[胸腔腫瘤] 2017 早期肺癌立體定位放射治療指引 (ASTRO Evidence-Based Guideline for SBRT in Early-stage NSCLC)

立體定位放射治療 (Stereotatic Body Radiation Therapy, SBRT)

近年來放射腫瘤這門學問最顯著的發展，非 SBRT 莫屬了。由於模擬定位、直線加速器、以及治療計畫系統的同時進步，過去難以想像的 SBRT 得以成為一個安全而有效的治療。

在肺癌方面，除了針對無法接受手術的早期肺癌做根治性治療外，大家也很有興趣 SBRT 是否能應用在其他情境。本次的治療指引由專家們共同做文獻回顧，試圖釐清 SBRT 在各式應用情境中的角色。

泡杯咖啡，我們開始吧！

本次治療指引，主要聚焦於四個問題，分別是：

1. 體況可接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？
2. 體況不適合接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？
• 位在中央之腫瘤
• 直徑大於5公分之腫瘤
• 未取得病理切片之腫瘤
• 多原發或多發性之腫瘤
• 曾接受過全肺切除，另一側新發生之腫瘤
3. 體況不適合接受手術的病人，若有以下「高風險」情況，如何調整 SBRT 策略？
• 腫瘤非常貼近或侵犯到縱膈腔構造(包括支氣管、食道、心臟等)
• 腫瘤非常貼近或侵犯到胸壁
4. 體況可接受手術的病人，若經以下治療後復發，SBRT的角色為何？
• 傳統放射治療後
• SBRT後
• Sublobar 手術切除後

四個問題原文如下：

1. When is SBRT appropriate for patients with T1-2, N0 NSCLC who are medically operable?
2. When is SBRT appropriate for medically inoperable patients with T1-2, N0 NSCLC?
• With centrally located tumors
• With tumors >5 cm in diameter
• Lacking tissue confirmation
• With synchronous primary of multifocal tumors
• Who underwent pneumonectomy and now have a new primary tumor in their remaining lung
3. For medically inoperable early-stage lung cancer patients, how can SBRT techniques be individually tailored to provide an adequate dose for tumor eradication with minimal risk to normal structures in "high-risk" clinical scenarios?
• Tumors with intimal proximity/involvement of mediastinal structures (bronchial tree, esophagus, heart etc.)
• Tumors abutting or invading the chest wall
4. In medically inoperable patients, what is the role of SBRT as salvage therapy for early-stage lung cancer that recurs?
• After conventionally fractionated radiation therapy
• After SBRT
• After sublobar resection

KQ1：體況可接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？

1. 建議此類病人都應由胸腔外科醫師評估過(最好是在多專科團隊會議中)。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
2. 對於手術風險為「標準風險」(手術死亡率 <1.5%)之病人，不建議使用 SBRT。可與病人討論 SBRT 相關資訊，並告知目前並無 SBRT 後的長期追蹤成果。 (證據品質：高╱建議強度：強)
3. 對於手術風險為「高風險」(無法接受 lobectomy)之病人，建議與病人討論 SBRT 做為治療選項，但需告知目前並無 SBRT 後的長期追蹤成果。(證據品質：中等╱建議強度：有條件建議)

KQ2：體況不適合接受手術的 T1-2 N0 NSCLC病人，什麼情況可以考慮 SBRT？

1. 對於位在中央之腫瘤，其風險可能較高，應避免使用 3 fractions 的分次設計。 (證據品質：高╱建議強度：強)
2. 對於位在中央之腫瘤，應使用 4-5 fractions 的分次。對於更高風險的腫瘤，也可考慮 6-15 fractions 的分次。 (證據品質：中等╱建議強度：有條件建議)
3. 對於直徑大於5公分之腫瘤，SBRT 是一個可以接受的治療方式。 (證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
4. 建議對所有懷疑為惡性的肺部腫瘤做病理切片確認。 (證據品質：高╱建議強度：強)
5. 對於拒絕切片、切片未能確診、或是切片風險過高的病人，還是可以考慮 SBRT。建議在進行 SBRT 前，於多專科團隊會議中討論取得共識。 (證據品質：高╱建議強度：強)
6. 對於多原發 (multiple primary) 或多發性 (multifocal) 之腫瘤，由於認定困難，建議於多專科團隊會議中討論取得共識。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
7. 對於多原發之腫瘤，建議使用 PET-CT 與腦部核磁共振，以協助區別轉移病灶。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
8. 對於多原發之腫瘤，可以考慮 SBRT 做為根治性治療的一個選項。SBRT 使用在多原發肺癌中，其局部控制率與單顆腫瘤相仿，但整體存活較差。 (證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
9. 對於異時性多原發 (metachronous) 之腫瘤，可以建議 SBRT 做為根治性治療。SBRT 使用在異時性多原發肺癌中，其局部控制率及整體存活與單顆腫瘤相仿。 (證據品質：中等╱建議強度：強)
10. 對於曾接受過全肺切除的病人，另一肺新發之腫瘤，可以考慮 SBRT 做為根治性治療，但其風險可能高於肺功能完整的病人。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

KQ3：體況不適合接受手術的病人，若有以下「高風險」情況，如何調整 SBRT 策略？

1. 對於腫瘤非常貼近支氣管者，應使用 4-5 fractions 的分次，並盡力遵循文獻中之劑量限制。 (證據品質：低╱建議強度：強)
2. 對於腫瘤非常貼近食道者，應盡力遵循文獻中之劑量限制。 (證據品質：低╱建議強度：強)
3. 對於腫瘤非常貼近心臟與心包膜者，應使用 4-5 fractions 的分次，並盡力遵循文獻中之劑量限制。 (證據品質：低╱建議強度：強)
4. 對於非常貼近胸壁的 T1-2 腫瘤，SBRT 為適當的選項，通常伴隨不嚴重的 Grade 1-2 毒性。(證據品質：高╱建議強度：強)
5. 對於侵犯胸壁的 cT3 腫瘤，SBRT 為可以考慮的選項；目前並無證據顯示其控制率較低或毒性較強。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

KQ4：體況可接受手術的病人，若經以下治療後復發，SBRT的角色為何？

1. 對於曾接受傳統放射治療的病人，可以考慮以 SBRT 做為救援治療。 (證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
2. 對於曾接受傳統放射治療的病人，以 SBRT 做為救援治療時，應充分告知可能相當嚴重(甚至致命)的毒性。 (證據品質：低╱建議強度：強)
3. 在曾接受傳統放射治療的病人中，挑選適合 SBRT 救援的病人，需要充分考量病人、腫瘤、與過去治療等相關因素。 (證據品質：低╱建議強度：強)
4. 在曾接受 SBRT 的病人中，挑選適合再度 SBRT 救援的病人，需要充分考量病人、腫瘤、與過去治療等相關因素。 (證據品質：低╱建議強度：強)
5. 在曾接受 Sublobar 手術切除的病人中，挑選適合再度 SBRT 救援的病人，需要充分考量病人、腫瘤、與過去治療等相關因素。 (證據品質：低╱建議強度：強)

已知與未知

從治療指引中，我們可以發現，SBRT 在肺癌的根治性治療，定位已經相當明確。簡單來說，若外科評估適合手術的病人，應以手術為優先選項；不適合手術的病人，都可以考慮以 SBRT 當做根治性的治療。

對這些病人而言，過去認為「高風險」的一些特性，例如位在中央、靠近胸壁、靠近縱膈腔組織，甚至曾接受過對側肺切除的病人，都不是做 SBRT 的絕對禁忌症 (absolute contraindication)。只要與病人溝通這些風險，並調整 SBRT 的策略 (例如使用較多次數)，那麼SBRT 仍然可以是可運用的治療。雖然這部分的證據大多為單中心報告，證據等級較低，但至少我們可以放心毒性不會太過嚴重。

相對而言，SBRT 在復發後做為救援治療的角色就相當的模糊。從治療指引可以看見，在這方面專家們唯一的共識就是「應 Case by case 好好討論」，目前並無適當的建議。

延伸閱讀

[胸腔腫瘤] 早期肺癌以 SABR 治療：實證證據為何？

參考資料

Videtic et al. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer: Executive Summary of an ASTRO Evidence-Based Guideline. Pract Radiat Oncol. 2017 Sep - Oct;7(5):295-301.

(註：原文於 KQ 2I 有誤，於 2018 年 8 月更新)

[乳房腫瘤] DCIS 給予加強劑量 (Boost)，可降低局部復發

治療乳癌的最佳劑量為何？

在乳癌的治療中，最合適的劑量一直是大家探討的問題。其中又以兩個問題最受矚目：一個是能否用 Hypofractionation 縮短療程，另一個則是加強劑量 (boost) 的必要性。

對於侵襲性乳癌 (invasive breast cancer)，這兩者目前都有臨床試驗支持。然而對於原位癌 (更精確來說是乳管原位癌 Ductal carcinoma in situ, DCIS) 來說，這兩個問題都無明確的答案。 通常而言，乳癌的專家會援引侵襲性乳癌的資料，對 DCIS 給予局部的加強劑量。但畢竟 DCIS 與乳癌的病程與預後並不同，不應同一而論。

DCIS 是否需要加強劑量 (Boost)？

為了回答這個問題，美國、加拿大、與法國的幾個大醫學中心匯集了所有 DCIS 病人的資料，樣本數高達四千人。這些病人皆因乳房保留手術後做輔助性放射治療，其中有 1400 位未接受加強劑量、而有 2600 接受了加強劑量。加強劑量的中位數為 14 Gy，而追蹤的中位數為 9 年。

統計發現，接受加強劑量的病人比起未接受的病人，較可能有手術邊緣侵犯 (positive margin)、Comedo necrosis、和 ER 受體未明 (unknown) 的情形；在年齡與分化程度上，則無差別。

復發方面，經由單變數分析，接受加強劑量的病人比起未接受的病人，有較低的同側乳房復發率 (Ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR) (HR=0.73, 95% CI: 0.57-0.94, P=0.01)。

此外，年齡、分化程度、荷爾蒙受體、與 Tamoxifen 的使用亦有 IBTR 上的差別。結合以上各因子做多變數分析之後，加強劑量仍然有較低的復發率，而且不論在各年齡層、手術邊緣侵犯有無皆然 (HR=0.68, 95% CI: 0.5-0.91, P=0.01)。

仍需前瞻性實證

根據此分析，在 DCIS 的輔助放射治療中，給予加強劑量可以降低局部復發的情況。復發雖然通常可以成功以手術救援，但往往無法保留乳房，而且也造成病人相當大的精神壓力。由於 DCIS 的預後相當良好，故並不預期局部控制的差別會影響病人的存活。

雖然這個研究是病人數最多的，但仍屬回溯型 (retrospective) 的研究，無法避免有偏誤的風險。目前已有兩個探討 DCIS 劑量的前瞻性臨床試驗已完成收案，分別是歐洲的 BONBIS Trial 與國際合作的 TROG 07.01 Trial。雖然收案已經完成，但因 DCIS 的病程相當長，故估計至少還需要十年才能呈現出成果。在此之前，本篇研究可能是我們最好的指引。

延伸閱讀

[乳房腫瘤] 乳癌之輔助治療：該不該給加強劑量？(To boost or not to boost)
[乳房腫瘤] 哪些 DCIS 病人可以不用放射治療？

參考資料

Moran et al. Association of Radiotherapy Boost for Ductal Carcinoma In Situ With Local Control After Whole-Breast Radiotherapy. JAMA Oncol. 2017 Aug 1;3(8):1060-1068.

[頭頸腫瘤] 2017 口咽癌放射治療指引 (Radiation Therapy for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Executive Summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline)

口咽癌放射治療指引

頭頸癌最近十年最引人注目的發展，就是口咽癌的發生率急速上升，尤其在歐美國家更是顯著。其中一大部分來自於  HPV-Mediated 的口咽癌，這種癌症對於 CCRT 反應相當不錯，即便是相對晚期的口咽癌也能獲得相當好的控制率，故放射治療在口咽癌當中扮演了重要的角色。

有鑑於此，美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 成立了一個小組制訂出口咽癌的治療指引，並藉由文獻回顧尋找支持各項建議的實證。雖然大家對於 HPV+ 口咽癌是否可以降低治療強度非常有興趣，但是目前為止尚無有說服力的證據支持降低治療強度，故本治療指引並未區分出 HPV+ 或 HPV- 之口咽癌。另外，本指引中採用之分期為 AJCC 第七版，而非最新的 AJCC 第八版分期。

不過這份治療指引實在落落長，重點摘要就有 8 頁，實際上的指引文件居然有 97 頁！究竟探討了哪些問題，讓我們一起來看看吧～

泡杯咖啡，我們開始吧！

本次治療指引，主要聚焦於四個問題，分別是：

1. 對於口咽癌進行根除性放射治療，什麼情況適合加上全身性治療 (化學治療、標靶治療)？
2. 對於接受根治性手術的口咽癌，什麼情況適合加上輔助放射治療 (±全身性治療)？
3. 對於口咽癌病人，什麼情況適合使用誘導化療？
4. 對於口咽癌的放射治療 (+/- 全身性治療)，適合的劑量、分次、照射範圍為何？

四個問題原文如下：

1. When is it appropriate to add systemic therapy to definitive RT in the treatment of OPSCC?
2. When is it appropriate to deliver postoperative RT with and without systemic therapy following primary surgery of OPSCC?
3. When is it appropriate to use induction chemotherapy (IC) in the treatment of OPSCC?
4. What are the appropriate dose, fractionation, and volume regimens with and without systemic therapy in the treatment of OPSCC?

1. 對於口咽癌進行根除性放射治療，什麼情況適合加上全身性治療 (化學治療、標靶治療)？

期別 Stage IVA-B

1. 建議使用同步高劑量 Cisplatin。 (證據品質：高╱建議強度：高)
2. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮同步 Cetuximab 或 Carboplatin-fluorouracil。 (證據品質：高╱建議強度：高)
3. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮同步使用每週 Cisplatin，但這方面的證據較為薄弱。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
4. 已經合併同步化學治療的病人，不建議同時加上 Cetuximab。(證據品質：高╱建議強度：高)
5. 不建議同步使用動脈內化學治療輸注 (Intra-arterial chemotherapy)。(證據品質：高╱建議強度：高)

期別 Stage III

6. 對於 T3 N0-1 口咽癌，建議使用同步化學治療。 (證據品質：中等╱建議強度：高)
7. T1-2 N1 的病人，若屬局部復發高風險，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮給予全身性治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

期別 Stage I-II

8. 對於 Stage I-II 口咽癌病人，不建議使用同步全身性治療。 (證據品質：低╱建議強度：高)

2. 對於已接受根治性手術的口咽癌，什麼情況適合加上輔助放射治療 (±全身性治療)？

病理報告有邊緣侵犯 (margin+) 或 extracapsular nodal extension (ECE/ENE)

1. 建議使用同步高劑量 Cisplatin，不論病人 HPV+ 或 HPV- 皆然。(證據品質：中等╱建議強度：高)
2. 對於不適合用高劑量 Cisplatin 的病人，可考慮每週之同步 Cisplatin，但這方面的證據較為薄弱。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
3. 對於不適合接受同步 Cisplatin 治療的病人，應常規給予輔助性放射治療；其他非 Cisplatin 的同步化學治療，在這方面的證據較為薄弱。(證據品質：中等╱建議強度：強)
4. 不建議使用同步的每週 Carboplatin。(證據品質：中等╱建議強度：高)
5. 不論是否已有同步化學治療，都不建議使用同步 Cetuximab。(證據品質：低╱建議強度：高)
6. 不建議使用同步 Docetaxel。(證據品質：低╱建議強度：高)
7. 不建議使用同步 Mitomycin-C / Bleomycin。(證據品質：中等╱建議強度：高)
8. 輔助化學治療不應單獨 (alone) 或與放射治療循序 (sequential) 使用。(證據品質：高╱建議強度：高)

病理報告有中等之危險因子，如 Lymphovascular invasion (LVI)、Perineural invasion (PNI)、pT3-T4，或 pN+

9. 對於只有中等危險因子的病人，不需常規使用同步全身性治療。(證據品質：中等╱建議強度：高)
10. 對於術中發現或病理報告認為有較高局部復發風險的病人，可考慮使用同步 Cisplatin，但這方面證據較為薄弱；不建議使用其他的化學治療藥物。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
11. 對於 pT3-T4 的病人，建議給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：高)
12. 對於 pN2-N3 的病人，建議給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：高)
13. 對於 pN1 的病人，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)
14. 對於危險因子謹限於 LVI 或 PNI 的病人，應與病人討論利弊得失及目前有限的證據之後，可以考慮輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

病理報告無特別之危險因子

15. 若無傳統危險因子，除非術中發現或臨床上認為有較高局部復發風險，與病人討論利弊得失之後，才考慮給予輔助放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

3. 對於口咽癌病人，什麼情況適合使用誘導化療？

1. 不建議在口咽癌病人身上常規使用誘導化療。(證據品質：高╱建議強度：高)

4. 對於口咽癌的放射治療 (+/- 全身性治療)，適合的劑量、分次、照射範圍為何？

根治性放射治療 (Definitive nonsurgical therapy)

1. 針對 Stage III-IV 口咽癌，建議對臨床上顯著可見的腫瘤及淋巴結 (gross primary and nodes) 使用標準分次治療，在 7 週內給予 70 Gy 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)
2. 對臨床上無侵犯、但可能有顯微侵犯 (microscopic spread) 之區域，建議給予等效於 50 Gy (2 Gy/fx) 或稍高的劑量。(證據品質：低╱建議強度：高)
3. 針對未接受全身性治療的 Stage IVA-IVB 口咽癌病人，應使用另類分次 (altered fractionation)。(證據品質：高╱建議強度：高)
4. 若使用另類分次，則高分次 (hyperfractionated) 或加速 (accelerated) 放射治療都是可採用的選項。(證據品質：高╱建議強度：有條件建議)
5. 若使用同步全身性治療，則傳統分次 (once-daily) 或加速放射治療都是可採用的選項。(證據品質：高╱建議強度：有條件建議)
6. 針對未接受全身性治療的 T3 N0-1 口咽癌病人，應使用另類分次。(證據品質：中等╱建議強度：高)
7. 針對未接受全身性治療的 T1-2 N1 或 T2 N0 口咽癌病人，若認為有較高局部復發風險，可以考慮使用另類分次。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

輔助性放射治療

8. 對於手術邊緣侵犯 (positive margins) 或 extracapsular nodal extension (ENE) 之區域，應給予介於 60-66 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)
9. 對於手術邊緣侵犯 (positive margins) 或 ENE 之區域，若未使用全身性治療，建議給予至少 66 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：弱╱建議強度：有條件建議)
10. 對於原腫瘤位置 (tumor bed) 或已廓清之淋巴結侵犯區域，應給予至少 60 Gy (2 Gy/fx) 的劑量。(證據品質：中等╱建議強度：高)

早期扁桃腺癌

11. 對於局限在單側扁桃腺窩 (well-lateralized, confined to tonsillar fossa)，T1-T2 且 N0-N1 之扁桃腺癌，應給予單側的放射治療。(證據品質：中等╱建議強度：高)
12. 對於單側 T1-T2 (侵犯軟顎 <1 cm 且不侵犯舌根)，N0-N2a 之扁桃腺癌，與病人討論利弊得失、對側復發風險、及救援治療後，可以考慮單側的放射治療。(證據品質：低╱建議強度：有條件建議)

參考資料

Sher et al. Radiation therapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma: Executive summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol. 2017 Jul - Aug;7(4):246-253.