2019年12月27日 星期五

[頭頸腫瘤] 鼻咽癌使用誘導 Gemcitabine + Cisplatin,可增加無復發與整體存活


誘導化療在鼻咽癌的角色


雖然中國在 2016 年發表的臨床試驗,支持 TPF 誘導化療在局部晚期鼻咽癌的角色,但願意採用的血液腫瘤醫師仍在少數。一方面是健保並未給付 Docetaxel,另一方面是 TPF 處方所造成的毒性實在不容小覷。

以成大醫院為例,TPF 誘導化療並未成為常規的治療方式。然而,這些局部晚期的鼻咽癌多半以遠端轉移為常見的復發型式,是否有其他的方式來增加治療成績呢?中國的馬駿教授團隊今年發表了新的臨床試驗成果,用 Gemcitabine + Cisplatin (GC) 作為誘導化療,讓我們一起來看看吧。


試驗設計


本試驗收錄 18-64 歲間,AJCC 第七版 III-IVB 的鼻咽癌病人,且病理須為 Non-keratinizing carcinoma。

病人依照治療院所與分期 (第三期 vs. 第四期) 分層,隨機分配至:
  • Induction C/T + CCRT
  • CCRT alone

在 CCRT 的部分,兩組採用的處方是一樣的:放射治療必須使用 IMRT,劑量為 66-70 Gy,同步化療處方為每三週施打 Cisplatin 100 mg/m2,共三個週期。本試驗中沒有輔助化學治療的設計。

Induction C/T 實驗組則會接受 GC 的處方:Gemcitabine 1000 mg/m2 D1, 8 + Cisplatin 80 mg/m2 D1 為一個週期,每三週施打,共三個週期。

比較的主要終點為 Recurrence-free survival (包含任何復發或死亡)。次要終點包括 OS、DMFS、LRFS、Response、Treatment adherence、Toxicity 等。


試驗結果


這個臨床試驗在 2013-2016 間共收錄了 480 位病人,平均分配至兩組。誘導化療實驗組的完成率相當高,有 96.7% 的病人完成了三個週期的化療,且有 97.9% 的病人後續接受了 CCRT。在控制組部分,98.7% 完成了 CCRT。

在中位追蹤 42.7 個月的情況下,誘導化療組的 3-year RFS 顯著高於控制組 (85.3% vs. 76.5%, HR=0.51, P=0.001)。至於 3-year OS 也一樣有顯著的提升 (94.6% vs. 90.3%, HR=0.43)。一如預期,兩組的局部與區域控制相仿,但在遠端轉移的比例上有所差異。

在副作用方面,誘導化療造成了近四成的 Grade 3 以上副作用,主要是血球降低;在 CCRT 當中的副作用則類似。


誘導化療的新選擇


總結來說,這個臨床試驗證實了 GC 誘導化療在局部晚期鼻咽癌中的效果。使用 GC 再進行 CCRT,比起單純 CCRT 能夠降低疾病復發、遠端轉移,並增加整體存活。

單純就這個試驗的結果,無法比較 GC 與 TPF 作為誘導化療處方的優劣;兩種組合都各自被證明有效果,但副作用稍有不同,且都比單純 CCRT 造成更多的副作用。


新治療標準?健保有可能給付嗎?


以 2019.3 的 NCCN 治療指引而言,已將誘導化療並接續 CCRT 作為一個治療選項。然而,中國的 TPF 與 GC 這兩個臨床試驗只證明了「誘導化療+CCRT」優於單獨 CCRT,卻無法回答誘導化療是否優於輔助化療。

由於傳統的輔助化療用的 PF 處方相對便宜,健保是否會同意 GC 為治療標準而將 Gemcitabine 也列入給付範圍,仍有待觀察。


延伸閱讀




參考資料


Zhang et al. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Sep 19;381(12):1124-1135.


2019年6月14日 星期五

[頭頸腫瘤] 早期喉癌放射治療,另類分次可增加局部控制

早期喉癌的治療


早期喉癌的治療與其他頭頸部癌症有一個重要的差別:可以不需要治療淋巴結。在口腔癌的治療中,即便是早期癌症,淋巴轉移都相當常見,故治療淋巴結可以帶來更佳的疾病控制。然而在早期喉癌中,由於聲帶的幾乎沒有淋巴引流,因此可以單純處理腫瘤即可。

治療的方法大致上有兩種:開刀與放射治療。目前成大醫院放射線腫瘤部也與耳鼻喉部合作,設計治療方式的醫病共享決策 (Shared decision making) 輔助工具,來幫助病人挑選用開刀或是放射線治療。

適合的分次為何?


若選擇放射治療,最適合的分次為何?一般傳統的分次治療 (fractionation) 為每天 1.8-2 Gy,劑量為 66-70 Gy。然而,有些經驗指出,由於早期喉癌所需照射的體積較小,故病人可以承受較高的單日劑量,且對於疾病控制有幫忙。

有鑑於此,世界不同的地方也有認真的研究者發起臨床試驗,嘗試證實這樣的策略是否真的能夠提升疾病控制率。然而由於實際考量 (如經費、時間等),未有足夠病人數的大規模試驗得到令人信服的結果。

不過在這篇文章中,作者將數個研究的結果作統合分析 (meta-analysis),嘗試回答這個問題。

關於統合分析


現代的統合分析,最好都要遵循一定的規則 (例如本研究使用的 PRISMA 指引),以確保該分析符合科學的精神。首先,必須嚴謹的訂出搜尋的範圍與策略、使用的關鍵字,以及決定納入或排除文獻的規則;再來,要將這份統合分析的研究登錄在資料庫中。取得文獻後,要謹慎評估各文獻當中可能有偏誤 (bias) 的風險。最後才是將各文獻的數字輸入統計軟體,並取得最後的統計結果。

在這篇文章中,對這些步驟落實的相當不錯,是個很好的示範。雖然有人戲稱中國已經把全世界可以做統合分析的題目都做完了,不過有志者可以在品質上耕耘,相信也可以獲得相當程度的認可。

納入條件


作者設定的文獻納入條件包括:
  1. 診斷為 Tis、T1、T2,且細胞型態為 SCC 的早期喉癌
  2. 比較另類分次 vs. 傳統分次 (1.8-2 Gy)
  3. 有局部控制與復發的資料
而排除的條件則包括:
  1. 增加總治療時間的分次 (例如 split course)
  2. 使用化學治療
  3. 包括較為晚期的疾病 (如 T3, T4, N+, M1)
  4. 包括重複照射 (re-irradiation)
  5. 包括頸部淋巴結照射
  6. 病人數小於 10 人


前瞻性臨床試驗分析結果


作者仔細看過 157 篇文獻全文後,最後決定有 4 篇前瞻性的隨機臨床試驗符合條件。在這四篇中,有三篇是採用 Hypofractionation (2.25 - 2.4 Gy QD),一篇是 Hyperfractionation (1.2 Gy BID)。將四篇的結果綜合之後,相較於傳統分次,另類分次對於降低局部復發達顯著意義,降低了近四成的復發風險 (HR=0.62, 95% CI = 0.46─0.82)。


回溯性研究分析結果


其實本研究也有收錄了七個回溯性研究的統合分析。不過眾所皆知,回溯性研究本身發生偏誤的機會就比較大,所以在證據力上不及前瞻性的研究。在回溯性研究中,另類分次對於局部控制的 HR=0.40,比上述的 HR=0.62 還要明顯。

這也從另外一個角度來說明了,即使回溯性研究有很顯著的差別,我們還是有必要以前瞻性實驗驗證。在前瞻性研究中,往往會發現差別其實沒有想像的那麼大,甚至其實沒有差別。

次族群分析結果


另外,本研究也針對不同的次族群 (subgroup) 做分析,包括:Hypofractionation、Hyperfractionation、≤ 50% T1、>50% T1 等,在各次族群中也是發現類似的結果。不過這邊是將前瞻性與回溯性的研究都混在一起分析,因此可信度就比較難衡量。但這樣的資料至少告訴我們,並沒有哪個族群是另類分次特別不適用的。

結論:另類分次!確切使用劑量,仍屬未定


經過以上研究,我們應該可以同意另類分次優於傳統分次。然而,最佳的分次究竟為何?應該採用 Hypofractionation 或 Hyperfractionation?總劑量應該使用多少?在收錄的四個臨床試驗中,實際上是四種不同做法。此外,病人的副作用、主觀生活品質 (尤其是聲音品質) 是否有差別,也是本研究無法回答的問題。


參考資料


Sapienza et al. Altered-fractionation radiotherapy improves local control in early-stage glottic carcinoma: A systematic review and meta-analysis of 1762 patients. Oral Oncol. 2019 Jun;93:8-14.

2018年11月14日 星期三

[臨床研究] 使用衛生福利資料科學中心研究的十個 Q & A

Image: Research by Nick Youngson CC BY-SA 3.0 Alpha Stock Images

本文寫於 2018 年 11 月,適用當時的衛生福利部衛生福利資料科學中心相關規定。未來(或目前)的規定可能有所更動,請參閱衛生福利部網站查閱最新規定。



1. 我想開始做資料庫研究,該從何開始?


首先,所有的研究都一樣,你應該要有一個好的題目跟假說,才能設計實驗來驗證你的假說。

再來就是研究衛生福利資料科學中心的資料,尤其是資料庫使用手冊跟收費相關規定。

找到題目之後、初步有分析的想法後,可以找統計諮詢的專家 (例如成大設有生物統計諮詢中心健康數據科學中心) 確認你的實驗設計是否正確,比較不會走冤枉路。


2. 申請 IRB 會不會很難?


以成大為例,資料庫研究屬於免審案件,通常申請書送出大概一兩個禮拜就可以拿到。唯一需要注意的是,要記得證明書上必須寫到「衛生福利資料科學中心」以及所使用的資料庫名稱 (如「全民健保處方及治療明細檔_門急診」)。

簡單來說,申請 IRB 難度只比「不申請 IRB」高一點點而已,大體而言是沒問題的。


3. 怎麼知道我的題目可不可行(例如說,病人數夠不夠?)


這個問題目前無解,只能實際分析完才會知道。我只能說,手上最好要有幾個備案,萬一不行的時候趕快換其他題目。


4. 實際分析怎麼進行?一定要有研究助理嗎?


目前的規定是只能進到衛生福利部或是各研究分中心進行分析。也就是說,現在已經無法拿到一個充滿資料的硬碟了!資料攜出也必須經過統計處審核之後,再用 Email 寄送給你。

分中心的開放時間通常是白天,而且不能帶手機進去。如果你沒有辦法找出一個上午或是一個下午的空檔,可能就得請助理幫你處理。

不過,因為一來一回的時間變長了,所以假手他人的研究速度預估會更慢。


5. 我沒有錢或經費拮据!


這是年輕主治醫師的痛啊~!手上什麼資源都沒有,更不用說助理了。但是相對其他研究而言,資料庫研究還是相對容易起步的。

首先,資料庫跟欄位是可以看需求買的,一個欄位 $250。好好的研究資料庫的內容,只買需要的欄位,可以大幅度降低成本。

其次,跟大家分享幾個省錢的招式:

A. 分期付款:

一個申請案的執行年限是三年,申請到之後,這三年都可以用。如果你的計畫經費不夠,可以先買一部分(部分年或部分欄位),明年若有經費接續,再買齊剩下的一起分析。

B. 買不分年份資料庫:

有些資料庫,例如說癌症登記檔,是不分年份的,超划算。就算全部一百個欄位都買,總共也才 $250x100= $25000。此外還有主題式資料庫也看起來滿划算 (怎麼好像信用卡版還是點數版在算CPM…)

C. 投靠幫派:

跟別人合作(例如說在下),一毛錢都不用出 XD


6. 癌登資料庫裡面的登錄年份?追蹤到何時?


不同的癌症 (ICD-O-3 site) 開始登錄的年份有些不一樣,但最早大致上都是 2008 年開始登錄。癌症登記長表在民國 100 年 (2011) 有改版,因此 2011 之後的資料才有癌症部位特定因子(Site-Specific Factors, SSF)。

比較困擾的是,癌症登記檔中的追蹤不是很確實,很多病人最後追蹤日期停留在診斷後一兩年左右,以致於存活曲線大概只能畫到18個月病人就差不多 censor 完了。我不知道未來這個情況是否會改善。

目前的解決方法是串連死亡登記檔,可以計算整體存活。不過購買死亡登記檔又是另外一筆支出。


7. 資料匯出會不會很麻煩?


說不會也是騙人的,比起在自己的電腦上分析,步驟跟時間上都麻煩很多。有幾個小秘訣可以讓你的資料匯出更順利:
  • 人數能不要有就不要有。匯出時會審核,不能有任何一個小於 3 的數字,(就連 N-at-risk 差 3 也不行…)。所以如果還不是最後的結果,可以不要輸出 Number at risk,比較不會出問題。
  • 盡量合併資料為一個檔案。因為每個檔案都要寫詳細敘述,所以你把多個.csv合併成一個.xls就只要寫一次就好。
  • 下次還要用的中繼檔可以不用匯出。在資料科學中心的電腦系統中,會有你自己的資料夾,可以暫存處理中的檔案。如果你的統計做了一半,下次還要繼續,可以放心的存在裡面就好,不需要攜出。


8. 你大概摸索了多久?


從送出申請單到第一次匯出任何資料,大概過了三個月;成功畫出圖表大概再兩個月;買到死亡檔串連又過了三個月。Propensity-score 跟 comorbidity 預計還要再三四個月才能搞定 XD。

不過因為還有臨床跟研究所的業務,所以是一個月進去一次左右。不過除了進去的時間之外,還要在外面先把程式寫好,才能盡量利用在裡面的時間多做點分析!


9. 加值中心有什麼軟體?


預約時,可以選擇要使用的統計軟體:SAS、SPSS、STATA (14/15)、R (有 RStudio 但沒有 CRAN)、Transfer。

其他的軟體,可以申請攜入。我不確定需要安裝的軟體是否能夠成功安裝。



10. 如何匯入 R 套件?


如果你跟我一樣用 R 的話,要注意就是無法使用內建的 install.packages 從 CRAN 抓套件檔 (因為電腦並沒有連接外部網路)。因此所有需要的套件檔都要申請攜入 (包括 dependency)。

要完成這件事情,我找到一個好用的工具 miniCRAN,分享給大家。在自己的電腦上執行以下的程式,就可以抓到所有需要的套件檔案:
# 安裝 miniCRAN,只需要執行一次
install.packages("miniCRAN")
# 列出會使用到,需要下載的套件
library("miniCRAN")
pkgs <- c("lubridate", "survminer", "tableone")
pkgList <- pkgDep(pkgs, suggests = FALSE)

# 建立暫存資料夾
dir.create(pth <- file.path(tempdir(), "miniCRAN"))

# 下載並儲存套件檔案
makeRepo(pkgList, path = pth, type = "win.binary")
這樣就可以取得所有需要的 R 套件檔案了。這些檔案備齊後,填妥「SEC003 軟體使用聲明書」,並寄給資料科學中心人員,即可在中心內使用。


11. 你也是新思惟的一員嗎?

不是耶。我還在等他們發聘書給我。