[胸腔腫瘤] Durvalumab： 第三期非小細胞肺癌的“Game-Changer”(PACIFIC Study)

無法手術切除的第三期非小細胞肺癌

大約有三分之一的非小細胞肺癌病人初診斷就已經是第三期，第三期肺癌的治療分可以手術，及不可以手術兩大類。對於無法手術但體能狀態良好的病人，標準治療為使用含鉑藥物(platinum-based)的化學治療搭配同步放射治療，然而治療效果仍然不好，無惡化存活期中位數只有8個月，5年存活率也只有15%

過去很多年對於這群病人治療方式一直沒有很大的進展，直到免疫檢查點抑制劑在許多局部晚期及轉移性癌症上都有不錯的效果，臨床前研究也顯示化療及放射治療有機會調控並且增加腫瘤上PD-L1的表現，PD-L1的表現越多，就越有機會使免疫檢查點抑制劑Durvalumab的治療效果更好，研究者以此前提為假說進行了這個PACIFIC Study。

什麼是Durvalumab?

Durvalumab是一種免疫檢查點PD-L1的抑制劑。

首先來介紹PD-L1: PD-L1是一種抑制免疫的配體，和受體PD1 receptor結合後會抑制CD8 T cell，進而抑制後續免疫反應。人體正常的細胞具有PD-L1可以避免被自己免疫系統的T 細胞攻擊，但當腫瘤細胞也具有PD-L1時，就能使腫瘤不會被免疫反應殺死而繼續生長。

Durvalumab是一種選擇性的高親和力單株抗體(anti-PD-1 monoclonal antibody)，可以結合到PD-L1上始之無法跟PD-1或CD80結合，當無法結合也就不會抑制免疫反應，所以T cell就可以辨認及殺死腫瘤細胞，達到抑制腫瘤的效果。

試驗設計

PACIFIC Study為第三期雙盲隨機分配臨床試驗，收案條件為 18 歲以上體能狀態良好，腫瘤無法手術切除的第三期肺癌病人(分期按照AJCC第7版)，需要先接受過含鉑藥物(platinum-based)的同步化學放射治療，而且疾病沒有繼續進展。病人在完成同步化學放射治療後42天內以2:1的比例隨機分配至兩組，分別為：

• Durvalumab： 每兩周一次靜脈注射10 mg/Kg，最久持續12個月
• 安慰劑：每兩周一次靜脈注射10 mg/Kg，最久持續12個月

PD-L1的表現高低並不影響病人的收錄。主要試驗終點有兩個，一個是無惡化存活期，另一個是整體存活期，試驗設定為durvalumab若是能延長兩項存活期中任一個都算成功，且預先規劃進行期中分析。

Durvalumab顯著增加無惡化存活期

此試驗在 2014-2016年間，共收案 713 位病人，以2:1的比例平均分配至以上兩組。經過14.5個月的追蹤，事先規劃好的期中分析顯示無惡化存活期分別為:

• Durvalumab組的16.8個月(95% confidence interval [CI], 13.0 to 18.1) 
• 安慰劑組的為5.6個月(95% CI, 4.6 to 7.8)

無惡化存活期的風險比為 0.52( 95% CI, 0.42 to 0.65; two-sided P<0.001)，持續到12個月或是18個月時durvalumab組都仍然有優勢。

而且durvalumab的優勢在所有次群組分析(年齡﹑性別﹑是否抽菸﹑組織型態﹑期別IIIA/IIIB ﹑最佳反應﹑PD-L1表現﹑EGFR表現)都呈現一致姓，不論在同步化學放射治療前的PD-L1表現如何(試驗中大多數的病人PD-L1的表現小於25%，再來是未知， 大於25%的比例最少)，或是從來沒有抽菸的人，durvalumab都可以增加無惡化存活期。

在次要終點的分析上，發生死亡或是遠端轉移的時間都能延長，客觀反應率也有增加，而且也一樣在所有次群組分析都有增加，對durvalumab組有反應的人有72.8%能有持續反應。但由於期中分析時間還不夠長，還不足以分析整體存活率。

Durvalumab並不會增加嚴重副作用

發生任何不良事件的比例分別為durvalumab組96.8%，對照組94.9%，第3-4級嚴重不良事件兩組分別為29.9%及26.1%，第3-4級嚴重不良事件中最常見的為肺炎(pneumonia)，發生率為4.4%及3.8%。

在durvalumab組有15.4%的病人，在對照組有9.8%的病人因為副作用而中斷療程，其中最常造成中斷的原因為肺部發炎(pneumonitis)或放射性肺炎(radiation pneumonitis )，不論任何嚴重度的兩種肺部發炎(pneumonitis  or radiation pneumonitis )在兩組的比例為33.9%及24.8%，第3-4級的發生率為3.4%及2.6%。 因副作用而死亡的病人為4.4%及5.6%。

不論任何嚴重度的免疫相關副作用發生率為24.2%比8.1%，第3-4級的兩組比例為3.4%及2.6%且副作用大多可以用類固醇處理 。

整體來說durvalumab組的副作用稍微增加，大部分都是輕度副作用，第3級以上的副作用兩組都低於10%。

期待與未知

雖然結果令人振奮，然而台灣目前健保目前尚無給付。另外在此篇試驗中，有EGFR突變的比例僅有6%，而若是有EGFR突變時標靶治療也是個可以考慮的選擇，甚至有數篇隨機臨床試驗及Cochrane系統性文獻回顧都顯示EGFR TKI在局部晚期(stage IIIB)或是轉移(stage IV)的病人上，跟化療比較起來雖然無法增加整體存活率，但有較高的反應率，增加無惡化存活期及較低的副作用。在未來局部晚期EGFR突變相關的治療方式到底能否有更多選擇? 根據這篇研究目前還無法給出答案，也有待未來更多的研究來回答。

化療﹑放射治療及免疫反應的協同效應是個熱門且未知的有趣議題，此試驗雖然無法直接證實關聯性，但證實在局部晚期第三期非小細胞肺癌病人接受過同步化學放射療後再加上 PD-L1抑制劑durvalumab 是種新的合適治療方式，未來在長期追蹤之後的整體存活率也相當值得期待。

參考資料

Antonia SJ et al; PACIFIC Study Group. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.

[胸腔腫瘤] 小細胞肺癌的放射治療：一天一次或一天兩次？(CONVERT Trial)

早期小細胞肺癌

在早期 (Limited stage) 小細胞肺癌中，放射治療佔了舉足輕重的角色。小細胞肺癌對於化學治療與放射治療都相當敏感，不過雖然治療反應良好，但卻相當容易復發及轉移。

對於早期小細胞肺癌的放射治療，過去的研究發現：

• 同步化學放射治療 (CCRT) 比循序 (Sequential) 化學放射治療好
• 放射治療較早介入，治療成效較好
• 一天兩次 (BID) 的放射治療，優於一天一次 (QD) 的放射治療

一天兩次的放射治療

最後一點的結論，主要來自於 Intergroup 0096 這個臨床試驗。在這個試驗中，早期小細胞肺癌病人進行同步化學放射治療；放射治療的療程，被隨機分配至：

• 45 Gy，每天治療一次 (每次 1.8 Gy)
• 45 Gy，每天治療兩次 (每次 1.5 Gy)

結果發現，接受一天兩次治療的病人，其整體存活優於一天一次治療的病人。根據這個結果，目前治療指引上是建議一天兩次的放射治療。

對 Intergroup 0096 的疑慮

細心的讀者很快會提出疑問，在 Intergroup 0096 的這兩組之間的劑量是可以互相比擬的嗎？雖然總劑量一樣是 45 Gy，但每天/每次給予的劑量不同，其生物效應是不同的，而每天治療一次的 45 Gy 之劑量顯著較低。兩組之間的總治療時間，也有相當大的差異。

另一方面，在 Intergroup 0096 中，一天治療兩次組發生嚴重食道炎的比例顯著較高；除此之外，一天兩次治療對於病人及科部而言，流程上也較不好安排。

因此，大家對一天兩次治療仍未完全接受，不少人仍然是採用傳統的一天一次治療，但將劑量提高至 60-70 Gy。目前的 NCCN 治療指引 (Version 1.2018)，也將這個做法列入建議之中。

再比一次吧！

但畢竟這樣的做法，沒有確切基礎支持。實事求是的英國人，因此設計了我們今天討論的 CONVERT Trial。

本研究設計的假設是，將劑量提高之後，可以比標準的 45 Gy BID 更好，而不會有這麼嚴重的食道炎副作用。在這個臨床試驗中，收錄了早期小細胞肺癌病人，給予同步化學放射治療；放射治療的療程，隨機分配至以下兩組：

• 66 Gy，每天治療一次 (每次 2 Gy)，總療程 45 天
• 45 Gy，每天治療兩次 (每次 1.5 Gy)，總療程 19 天

化學治療則是一樣的 Cisplatin + Etoposide，共 4-6 個週期；放射治療開始的時間點，訂在化學治療的第二個週期。

一天一次的治療，並未優於一天兩次治療

在 2008-2013 年間，這個臨床試驗總共納入了 547 位病人，其中約有一半有接受正子攝影的分期檢查。

QD 與 BID 兩組的 2-year OS 分別為 51% 與 56%，組間無顯著差異，但一天一次治療的存活率在數字上稍遜於一天兩次治療組。兩組的 5-year OS 分別為 31% 與 34%。在其他方面的結果，不論局部或是遠端的 PFS 上，兩組都未有顯著差異。

整體而言，這是一個 Negative trial，並無法證實一天一次的放射治療有較佳之效果。

那麼一天一次的治療，與一天兩次治療效果相同嗎？

這個 CONVERT 的臨床試驗，設計為 Superiority trial，目的希望證實一天一次的放射治療優於有較佳之效果。因此當初在制定虛無假說、計算 Power 及 Sample size 時，也是採用這個前提。

如果兩組之間沒有統計上的意義，那麼我們可以說兩組的治療效果相同嗎？

其實是不行的！我們想像一個情境：如果有一個臨床試驗，兩組都各只有三個人。因為人數少，結果都會有非常寬的信賴區間，統計檢定也無法達到顯著意義。在這個情境中，我們很快就會發現並非兩組效果相同，而是人數太少所導致。

一樣的，即使在 CONVERT 中人數遠不只三個人，但是很有可能還未達到非劣性 (Non-inferiority) 試驗所需之人數。一般而言，非劣性臨床試驗所需要的人數通常會比 Superiority trial 來得更多。但究竟需要多少人，必須重新建立虛無假說，並計算 Power 及 Sample size 才能得知。

因此，文章作者最後的結論也只能說：一天一次的放射治療沒有較佳之效果，一天兩次的放射治療仍為標準治療。然而，現實世界有流程 (及給付) 上的考量，這篇文章的結果也不失為一天一次治療擁護者的重要參考。

參考資料

Faivre-Finn et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):1116-1125.

Turrisi et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med. 1999 Jan 28;340(4):265-71.

[頭頸腫瘤] 體外放射治療在局部晚期分化甲狀腺癌，是否有角色？

分化甲狀腺癌

一般而言，體外放射線治療在甲狀腺癌並沒有扮演很大的角色。放射性碘 (I-131) 在此類癌症的身上，可以達到有效的治療；而正常組織由於並不會聚集碘，因此受到的放射線劑量可以降低許多。目前的治療指引中，不建議對完全切除的病人給予常規輔助性的體外放射治療。

雖然如此，在治療指引中也寫下了一個但書：若病患 > 45 歲、預期有顯微之殘存癌細胞，且預期對 I-131 反應不佳，則可以考慮體外放射治療。美國甲狀腺協會 (ATA) 的治療指引當中，也認為體外放射治療不需常規給予，但在局部晚期或是特殊組織型態的癌症中可以考慮。

局部復發高風險族群

甲狀腺癌的治療，以手術切除為根基；是否能夠完整地切除，便是影響預後的重要因子。其中會影響病人復發的風險，便是腫瘤本身是否超出甲狀腺，亦即 T4a 的定義：超過甲狀腺的莢膜 (extension outside thyroid capsule)。

不過即便在 T4a 當中，也有各種不同程度的侵犯，包括：

• 侵犯皮下軟組織 (Subcutaneous soft tissue)
• 侵犯返喉神經 (Recurrent laryngeal nerve, RLN)
• 侵犯喉部 (Larynx)
• 侵犯氣管 (Trachea)
• 侵犯食道 (Esophagus)

不同部位的侵犯，會導致手術的不同，嚴重侵犯甚至需要做到全喉切除術。因此，即便同是 T4a 的疾病，其嚴重度仍有差別。

何時應使用體外放射治療 (EBRT)？

如上所述，目前並未有清楚的建議哪些病人應接受體外放射治療 (EBRT)。MDACC 的多科團隊會議共識認為，單獨返喉神經 (RLN) 侵犯者，或有氣管、食道侵犯，但只需單純削除 (Shave) 者，不需要 EBRT。但氣管、食道軟組織侵犯較明顯，需要整個切除 (en bloc resection) 者，則會建議 EBRT 治療。這篇研究中，就回顧了這些病人的治療成果。

研究者總共回顧了 88 位 T4a 的局部晚期分化甲狀腺癌患者。這些病人皆接受了完整的手術切除，並都有接受放射性碘 (Radioactive iodine, RAI) 治療。其中有 44 位只接受 RAI，另外 44 位則接受 RAI + EBRT。除了接受的術式不同之外，其他的疾病特性大致上相似。

EBRT 可降低局部復發率

我們可以理解，接受 RAI+EBRT 治療的這些病人，其復發風險是比較高的。然而，比較兩組之間的 5-year DFS，RAI+EBRT 為 57%、而 RAI alone 組為 43%，有接受 EBRT 這組雖然風險較高，但無病存活較為理想。

若比較兩組的局部區域復發率 (Locoregional recurrence)：

• RAI alone 組為 34%
• RAI + EBRT 組為 3%

可見 RAI + EBRT 的病人雖然復發風險較高，但因為加上 EBRT 的緣故，可以達到非常好的局部控制。

食道或氣管侵犯，為復發高風險因子

作者並探究了 RAI alone 組當中，哪些預後因子可以預測病人是否復發，發現：

• 只有返喉神經 (RLN) 侵犯者，接受 RAI alone，五年局部復發率為 0%
• 有食道或氣管侵犯者，接受 RAI alone，五年局部復發率高達 49%

因此，在他們的團隊中，已重新檢討食道或氣管侵犯者，是否需要加上 EBRT，以降低局部復發率。

不影響整體存活

雖然在 RAI alone 族群中的局部控制率較差，但這些病人仍有機會做救援手術 (Salvage surgery)，或再次的 RAI 治療；由於疾病的自然進展速度，甚至單獨觀察也是一個選項。在這個研究中，是否接受 EBRT 並不影響病人的整體存活 (Overall survival) 或疾病存活 (Disease-specific survival)。

EBRT 毒性與副作用

根據這個結果，是否代表所有食道或氣管侵犯者，都須接受 EBRT 治療？回答這個問題時，我們還必須同時考慮病人接受 EBRT 的副作用；再者，接受過 EBRT 治療的病人，之後進行救援手術的難度就會大幅度提升，也是應納入考量的一個因素。

但這份研究，的確給我們開始討論一個很好的出發點，尤其是幫助我們指認出高局部復發風險的病人，後續才能再討論是否給予更積極的輔助治療。

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 美國頭頸癌醫學會建議：針對分化甲狀腺癌之體外放射治療 (EBRT in differentiated thyroid cancer)

參考資料

Tam et al. Adjuvant External Beam Radiotherapy in Locally Advanced Differentiated Thyroid Cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017 Nov 2.