2018年11月14日 星期三

[臨床研究] 使用衛生福利資料科學中心研究的十個 Q & A

Image: Research by Nick Youngson CC BY-SA 3.0 Alpha Stock Images

本文寫於 2018 年 11 月,適用當時的衛生福利部衛生福利資料科學中心相關規定。未來(或目前)的規定可能有所更動,請參閱衛生福利部網站查閱最新規定。



1. 我想開始做資料庫研究,該從何開始?


首先,所有的研究都一樣,你應該要有一個好的題目跟假說,才能設計實驗來驗證你的假說。

再來就是研究衛生福利資料科學中心的資料,尤其是資料庫使用手冊跟收費相關規定。

找到題目之後、初步有分析的想法後,可以找統計諮詢的專家 (例如成大設有生物統計諮詢中心健康數據科學中心) 確認你的實驗設計是否正確,比較不會走冤枉路。


2. 申請 IRB 會不會很難?


以成大為例,資料庫研究屬於免審案件,通常申請書送出大概一兩個禮拜就可以拿到。唯一需要注意的是,要記得證明書上必須寫到「衛生福利資料科學中心」以及所使用的資料庫名稱 (如「全民健保處方及治療明細檔_門急診」)。

簡單來說,申請 IRB 難度只比「不申請 IRB」高一點點而已,大體而言是沒問題的。


3. 怎麼知道我的題目可不可行(例如說,病人數夠不夠?)


這個問題目前無解,只能實際分析完才會知道。我只能說,手上最好要有幾個備案,萬一不行的時候趕快換其他題目。


4. 實際分析怎麼進行?一定要有研究助理嗎?


目前的規定是只能進到衛生福利部或是各研究分中心進行分析。也就是說,現在已經無法拿到一個充滿資料的硬碟了!資料攜出也必須經過統計處審核之後,再用 Email 寄送給你。

分中心的開放時間通常是白天,而且不能帶手機進去。如果你沒有辦法找出一個上午或是一個下午的空檔,可能就得請助理幫你處理。

不過,因為一來一回的時間變長了,所以假手他人的研究速度預估會更慢。


5. 我沒有錢或經費拮据!


這是年輕主治醫師的痛啊~!手上什麼資源都沒有,更不用說助理了。但是相對其他研究而言,資料庫研究還是相對容易起步的。

首先,資料庫跟欄位是可以看需求買的,一個欄位 $250。好好的研究資料庫的內容,只買需要的欄位,可以大幅度降低成本。

其次,跟大家分享幾個省錢的招式:

A. 分期付款:

一個申請案的執行年限是三年,申請到之後,這三年都可以用。如果你的計畫經費不夠,可以先買一部分(部分年或部分欄位),明年若有經費接續,再買齊剩下的一起分析。

B. 買不分年份資料庫:

有些資料庫,例如說癌症登記檔,是不分年份的,超划算。就算全部一百個欄位都買,總共也才 $250x100= $25000。此外還有主題式資料庫也看起來滿划算 (怎麼好像信用卡版還是點數版在算CPM…)

C. 投靠幫派:

跟別人合作(例如說在下),一毛錢都不用出 XD


6. 癌登資料庫裡面的登錄年份?追蹤到何時?


不同的癌症 (ICD-O-3 site) 開始登錄的年份有些不一樣,但最早大致上都是 2008 年開始登錄。癌症登記長表在民國 100 年 (2011) 有改版,因此 2011 之後的資料才有癌症部位特定因子(Site-Specific Factors, SSF)。

比較困擾的是,癌症登記檔中的追蹤不是很確實,很多病人最後追蹤日期停留在診斷後一兩年左右,以致於存活曲線大概只能畫到18個月病人就差不多 censor 完了。我不知道未來這個情況是否會改善。

目前的解決方法是串連死亡登記檔,可以計算整體存活。不過購買死亡登記檔又是另外一筆支出。


7. 資料匯出會不會很麻煩?


說不會也是騙人的,比起在自己的電腦上分析,步驟跟時間上都麻煩很多。有幾個小秘訣可以讓你的資料匯出更順利:
  • 人數能不要有就不要有。匯出時會審核,不能有任何一個小於 3 的數字,(就連 N-at-risk 差 3 也不行…)。所以如果還不是最後的結果,可以不要輸出 Number at risk,比較不會出問題。
  • 盡量合併資料為一個檔案。因為每個檔案都要寫詳細敘述,所以你把多個.csv合併成一個.xls就只要寫一次就好。
  • 下次還要用的中繼檔可以不用匯出。在資料科學中心的電腦系統中,會有你自己的資料夾,可以暫存處理中的檔案。如果你的統計做了一半,下次還要繼續,可以放心的存在裡面就好,不需要攜出。


8. 你大概摸索了多久?


從送出申請單到第一次匯出任何資料,大概過了三個月;成功畫出圖表大概再兩個月;買到死亡檔串連又過了三個月。Propensity-score 跟 comorbidity 預計還要再三四個月才能搞定 XD。

不過因為還有臨床跟研究所的業務,所以是一個月進去一次左右。不過除了進去的時間之外,還要在外面先把程式寫好,才能盡量利用在裡面的時間多做點分析!


9. 加值中心有什麼軟體?


預約時,可以選擇要使用的統計軟體:SAS、SPSS、STATA (14/15)、R (有 RStudio 但沒有 CRAN)、Transfer。

其他的軟體,可以申請攜入。我不確定需要安裝的軟體是否能夠成功安裝。



10. 如何匯入 R 套件?


如果你跟我一樣用 R 的話,要注意就是無法使用內建的 install.packages 從 CRAN 抓套件檔 (因為電腦並沒有連接外部網路)。因此所有需要的套件檔都要申請攜入 (包括 dependency)。

要完成這件事情,我找到一個好用的工具 miniCRAN,分享給大家。在自己的電腦上執行以下的程式,就可以抓到所有需要的套件檔案:
# 安裝 miniCRAN,只需要執行一次
install.packages("miniCRAN")
# 列出會使用到,需要下載的套件
library("miniCRAN")
pkgs <- c("lubridate", "survminer", "tableone")
pkgList <- pkgDep(pkgs, suggests = FALSE)

# 建立暫存資料夾
dir.create(pth <- file.path(tempdir(), "miniCRAN"))

# 下載並儲存套件檔案
makeRepo(pkgList, path = pth, type = "win.binary")
這樣就可以取得所有需要的 R 套件檔案了。這些檔案備齊後,填妥「SEC003 軟體使用聲明書」,並寄給資料科學中心人員,即可在中心內使用。


11. 你也是新思惟的一員嗎?

不是耶。我還在等他們發聘書給我。

2018年10月18日 星期四

[頭頸腫瘤] 台灣出品:誘導 MEPFL 化療,可增加 NPC 無病存活 (TCOG-1303 Trial)

台灣出品


相信大家在閱讀鼻咽癌文獻的時候,常會覺得:這篇是歐美的,病理型態不同;香港的,又是走英國系統治療;中國的,又不知道臨床試驗品質可不可信。畢竟每個地區的的病人,多少還是有些不同,如果能夠有台灣本土的研究,在應用上會更有信心。

今天介紹的研究,就是台灣自己的前輩們共同努力的成果!讓全世界可以看到,台灣在鼻咽癌的研究上,也有一席之地。


局部晚期鼻咽癌與誘導化療


由於鼻咽癌經常有遠端轉移的情形,尤其在淋巴結分期較為嚴重的病人,治療後發生轉移的機會更高。世界各地的專家們不約而同地想到,可以增加化學治療來降低遠端轉移的機會。

那麼化學治療應該要在放射治療之前或之後呢?放在放射治療之後 (也就是輔助性),癌症細胞的數目已經大為減低,更有可能將所有癌細胞一舉清除;然而,病人在放射治療之後往往已相當虛弱,能否順利再接續化療是一個問題。

另一方面,誘導化療有機會讓腫瘤可以縮小,對於腫瘤貼近視神經或是腦幹的病人而言,腫瘤縮小可以讓放射治療更有發揮的空間,而不必因副作用而降低放射治療的劑量或範圍。但誘導化療也可能讓病人之後的放射治療容易因副作用而中斷,而擔心會影響到治療效果。


誘導化療 + CCRT vs. CCRT


這個臨床試驗收案的條件有:第 IVA 或 IVB 期鼻咽癌 (AJCC 5th)、70歲以下、PS=0-1,及治療前正常的肝腎功能。

所有收案的病人,會依照 N3b 與否LDH 是否異常進行分層 (stratification),共分四組,隨機分配至:

  • 誘導化療 + CCRT
  • 單獨 CCRT

這個臨床試驗的特色,則是誘導化療的處方,以 PF 為骨幹,再加上 Mitomycin-C 與 Epirubicin。這樣多重有效藥物合併的做法,在血癌、淋巴癌、和乳癌上都取得很好的成績。

CCRT 部分,則是採用每週 30 mg/m2 cisplatin 的處方。由於本試驗進行的年代,正好是 IMRT 興起的時候,故其中約有六成病人接受 IMRT,其餘則是以 2D/3D 的方法治療。所有病人皆有接受至少 70 Gy 的放射治療。


試驗結果


本試驗由 11 個醫學中心合力完成,在 2003 至 2009 年間,共收錄了 480 位病人,平均分配至兩組。

話不多說,我們直接來看這個試驗的主要終點──DFS。結果顯示,兩組的 DFS 有統計顯著上的差距!

兩組的 5-year DFS 分別為: 
實驗組 (誘導化療 + CCRT) vs. 控制組 (CCRT):61% vs. 50%,HR=0.74,P=0.0264。
誘導化療顯著增加了無病存活率。

有趣的是,差距主要顯現在兩組的局部區域控制率是有差別的 (80% vs. 70%, HR=0.66, P=0.0295);遠端轉移則沒有顯著的差別。也就是說,無病存活提升主要來自於增加局部控制的機會。對比中國的試驗以降低遠端轉移為主,是一個有意思的對比結果。


治療毒性與順從性


在誘導化療方面,大部分 (84%) 的病人皆能完成三個週期的誘導化療。最為顯著的副作用為白血球低下 (Grade 3 與 Grade 4 分別有 47% 與 12%),但合併 Grade 3 febrile neutropenia 則為 4%。

CCRT 當中,最常見的副作用為口腔黏膜炎 (45%)。接受誘導化療的病人,比起單獨 CCRT 的病人,有較高的機會發生白血球低下與血小板低下,也較容易在 CCRT 時中斷化療。兩組在 CCRT 當中,接受的化療強度平均為 18.9 mg/m2/week 與 25.7 mg/m2/week。


哪些病人適合誘導化療?


比較一下本研究和過去未成功的鼻咽癌誘導化療研究,除了處方不同以外,最大的相異點在於挑選的病人族群。本研究只收錄第四期的病人,這個族群比起第二、三期的病人復發風險更高,增強化療的效益也就更顯著。

中國進行的誘導 TPF 試驗中,收錄的病人也略有不同,大部分為 T3-T4 (80%)、N1-N2 (90%)。因此本篇作者認為,對於 N3 這組高風險的病人而言,TCOG 1303 是唯一具參考性的研究。對於台灣的醫師與病人而言,更是難得的本土資料。


參考資料


Hong et al. Final results of a randomized phase III trial of induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with stage IVA and IVB nasopharyngeal carcinoma-Taiwan Cooperative Oncology Group (TCOG) 1303 Study. Ann Oncol. 2018 Sep 1;29(9):1972-1979.

2018年5月24日 星期四

[頭頸腫瘤] 校正貧血,能夠改善放射治療效果嗎?(DAHANCA 10 Trial)

血紅素與放射治療


大家都知道,環境是否缺氧是影響腫瘤是否對放射線敏感的重要因素。放射線造成的自由基,可以與氧氣分子作用造成 DNA 的破壞;而缺氧的狀態卻會誘發癌症細胞的特定路徑,讓癌症細胞更能夠在惡劣的環境中生存下來。

除了腫瘤本身的血管供應外,病人本身的供氧狀態也會造成關鍵的影響。早在數十年以前,醫師就已經觀察到,血紅素 (Hemoglobin, Hb) 的高低會影響病人接受放射治療的預後;血紅素較低的病人,對放射治療的反應較差,存活率也較差。


以提高血紅素作為治療策略


如果貧血是缺氧的原因,那麼改善貧血,是不是就能改善治療效果?

DAHANCA 5 在貧血的頭頸癌病人身上,測試了輸血的效果。輸血雖然顯著的改善了貧血的情況,然而卻對疾病的控制沒有任何影響。

如果輸別人的血行不通,那麼提升自己的血球製造呢?RTOG 99-03 測試在貧血的頭頸癌病人身上,使用紅血球生成素 (EPO) 來提高血紅素。可惜的是,雖然 EPO 的確增加了血紅素,但是局部控制率卻輸給控制組。


第二代紅血球生成刺激劑能否扭轉戰局?


輸血與 EPO 的特性,是在短時間內大幅提高血色素。若是血色素的矯正較為緩慢 (也就較不會波動),是否會有不一樣的結果?

本試驗就是採用了第二代的紅血球生成刺激劑 Darbepoetin alfa,半衰期是傳統 EPO 的近三倍。以較為緩慢的速度讓血紅素上升,是否有機會扭轉戰局呢?


局部控制率反而較差


本試驗收錄了接受根治性頭頸癌的貧血病人。控制組的治療是仿照 DAHANCA 6/7 給予每週六次治療的 accelerated radiotherapy,並同時使用 nimorazole (一種 hypoxic radiosensitizer)。

實驗組除了與控制組相同的治療外,還每週接受 darbepoetin alfa 的皮下注射,至血紅素超過 15.5 (男性) 或 15.0 (女性) 為止。

此試驗在期中分析時,因實驗組療效不佳而中止,但也已經收錄了 522 位病人。血紅素的監測發現,實驗組的病人在治療期間血紅素的確有上升,但在治療結束後兩個月已回復到治療前的水準。

可惜的是,實驗組的局部復發率反而比控制組來的更高 (47% vs. 34%, HR=1.53, p<0.01)。也就是說,darbepoetin alfa 並未提高放射治療的效果,反而還幫了倒忙!


輻射生物學:不只是令人昏昏欲睡的研習班


首先,這些北歐放射腫瘤前輩的努力令人欽佩,通力合作推進治療的極限,只可惜這次並沒有成功。要將現代醫學推進到未來醫學,必定要集合眾人的力量。如果台灣的放射腫瘤醫師們也願意攜手合作,也必定能對醫學做出貢獻。

雖然我們打開輻射生物學的課本,好像都停留在八零九零年代的研究成果,似乎是門很久以前的學問;不過事實是,輻射生物仍然是放射治療重要的基礎,若能解開為何腫瘤如何抵抗輻射線的謎題,便可以提升放射治療的效果。最近幾年熱門起來的免疫治療與 Abscopal effect,其實也是輻射生物學的範疇。

回到這個研究,為何校正貧血無法改善放射治療效果?目前沒有人知道,也許貧血只是果而不是因?也許是 EPO 會促使腫瘤細胞的加速生長?但截至目前為止,已有四個臨床試驗得到相同的結論:校正貧血無法改善放射治療效果。

這也再次提醒我們,面對醫學必須謙卑:不論生理依據假說聽起來多合理,終究還是必須經過實證方式驗證,否則我們可能親手將病人置於危險之中。


延伸閱讀





參考資料


Overgaard et al. DAHANCA 10 – Effect of darbepoetin alfa and radiotherapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. A multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial by the Danish head and neck cancer group. Radiother Oncol. 2018 Apr;127(1):12-19.

Hoff et al. The importance of haemoglobin level and effect of transfusion in HNSCC patients treated with radiotherapy--results from the randomized DAHANCA 5 study. Radiother Oncol. 2011 Jan;98(1):28-33.