[頭頸腫瘤] 副交感神經促進劑，改善放射治療導致的口乾

頭頸部放射治療常見的副作用：口乾

在接受放射治療的頭頸部病人當中，其中一個最常見的副作用就是唾液減少。雖然近代使用 IMRT 之後，已有大幅度的改善，但仍未能完全避免這方面的副作用。

唾液的減少除了病人主觀的不舒服外，也實際上對病人的後續照顧有所影響。一來由於食物較乾，增加吞嚥進食的難度，限制病人營養的攝取；再者，也會增加蛀牙發生的機會。

副交感神經促進劑

過期其實有相當多的研究探討如何在處理放射線引起的口乾，希望找出有效的藥物治療。

副交感神經促進劑 (Parasympathomimetic / Cholinergic Agents) 藉由刺激剩餘的唾液腺加速分泌，來減少口乾的情況。這類藥物當中，大家較為熟悉的就是 Pilocarpine，目前健保亦給付接受頭頸部癌放射線治療造成的口乾。

雖然大家多少都有聽過這個藥物，但臨床卻未必每個病人都會使用。不論醫師或病人，似乎都覺得藥物的效果不明顯，而且有時會伴隨較為惱人的副作用。

副交感神經促進劑的使用，是否有實證基礎？

那麼在研究中，這類藥物是否有實證基礎，能夠改善放射治療導致的口乾呢？針對這個題目，早在 2007 年已出版了一篇 Cochrane review，並在 2015 年發表更新，一起來看看吧！

文獻搜尋後，其實只有三篇研究屬於較可信的隨機臨床試驗，病人數總計三百人；這三篇研究的藥物都是 Pilocarpine。

從報告看來，有反應的病人約佔 42-51%，反應所需時間可能長達 12 週。然而，副作用發生的比率頗高，也是導致病人不願繼續服用的主因 (使用 5 mg TID 的病人，高達 6-15% 不願意繼續服藥)。值得一提的是，提高劑量無法增加有反應的人數，但會增加副作用的人數。

由於研究的樣本數過少，故無法進行 meta-analysis。

還有其他的方法嗎？

另一篇 Systemic review，則是企圖將所有其他可以改善口乾的方法一網打盡，包括：

• 人工唾液 (saliva substitutes/mouthcare systems)
• 加溫加濕 (hyperthermic humidification)
• 針灸 (acupuncture)
• 經皮電流刺激 (transcutaneous electrical nerve stimulation)
• 雷射 (low-level laser therapy)
• 草藥 (herbal medicine)

然而，除了 Pilocarpine 與 Cevimeline 這兩種副交感神經促進劑外，其他的方法都沒有足夠的證據可以支持。

副交感神經促進劑仍是最佳選擇

總結來說，雖然副交感神經促進劑的效果不算太好，副作用也多，但仍是目前處理放射治療口乾的第一選擇。這顆藥物在症狀處理的藥物當中，其實算得上是高價藥物，開立時記得要詳細記載病人之症狀與改善情形，以免被核刪時欲哭無淚！

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 使用 Bethanechol 預防放射線治療導致之口乾症狀

參考資料

Davies et al. Parasympathomimetic drugs for the treatment of salivary gland dysfunction due to radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 5;(10):CD003782.

Mercadante et al. Interventions for the management of radiotherapy-induced xerostomia and hyposalivation: A systematic review and meta-analysis. Oral Oncology. 2017 Mar;66:64-74.

[流行病學] 放眼世界：放射腫瘤在俄羅斯

Image: adapted from Nicolas Raymond (CC BY 3.0)

俄羅斯悠久的科學傳統

講到俄羅斯，大家會想到什麼？冷戰、伏特加、還有最像電影中黑道老大的總理？平心而論，俄羅斯在近代物理與醫學上，其實是時代的先驅！

二十世紀的俄羅斯相當注重基礎科學的發展，也培育了許多科學家，例如建立元素週期表的門得列夫。俄羅斯更是率先將抵達太空、並將人類送上太空的國家。

蘇聯時期的衰退，也無可避免的影響了科學界，冷戰時期之後的俄羅斯已不如先前強大。然而，俄羅斯人民仍然具有堅強的基礎背景、堅忍不拔的精神，並且以母國的光輝為傲。

百年的放射腫瘤史

早至 1910 年，俄羅斯便已經設置了第一個放射治療中心。忠於俄羅斯發展基礎科學的傳統，建立起堅強的輻射生物基礎科學陣容。然而，兩次的世界大戰阻礙了進一步的發展，許多學者到美國或西歐尋求庇護，大大地影響了下一代的輻射生物學家。

近代的俄羅斯在應用科學的發展取得了相當驚人的成就，在粒子加速器的發展上，可說是與西歐並駕齊驅。俄羅斯在 1960 年已發展出電子加速器 (Betatron)、並在 1970 年發展出直線加速器。至 1990 年時，質子治療的人數已累積屆 5000 人次。

然而，隨著蘇聯的解體，科技發展的腳步也隨之暫緩。

現今俄羅斯的放射治療

俄羅斯的平均壽命在過去 15 年內逐步改善，目前達到男性 65.6 年、女性 77.2 年。然而，癌症的致死率比起已開發國家有相當大的差距：癌症死亡與癌症診斷的比率 (mortality-to-incidence) 為 0.72，比起美國為 0.36，顯示癌症治療的成熟度仍有進步空間。其原因包括分配於健康照護的國家資源較少、幅員廣大，以及舉國上下的抽菸、喝酒習慣等。

俄羅斯目前有 125 個放射腫瘤治療院所，配置有 308 台遠隔治療機與 126 台近接治療機。值得一提的是，由於發展的年代早，因此只有 44% 的遠隔治療機是直線加速器。

以人口的比例而言，每百萬人口擁有 2.13 台遠隔治療機、及 7.3 位放射腫瘤科醫師。相較於歐洲整體的每百萬人口 5.54 台與 12.8 位醫師，有相當顯著的差距。

Table 1. Likhacheva et al. 

展望未來

雖然在蘇聯解體後，科學發展的腳步稍有受阻，但俄羅斯人本著堅實的科學家精神迎頭趕上、急起直追。因為有豐富的質子治療經驗，因此也與 Ion Beam Applications (IBA)、Varian 等大廠合作進行質子系統的開發。CERN 也決議由俄羅斯的科學家領軍，將 LHC 的下一代粒子對撞機建置在西伯利亞的 Novosibirsk。

俄國文學中的放射腫瘤

除了科學以外，俄國文學也相當著名於世。在諾貝爾文學獎得主索忍尼辛名作《癌症病房》當中，唐索娃醫師 (Dr. Dontsova) 就是以放射線搭配荷爾蒙治療病人。

書中亦描述了醫師與護理師面對湧入的病人，卻沒有足夠的人力與設備；仗著有共產黨身分的「長官」對其他人頤指氣使；埋首在病人的文書作業中，無法找到時間完成論文的主治醫師...

即便放射治療技術以意想不到的速度進步，人類文明的發展卻無法企及。五十年後，我們依然在半世紀前的俄語小說，找到自己的影子。或許，這就是文學的魅力吧！

延伸閱讀

[流行病學] 放眼世界：放射腫瘤在日本

參考資料

Likhacheva et al. The Red Beam: Past, Present, and Future of Radiation Oncology in Russia. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Feb 1;97(2):220-224.

[乳房腫瘤] 2016 乳房全切除後之放射治療指引更新 (Postmastectomy Radiotherapy: An ASCO/ASTRO/SSO Guideline Update)

Image: Total mastectomy (public domain)

乳房全切除後之放射治療

隨著篩檢日漸普及，乳癌的病人得以早期發現、早期治療，不過仍然有些病人發現是已屬較為晚期之癌症，或因其他原因必須接受乳房全切除手術 (mastectomy)。比起乳房保留手術 (breast-conserving surgery)，全切除取下的組織較多，通常也伴隨著較大的安全邊界 (margin)。雖然大部份的腫瘤以及乳房組織已經被移除，但手術取下之檢體，有時亦發現有淋巴結轉移的現象。

輔助放射治療，究竟對哪些病人是幫助呢？目前的證據又是如何？

各方專家集思廣益

今天介紹的治療指引，特別之處在於同時發表於三本期刊：Pract Radiat Oncol、J Clin Oncol、與Ann Surg Oncol。這三本期刊分屬 ASTRO、ASCO、與 SSO，也就是放射腫瘤、血液腫瘤、和腫瘤外科的學會。

以往由單一學會提出的指引，往往有老王賣瓜、自賣自誇之嫌。這份治療指引經由三方專家集思廣益，並共同背書，這樣才能拿外科的期刊跟外科吵架。

本次治療指引的更新，主要聚焦於四個問題，分別是：

1. 腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，是否應接受輔助放射治療？
2. 腫瘤為 T1-2 病人，SLNB 陽性 (無 ALND)，是否應接受輔助放射治療？
3. Clinical stage I-II 病人，接受 Neoadjuvant systemic therapy，是否應接受輔助放射治療？
4. 腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，輔助放射治療是否應包含 IMN / SCF 淋巴結？

四個問題原文如下：

1. Is postmastectomy radiotherapy (PMRT) indicated in patients with T1-2 tumors with one to three positive axillary lymph nodes who undergo axillary lymph node dissection (ALND)?
2. Is PMRT indicated in patients with T1-2 tumors and a positive sentinel node biopsy (SNB) who do not undergo completion ALND?
3. Is PMRT indicated in patients presenting with clinical stage I or II cancers who have received neoadjuvant systemic therapy (NAST)?
4. Should regional nodal irradiation (RNI) include the internal mammary (IMNs) and/or supraclavicular-axillary apical nodes when PMRT is used in patients with T1-2 tumors with one to three positive axillary nodes?

腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，是否應接受輔助放射治療？

所有專家一致同意：目前證據顯示，輔助放射治療可以降低局部復發、整體復發率，並降低死於乳癌的機會。

然而，若是病人原本復發的風險就不高，則輔助放射治療降低的絕對風險有限，應權衡放射治療的副作用。估算病人復發的風險，建議應考慮年齡、共病症與預期壽命、腫瘤大小、病理分級、淋巴結數目，與輔助性化學治療。(證據品質：中等╱建議強度：中等)

是否進行放射治療，應經由多科別照護團隊共同討論。(證據品質：缺乏╱建議強度：強)

是否進行放射治療的決定，應與病人充分討論，並納入病人對復發與副作用風險的看法。(證據品質：缺乏╱建議強度：強)

腫瘤為 T1-2 病人，SLNB 陽性 (無 ALND)，是否應接受輔助放射治療？

若 SLNB 為陰性，則不需要後續的 ALND；由於 ALND 帶來的副作用較大，有些外科醫師即使在 SLNB 為陽性的情況下，也選擇不做 ALND。cT1-2N0 只做 SLNB 的作法主要適用在 BCS 的病人，乳房全切除病人是否適用仍屬未知。

治療指引建議，只有在一種情況下建議這種作法：不論 ALND 結果為何，都應做輔助放射治療時。(證據品質：弱╱建議強度：中等)

Clinical stage I-II 病人，接受 Neoadjuvant systemic therapy，是否應接受輔助放射治療？

接受全身性治療 (賀爾蒙、化療) 後，若仍有病理淋巴結轉移，則建議接受輔助放射治療。針對治療後達 ypN0 的病人，目前沒有足夠證據做出建議。(證據品質：低╱建議強度：弱)

腫瘤為 T1-2 病人，接受 ALND 後，有 1-3 顆淋巴結，輔助放射治療是否應包含 IMN / SCF 淋巴結？

若淋巴結有轉移，輔助放射治療應加上 IMN 與 SCF 淋巴結。

對特定族群病人而言，這樣的照射帶來的好處可能微乎其微，但目前仍無法清楚定義哪些族群不需要照射 IMN / SCF。(證據品質：中等╱建議強度：中等)

治療指引？專家意見？

看完上面的結論，我們可以發現，乳癌的治療其實還有相當多的模糊地帶。雖然治療指引的確給出了建議，但制訂治療指引的各科專家們也承認某些建議的證據等級並不高。(甚至還有證據品質：缺乏╱建議強度：強，還真敢講！)

不高歸不高，若是有大老拿出「臨床經驗」 來反駁，請這樣回答：

• 若有把臨床經驗寫成 paper 出版，則證據等級是：低
• 若沒有寫成 paper，證據等級是：極低

到頭來，這份治療指引其實也是一種專家意見，但因為經過確實的文獻搜尋與回顧，故仍具參考價值。在許多議題上，目前最佳的科學證據仍然無法給我們答案，的確只能靠臨床判斷。真正的答案，還有待各位讀者未來的努力！

參考資料

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. Pract Radiat Oncol. 2016 Nov - Dec;6(6):e219-e234.

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. J Clin Oncol. 2016 Dec 20;34(36):4431-4442.

Recht et al. Postmastectomy Radiotherapy: An American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Focused Guideline Update. Ann Surg Oncol. 2017 Jan;24(1):38-51.