[頭頸腫瘤] 校正貧血，能夠改善放射治療效果嗎？(DAHANCA 10 Trial)

血紅素與放射治療

大家都知道，環境是否缺氧是影響腫瘤是否對放射線敏感的重要因素。放射線造成的自由基，可以與氧氣分子作用造成 DNA 的破壞；而缺氧的狀態卻會誘發癌症細胞的特定路徑，讓癌症細胞更能夠在惡劣的環境中生存下來。

除了腫瘤本身的血管供應外，病人本身的供氧狀態也會造成關鍵的影響。早在數十年以前，醫師就已經觀察到，血紅素 (Hemoglobin, Hb) 的高低會影響病人接受放射治療的預後；血紅素較低的病人，對放射治療的反應較差，存活率也較差。

以提高血紅素作為治療策略

如果貧血是缺氧的原因，那麼改善貧血，是不是就能改善治療效果？

DAHANCA 5 在貧血的頭頸癌病人身上，測試了輸血的效果。輸血雖然顯著的改善了貧血的情況，然而卻對疾病的控制沒有任何影響。

如果輸別人的血行不通，那麼提升自己的血球製造呢？RTOG 99-03 測試在貧血的頭頸癌病人身上，使用紅血球生成素 (EPO) 來提高血紅素。可惜的是，雖然 EPO 的確增加了血紅素，但是局部控制率卻輸給控制組。

第二代紅血球生成刺激劑能否扭轉戰局？

輸血與 EPO 的特性，是在短時間內大幅提高血色素。若是血色素的矯正較為緩慢 (也就較不會波動)，是否會有不一樣的結果？

本試驗就是採用了第二代的紅血球生成刺激劑 Darbepoetin alfa，半衰期是傳統 EPO 的近三倍。以較為緩慢的速度讓血紅素上升，是否有機會扭轉戰局呢？

局部控制率反而較差

本試驗收錄了接受根治性頭頸癌的貧血病人。控制組的治療是仿照 DAHANCA 6/7 給予每週六次治療的 accelerated radiotherapy，並同時使用 nimorazole (一種 hypoxic radiosensitizer)。

實驗組除了與控制組相同的治療外，還每週接受 darbepoetin alfa 的皮下注射，至血紅素超過 15.5 (男性) 或 15.0 (女性) 為止。

此試驗在期中分析時，因實驗組療效不佳而中止，但也已經收錄了 522 位病人。血紅素的監測發現，實驗組的病人在治療期間血紅素的確有上升，但在治療結束後兩個月已回復到治療前的水準。

可惜的是，實驗組的局部復發率反而比控制組來的更高 (47% vs. 34%, HR=1.53, p<0.01)。也就是說，darbepoetin alfa 並未提高放射治療的效果，反而還幫了倒忙！

輻射生物學：不只是令人昏昏欲睡的研習班

首先，這些北歐放射腫瘤前輩的努力令人欽佩，通力合作推進治療的極限，只可惜這次並沒有成功。要將現代醫學推進到未來醫學，必定要集合眾人的力量。如果台灣的放射腫瘤醫師們也願意攜手合作，也必定能對醫學做出貢獻。

雖然我們打開輻射生物學的課本，好像都停留在八零九零年代的研究成果，似乎是門很久以前的學問；不過事實是，輻射生物仍然是放射治療重要的基礎，若能解開為何腫瘤如何抵抗輻射線的謎題，便可以提升放射治療的效果。最近幾年熱門起來的免疫治療與 Abscopal effect，其實也是輻射生物學的範疇。

回到這個研究，為何校正貧血無法改善放射治療效果？目前沒有人知道，也許貧血只是果而不是因？也許是 EPO 會促使腫瘤細胞的加速生長？但截至目前為止，已有四個臨床試驗得到相同的結論：校正貧血無法改善放射治療效果。

這也再次提醒我們，面對醫學必須謙卑：不論生理依據假說聽起來多合理，終究還是必須經過實證方式驗證，否則我們可能親手將病人置於危險之中。

延伸閱讀

[輻射生物學][頭頸腫瘤] 對抗缺氧！放射治療能不能拿 EPO 來用啊？

參考資料

Overgaard et al. DAHANCA 10 – Effect of darbepoetin alfa and radiotherapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. A multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial by the Danish head and neck cancer group. Radiother Oncol. 2018 Apr;127(1):12-19.

Hoff et al. The importance of haemoglobin level and effect of transfusion in HNSCC patients treated with radiotherapy--results from the randomized DAHANCA 5 study. Radiother Oncol. 2011 Jan;98(1):28-33.

[頭頸腫瘤] 同步化學放射治療 (CCRT) 怎麼打？每三週一次化療，效果優於每週化療！

頭頸癌的同步化學放射治療 (CCRT) 

在頭頸癌的放射治療中，有兩篇重要的文獻同時在 2004 年發表：RTOG 9501 以及 EORTC 22931。這兩個試驗同時證明了同步化學放射治療 (Concurrent chemoradiotherapy, CCRT) 比起單獨放射治療效果更好，也形塑了目前的標準治療指引。

在這兩個臨床試驗中，採用的化學治療是完全相同的 cisplatin 100 mg/m² 每三週施打。這樣的療程，便是大家認可最標準的治療。

然而，高劑量的 cisplatin 造成的副作用較為嚴重，因此有不少地方改為每週施打 20-40 mg/m² 的處方。除了副作用較小外，每週施打的處方的好處包括：可以門診施打、調控可以更細微；另外也有人認為，每週施打比較能夠發揮 radiosensitizer 的學理效用，也比較接近 concurrent 的精神。

然而，每週施打的處方並未有高等級的證據支持。雖然有許多 systematic review，甚至 meta-analysis 分析，但仍未能確實回答我們的疑問：每週化療是否與每三周一次化療效果等同？

臨床試驗設計

這次介紹的這篇文章，報告了印度 Tata Memorial Hospital 進行的第三期臨床試驗結果。在這個試驗中，需要接受 CCRT 的頭頸癌的病人，被隨機分配至以下兩組：

• Cisplatin 100 mg/m² 每三週施打
• Cisplatin 30 mg/m² 每週施打

收案的病人包括第三期或未遠端轉移之第四期頭頸癌病人，術後因 ENE、margin+、N2、T4 等需要輔助性 CCRT，或是根治性的 CCRT。本試驗亦排除了所有接受誘導化療的病人。

試驗設計是一個 Non-inferiority trial，假說是每週施打的療程對於區域控制 (Locoregional control, LRC) 不會輸給每三週施打的療程。

術後放射治療的劑量為 60 Gy，而根治性 CCRT 的劑量則為 70 Gy。值得注意的是，除了一個病人使用 IMRT 外，所有的病人都只使用 3D Conformal RT 的技術。

收案病人特性

值得注意的是，此試驗收錄的病人有 90% 是口腔癌；此外，93% 的病人接受的是輔助放射治療。因此這個試驗的結果，若要外推到其他頭頸癌或是根治性 CCRT 時，恐怕要多加考慮。

但對於台灣而言，這個族群我們再熟悉不過！這些就是我們念茲在茲的病人，因此這個研究對我們反而更具參考性。

每三週化療，局部控制率優於每週化療

此研究收案三百位病人，並平均分派至兩組。事與願違，在主要終點「兩年區域控制 (2-year LRC)」 上，兩組間有 14.6% 的差距，每週施打組的控制率 (58.5%) 顯著低於每三週施打組 (73.1%)。

在 PFS 與 OS 方面，兩組間則未達到統計顯著之差異。

兩組治療的順從性 (compliance) 沒有太大的差異，九成以上都完成了計畫的治療 (定義為兩次以上的 100 mg/m²，或六次以上的 30 mg/m²)。急性副作用在每三週組較為嚴重，最主要為血球低下、嘔吐、及聽力喪失。長期之副作用則沒有明顯差異。

是劑量不足的關係嗎？

這個結果其實出乎大家意料之外，我相信也包括了試驗的原設計者。作者做了許多分析，探究為何會有這樣的結果。首先想到的，便是劑量的問題。

每三週組與每週組，累積 cisplatin 劑量 (Cumulative cisplatin dose) 的中位數分別為 300 mg/m²與210 mg/m² 。因此若以累積劑量 200 mg/m² 為標準，其實大部分的病人都接受了足夠的劑量。

進一步分析，排除累積劑量不到 200 mg/m² 的病人後 (亦即只看累積劑量 >200 mg/m² 者)，每三週組的區域控制率仍然優於每週組。

這個試驗最為可惜的地方，是採用了每週 30 mg/m² 的處方。如果每週組採用 40 mg/m²，會不會有不同結果？JCOG 1008 設計要回答這個問題，但本篇結果發表後，JCOG 的試驗前途恐怕相當艱辛。

每三週施打仍為標準治療

根據本篇的結果，每三週施打高劑量 cisplatin 仍應為目前的標準治療，尤其是在口腔癌術後的情境。然而，這樣的治療確實會造成較高的副作用，也間接造成較高的感染機會，對照顧的醫師是一大挑戰。

那麼在根治性 CCRT 的情境呢？雖然在本篇研究只占了一成病人，但目前並無其他更好的證據。每週化療與每三週化療的效果是否等同？至少值得我們繼續打一個大問號。

參考資料

Noronha et al. Once-a-Week Versus Once-Every-3-Weeks Cisplatin Chemoradiation for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Phase III Randomized Noninferiority Trial. J Clin Oncol. 2018 Apr 10;36(11):1064-1072.

Cooper et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44.

Bernier et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52.

[肝臟腫瘤] 有大血管侵犯的肝癌，使用肝動脈化學栓塞療法加上放射治療優於蕾莎瓦（START Trial）

侵犯到血管的局部晚期肝癌

肝癌是全世界癌症死亡率排名第二的癌症，約有一半的病人在診斷的時候已經是局部晚期，經常伴隨有大血管侵犯，預後也很差。

這群病人根據目前最廣為使用的巴塞隆納臨床肝癌分期系統（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分為第C期（按照AJCC第8版則為T4以及stage IIIB ），目前證據最強的治療方式為標靶藥物蕾莎瓦(Sorafenib)，然而其反應率（ORR）相當低（CR: 0%, PR: 2%~3.3%），相較於安慰劑延長的中位數存活期僅有2.3-2.8個月，使得受益相當有限。

肝動脈化學栓塞療法(TACE)加上放射治療(RT)

近年來放射治療技術進步，開始廣泛運用於肝癌各期別，2015年JAMA Oncology發表的整合分析和系統性回顧包含了25篇trials (11 RCTs)及2577 位病人，其中接受TACE加上一般RT比起單獨TACE有更好的一年存活率及提高臨床上完全緩解比率，且合併療法帶來存活率增加的好處會隨著追蹤時間拉長在追蹤第2, 3, 4, 5年的效果越來越明顯。

對於侵犯到血管的局部晚期肝癌也有其他回溯性研究證實TACE＋RT的安全性及治療成效。然而針對有大血管侵犯的肝癌，TACE＋RT的合併療法目前尚缺乏隨機對照試驗。

試驗設計

韓國首爾牙山醫院的學者設計了這個隨機分配臨床試驗，收案條件為20歲以上體能狀態良好(ECOG: 0-1)，腫瘤有大血管侵犯(macroscopic vascular invasion, MVI)但肝門靜脈尚有血流，Child-Pugh class A，白蛋白≥2.8 g/dL，總膽紅素≤3 mg/dL，ALT小於10倍正常上限值，尚未接受過治療的肝癌病人。

MVI定義為在多期電腦斷層掃描(Dynamic CT)上腫瘤附近的肝門靜脈或是肝靜脈有血管內有充盈缺損(Filling defect)，在動脈期呈現密度增高，門靜脈期或延遲期呈現低密度，腫瘤至少侵犯到肝門靜脈的第一或第二分枝。

病人以1:1的比例隨機分配至兩組，分別為:

• 肝動脈化學栓塞療法加上放射治療 (TACE - RT)
• 蕾莎瓦(Sorafenib)一天兩次400mg (800mg/d)

TACE使用2mg/kg的cisplatin以及Lipiodol和Gelfoam，並在半年內每6週重複治療一次，半年後每6-8週重複TACE治療

放射治療在第一次TACE之後三週內開始治療，腫瘤體積(GTV)為吐氣末期CT影像上的血管侵犯加2公分包含到附近的腫瘤(GTV included vascular invasion and a 2-cm margin into the contiguous HCC)，按照不同的呼吸週期影像決定腫瘤移動範圍邊界(ITV)，再加0.7公分當計劃靶體積(PTV)，劑量則為每次2.5-3.0 Gy總劑量45 Gy，並使用3DCRT及呼吸調控來進行放射治療(respiratory-gated beam delivery technique)

TACE - RT 顯著增加無惡化存活期

此試驗在 2013-2016年間，共收案 90位病人，以1:1的比例平均分配至以上兩組。有B型肝炎的病人佔84.4%，腫瘤最大直徑的中位數為9.7公分， 78.9%有多顆腫瘤， 58.9%有單側肝門靜脈侵犯， 41.1%有多處血管侵犯，所有病人都沒有肝外轉移。

12週時:

• 無惡化存活率TACE-RT組顯著高於Sorafenib組(86.7% vs 34.3%; P < .001)
• 影像上的反應率(CR+PR) TACE-RT組也顯著高於Sorafenib組(28.9% vs 4.4%; P < .002)
• 在確認有影像上的惡化後有20位Sorafenib組的病人轉換治療方式成TACE-RT，但沒有TACE-RT組的病人轉換治療為Sorafenib (P < .001)

24週時:

• 無惡化存活率TACE-RT組顯著高於Sorafenib組(55.6% vs 2.2%; P < .001)
• 影像上的反應率TACE-RT組也顯著高於Sorafenib組(33.3% vs 4.4%; P < .002)
• 有34位Sorafenib組的病人轉換治療方式成TACE-RT，有9位TACE-RT組的病人轉換治療為Sorafenib (P < .001)

腫瘤延遲進展到惡化的中位數時間TACE-RT組顯著比Sorafenib組來的長(31.0 vs 11.7 週; HR: 0.28; 95% CI, 0.17-0.46; P < .001)，整體存活時間的中位數也是TACE-RT組顯著較長(55.0 vs 43.0週; HR, 0.61; 95% CI, 0.38-0.98; P = .04)，48週的存活率分別為TACE-RT組55.4%， Sorafenib組44.4%。另外只有在TACE-RT組有5位病人後續接受了治癒性的肝腫瘤切除手術。

TACE-RT並不會增加嚴重副作用

發生任何不良事件的比例分別為TACE-RT組91.1%， Sorafenib組93.2%。

兩組分別各有5位病人發生嚴重不良事件， Sorafenib組有1位病人發生嚴重黏膜炎， TACE-RT組有1位病人發生第三級的膽紅素上升，後續此位病人因為發生肺部轉移而中斷治療。

肝癌治療的進展與期待

從過去的文獻中我們知道Sorafenib的反應率相當低（2%~3.3%）主要的角色在延緩疾病進展，而RT加上TACE分別可以在局部以及區域發揮空間上協同治療的角色，RT打通後的血管也有機會使TACE治療效果更好，這篇研究的結果也符合此預期。

對於有大血管侵犯的局部晚期肝癌，TACE+RT此種合併療法早已寫入在亞洲的肝癌專家共識(Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting, APPLE 2014) ，以及台灣的肝癌治療指引(Taiwan Liver Cancer Association, TLCA 2016)為治療選項之一 ，此篇研究以隨機對照試驗證實TACE+RT優於現行主要的標準療法Sorafenib，為此療法提供了強而有力的證據。

另外近期令人振奮的是自Sorafenib於 2007 年 9 月在美國獲准做為第一款肝細胞癌標靶藥物以來已獨占肝細胞癌藥品市場約十年，直到最近晚期肝細胞癌的治療終於又有了重大的進展，2017年Lancet發表了兩篇重要的肝癌研究分別為RESORCE (Regorafenib MS 10.6m vs placebo 7.8m)以及CheckMate 040 (Nivolumab ORR: 20%, MS: 13m)，2018年Lancet又發表了REFLECT (MS for lenvatinib 13·6 m was non-inferior to sorafenib 12·3 m))為晚期肝細胞癌的治療開啟新的里程碑。

除了藥物進展，在放射治療方面值得注意的是儘管各地區有不同的治療指引，最廣為使用的NCCN治療指引在2018年第一版中不論是對於可以手術切除/換肝的病人或是無法手術的病人，因為近期有越來越多的研究證實放射治療的效果及安全性，首度將放射治療的角色由過去的2B改為2A的建議強度。隨著越來越多的治療武器被證實有效後，放射治療也有機會跟諸多療法結合，肝癌的治療發展也越來值得期待。

參考資料

Yoon SM et al. Efficacy and Safety of Transarterial Chemoembolization Plus External Beam Radiotherapy vs Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma With Macroscopic Vascular Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Mar 15.