. 2009 Mar;181(3):956-62.

2015年5月4日 星期一

[泌尿腫瘤][轉移性腫瘤] 放射性 Ra-223 藥物治療攝護腺骨頭轉移,值得考慮!



許多癌症到了後期經常會血行性轉移,其中一個最常轉移的地方就是骨頭。癌症轉移至骨頭後,除了造成病人的疼痛,也經常會伴隨脊隨壓迫 (spinal cord compression) 或是病理性骨折 (pathological fracture) 等現象,往往是壓倒癌症末期病人的最後一根稻草。

用放射線治療來治療骨頭轉移,是相當有效的方式。但是,當骨頭轉移的數量不在少數時,傳統放射治療體外照射治療起來就相當棘手。

於是有聰明的科學家想到可以利用放射性的同位素來做全身性的治療。該如何讓劑量可以針對骨頭的轉移呢?在元素周期表上面,他們找到骨骼合成重要成分「鈣」的同家族好兄弟「鐳」,也就是最早被拿來做放射治療的元素。當初的鐳是Ra-226,半衰期超過1600年;而新採用的Ra-223,半衰期只有11.4天。

Ra-223會選擇性地聚集在骨骼內,並以 α 衰變的方式放出能量。α 粒子的射程有限,因此對其他器官的傷害可以降到最低,不過對於骨髓的造血功能是會有顯著影響的。

2013 年進行的 ALSYMPCA trial,是針對轉移性攝護腺癌、抗賀爾蒙無效 (mCRPC) 的病人,給予 Ra-223 或安慰劑的實驗;最後登載在 NEJM 上。讓我們來觀賞一下 NEJM 出品的影片:


這個試驗在期中分析時,因為有顯著好處而中止。最後分析了 809 位病人,發現使用 Ra-223 可以增加這群病人的存活!(Median survival: 14 months vs. 11.2 months)

另外,在 Ra-223 治療組發生骨折的時間得到延後,生活品質也有上升,止痛藥的使用也有下降。

目前的證據仍限於攝護腺的骨頭轉移。針對其他癌症的骨頭轉移,包括乳癌、骨肉癌已有試驗在進行中,讓我們拭目以待吧!

參考資料:
Humm et al. Radium-223 in the Treatment of Osteoblastic Metastases: A Critical Clinical Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;91:898-906.

Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23.

2015年4月27日 星期一

[胸腔腫瘤] 胸腺瘤 (Thymoma) 需不需要術後輔助性放射線治療?


胸腺瘤 (Thymoma) 是縱膈腔腫瘤的鑑別診斷之一,占了所有縱膈腔腫瘤的 20%。雖然它在病理學上被視為是良性腫瘤,但是卻有一些惡性腫瘤的特性,例如會侵犯其他組織、局部復發、遠端轉移等。而真正病理學上惡性的胸腺癌 (Thymic cancer) 只佔了胸線腫瘤的一小小部分,卻比胸腺瘤來得兇惡許多。

由於胸腺瘤會復發的特性,手術切除之後,可以考慮加上輔助性放射治療。不過要對這種罕見腫瘤進行隨機臨床試驗不太容易,截至目前為止並沒有大規模的試驗證明輔助性放射治療是否真的可以降低復發。

過去(好久以前!)的回溯性研究認為,對於 Masaoka stage II 以上的病人,加上輔助性放射治療應有降低復發的效果

不過比較新的一些回溯性研究對於 stage II 的病人是否需要輔助性放射治療,則有些不同的看法。包括 Massachusetts General Hospital 以及日本的學者,都認為 stage II 病人手術後不需要輔助性放射治療。

這些研究都是約一百多個病人的回溯性研究。而今年,日本人團結起來用他們全國的資料庫,總共收集了 2835 個胸腺腫瘤的病人!其中有 895 個 stage II 以及 370 個 stage III 的病人;31.9% 接受術後輔助性放射治療。他們發現,對於 stage II 或 III 的 thymoma 而言,輔助性放射治療並沒有顯著降低復發機率或整體存活

大家都知道,看回溯性研究時要小心各式各樣的偏誤 (bias),不過這樣的研究還是對於我們了解胸腺瘤的特性有所幫助。

各位觀眾,你會如何處理你的下一個 Masaoka stage III thymoma 病人呢?

參考資料:

Curran et al. Invasive thymoma: the role of mediastinal irradiation following complete or incomplete surgical resection. J Clin Oncol. 1988 Nov;6(11):1722-7.

Mangi AA, Wright CD, Allan JS et al. Adjuvant radiation therapy for stage II thymoma. Ann Thorac Surg. 2002 Oct;74(4):1033-7.

Haniuda M, Miyazawa M, Yoshida K et al. Is postoperative radiotherapy for thymoma effective? Ann Surg. 1996 Aug;224(2):219-24.

Omasa M, Date H, Sozu T et al. Postoperative radiotherapy is effective for thymic carcinoma but not for thymoma in stage II and III thymic epithelial tumors: The Japanese Association for Research on the Thymus Database Study. Cancer. 2015 Apr 1;121(7):1008-16.

2015年4月20日 星期一

[流行病學] 猜猜,你這輩子得到癌症的機會是多少?

Image: eternaltyro @ openclipart
(好像不小心把答案寫太大了,這樣算放水嗎 XD)

你會不會覺得,癌症病人怎麼越來越多?同事、鄰居,本來好端端的,結果也得了癌症。新聞上也滿滿是得了癌症而去世的名人。到底怎麼回事?

事實上,癌症的人數的確越來越多。根據衛生福利部國民健康署的統計,癌症人數幾乎每十年就會倍增。 1984 年診斷 18000 人、1994 年診斷 35600 人、2004 年診斷 71000 人有癌症,到最近的 2011 年,總共診斷了 92682 個癌症病人!

是因為黑心食品、工廠廢水、pm 2.5 嗎?環境的許多毒素對人體不太自然,也許真的造成了癌症發生率的上升。但是癌症人數的上升事實上可以用一個更簡單的理由來解釋 ── 因為現在的人壽命變長,死於意外或感染的機會變小了,相對就容易死於老年比較容易得的癌症。

英國的公衛學者也發表了在大英帝國的癌症發生率,比較從 1930 到 1960 年間出生的人,一輩子得到癌症的機會有多少。他們發現,對於一個出生在 1930 的男性,得到癌症的機率是 38.5%;出生在 1960 的男性,機率則上升到 53.5%。在女性方面,機率則是從 36.7% 上升到 47.5%。也就是說,在 1960 年出生的人們,有將近一半的機會會在此生得到癌症

而在得到癌症的人當中,統計也約有 50% 的人會在各式治療中包含放射治療。這樣算起來,所有人口的 25% 都會踏進放射腫瘤部的大門!

依照目前的觀察,隨著預期壽命提升,癌症的發生率很有可能會繼續上升。未來的健康照護體系應該審慎考慮未來的資源配置,該如何因應占所有人口數一半的癌症病人。癌症的治療成績越來越好,將來會有越來越多的癌症病人進入完全緩解 (clinical remission) 的狀態,這些病人的長期處置、生活品質的提升、以及第二原發癌症的處理,將會是未來重要的課題。

參考資料:

民國100年癌症登記報告. 衛生福利部國民健康署. 2015/1/27 更新. http://www.hpa.gov.tw/BHPNet/Web/Stat/StatisticsShow.aspx?No=201404160001

Barton MB, Jacob S, Shafiq J et al. Estimating the demand for radiotherapy from the evidence: a review of changes from 2003 to 2012. Radiother Oncol. 2014 Jul;112(1):140-4.

Ahmad AS, Ormiston-Smith N, Sasieni PD. Trends in the lifetime risk of developing cancer in Great Britain: comparison of risk for those born from 1930 to 1960. Br J Cancer. 2015 Mar 3;112(5):943-7.