[胸腔腫瘤] 小細胞肺癌的放射治療：一天一次或一天兩次？(CONVERT Trial)

早期小細胞肺癌

在早期 (Limited stage) 小細胞肺癌中，放射治療佔了舉足輕重的角色。小細胞肺癌對於化學治療與放射治療都相當敏感，不過雖然治療反應良好，但卻相當容易復發及轉移。

對於早期小細胞肺癌的放射治療，過去的研究發現：

• 同步化學放射治療 (CCRT) 比循序 (Sequential) 化學放射治療好
• 放射治療較早介入，治療成效較好
• 一天兩次 (BID) 的放射治療，優於一天一次 (QD) 的放射治療

一天兩次的放射治療

最後一點的結論，主要來自於 Intergroup 0096 這個臨床試驗。在這個試驗中，早期小細胞肺癌病人進行同步化學放射治療；放射治療的療程，被隨機分配至：

• 45 Gy，每天治療一次 (每次 1.8 Gy)
• 45 Gy，每天治療兩次 (每次 1.5 Gy)

結果發現，接受一天兩次治療的病人，其整體存活優於一天一次治療的病人。根據這個結果，目前治療指引上是建議一天兩次的放射治療。

對 Intergroup 0096 的疑慮

細心的讀者很快會提出疑問，在 Intergroup 0096 的這兩組之間的劑量是可以互相比擬的嗎？雖然總劑量一樣是 45 Gy，但每天/每次給予的劑量不同，其生物效應是不同的，而每天治療一次的 45 Gy 之劑量顯著較低。兩組之間的總治療時間，也有相當大的差異。

另一方面，在 Intergroup 0096 中，一天治療兩次組發生嚴重食道炎的比例顯著較高；除此之外，一天兩次治療對於病人及科部而言，流程上也較不好安排。

因此，大家對一天兩次治療仍未完全接受，不少人仍然是採用傳統的一天一次治療，但將劑量提高至 60-70 Gy。目前的 NCCN 治療指引 (Version 1.2018)，也將這個做法列入建議之中。

再比一次吧！

但畢竟這樣的做法，沒有確切基礎支持。實事求是的英國人，因此設計了我們今天討論的 CONVERT Trial。

本研究設計的假設是，將劑量提高之後，可以比標準的 45 Gy BID 更好，而不會有這麼嚴重的食道炎副作用。在這個臨床試驗中，收錄了早期小細胞肺癌病人，給予同步化學放射治療；放射治療的療程，隨機分配至以下兩組：

• 66 Gy，每天治療一次 (每次 2 Gy)，總療程 45 天
• 45 Gy，每天治療兩次 (每次 1.5 Gy)，總療程 19 天

化學治療則是一樣的 Cisplatin + Etoposide，共 4-6 個週期；放射治療開始的時間點，訂在化學治療的第二個週期。

一天一次的治療，並未優於一天兩次治療

在 2008-2013 年間，這個臨床試驗總共納入了 547 位病人，其中約有一半有接受正子攝影的分期檢查。

QD 與 BID 兩組的 2-year OS 分別為 51% 與 56%，組間無顯著差異，但一天一次治療的存活率在數字上稍遜於一天兩次治療組。兩組的 5-year OS 分別為 31% 與 34%。在其他方面的結果，不論局部或是遠端的 PFS 上，兩組都未有顯著差異。

整體而言，這是一個 Negative trial，並無法證實一天一次的放射治療有較佳之效果。

那麼一天一次的治療，與一天兩次治療效果相同嗎？

這個 CONVERT 的臨床試驗，設計為 Superiority trial，目的希望證實一天一次的放射治療優於有較佳之效果。因此當初在制定虛無假說、計算 Power 及 Sample size 時，也是採用這個前提。

如果兩組之間沒有統計上的意義，那麼我們可以說兩組的治療效果相同嗎？

其實是不行的！我們想像一個情境：如果有一個臨床試驗，兩組都各只有三個人。因為人數少，結果都會有非常寬的信賴區間，統計檢定也無法達到顯著意義。在這個情境中，我們很快就會發現並非兩組效果相同，而是人數太少所導致。

一樣的，即使在 CONVERT 中人數遠不只三個人，但是很有可能還未達到非劣性 (Non-inferiority) 試驗所需之人數。一般而言，非劣性臨床試驗所需要的人數通常會比 Superiority trial 來得更多。但究竟需要多少人，必須重新建立虛無假說，並計算 Power 及 Sample size 才能得知。

因此，文章作者最後的結論也只能說：一天一次的放射治療沒有較佳之效果，一天兩次的放射治療仍為標準治療。然而，現實世界有流程 (及給付) 上的考量，這篇文章的結果也不失為一天一次治療擁護者的重要參考。

參考資料

Faivre-Finn et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):1116-1125.

Turrisi et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med. 1999 Jan 28;340(4):265-71.

[頭頸腫瘤] 體外放射治療在局部晚期分化甲狀腺癌，是否有角色？

分化甲狀腺癌

一般而言，體外放射線治療在甲狀腺癌並沒有扮演很大的角色。放射性碘 (I-131) 在此類癌症的身上，可以達到有效的治療；而正常組織由於並不會聚集碘，因此受到的放射線劑量可以降低許多。目前的治療指引中，不建議對完全切除的病人給予常規輔助性的體外放射治療。

雖然如此，在治療指引中也寫下了一個但書：若病患 > 45 歲、預期有顯微之殘存癌細胞，且預期對 I-131 反應不佳，則可以考慮體外放射治療。美國甲狀腺協會 (ATA) 的治療指引當中，也認為體外放射治療不需常規給予，但在局部晚期或是特殊組織型態的癌症中可以考慮。

局部復發高風險族群

甲狀腺癌的治療，以手術切除為根基；是否能夠完整地切除，便是影響預後的重要因子。其中會影響病人復發的風險，便是腫瘤本身是否超出甲狀腺，亦即 T4a 的定義：超過甲狀腺的莢膜 (extension outside thyroid capsule)。

不過即便在 T4a 當中，也有各種不同程度的侵犯，包括：

• 侵犯皮下軟組織 (Subcutaneous soft tissue)
• 侵犯返喉神經 (Recurrent laryngeal nerve, RLN)
• 侵犯喉部 (Larynx)
• 侵犯氣管 (Trachea)
• 侵犯食道 (Esophagus)

不同部位的侵犯，會導致手術的不同，嚴重侵犯甚至需要做到全喉切除術。因此，即便同是 T4a 的疾病，其嚴重度仍有差別。

何時應使用體外放射治療 (EBRT)？

如上所述，目前並未有清楚的建議哪些病人應接受體外放射治療 (EBRT)。MDACC 的多科團隊會議共識認為，單獨返喉神經 (RLN) 侵犯者，或有氣管、食道侵犯，但只需單純削除 (Shave) 者，不需要 EBRT。但氣管、食道軟組織侵犯較明顯，需要整個切除 (en bloc resection) 者，則會建議 EBRT 治療。這篇研究中，就回顧了這些病人的治療成果。

研究者總共回顧了 88 位 T4a 的局部晚期分化甲狀腺癌患者。這些病人皆接受了完整的手術切除，並都有接受放射性碘 (Radioactive iodine, RAI) 治療。其中有 44 位只接受 RAI，另外 44 位則接受 RAI + EBRT。除了接受的術式不同之外，其他的疾病特性大致上相似。

EBRT 可降低局部復發率

我們可以理解，接受 RAI+EBRT 治療的這些病人，其復發風險是比較高的。然而，比較兩組之間的 5-year DFS，RAI+EBRT 為 57%、而 RAI alone 組為 43%，有接受 EBRT 這組雖然風險較高，但無病存活較為理想。

若比較兩組的局部區域復發率 (Locoregional recurrence)：

• RAI alone 組為 34%
• RAI + EBRT 組為 3%

可見 RAI + EBRT 的病人雖然復發風險較高，但因為加上 EBRT 的緣故，可以達到非常好的局部控制。

食道或氣管侵犯，為復發高風險因子

作者並探究了 RAI alone 組當中，哪些預後因子可以預測病人是否復發，發現：

• 只有返喉神經 (RLN) 侵犯者，接受 RAI alone，五年局部復發率為 0%
• 有食道或氣管侵犯者，接受 RAI alone，五年局部復發率高達 49%

因此，在他們的團隊中，已重新檢討食道或氣管侵犯者，是否需要加上 EBRT，以降低局部復發率。

不影響整體存活

雖然在 RAI alone 族群中的局部控制率較差，但這些病人仍有機會做救援手術 (Salvage surgery)，或再次的 RAI 治療；由於疾病的自然進展速度，甚至單獨觀察也是一個選項。在這個研究中，是否接受 EBRT 並不影響病人的整體存活 (Overall survival) 或疾病存活 (Disease-specific survival)。

EBRT 毒性與副作用

根據這個結果，是否代表所有食道或氣管侵犯者，都須接受 EBRT 治療？回答這個問題時，我們還必須同時考慮病人接受 EBRT 的副作用；再者，接受過 EBRT 治療的病人，之後進行救援手術的難度就會大幅度提升，也是應納入考量的一個因素。

但這份研究，的確給我們開始討論一個很好的出發點，尤其是幫助我們指認出高局部復發風險的病人，後續才能再討論是否給予更積極的輔助治療。

延伸閱讀

[頭頸腫瘤] 美國頭頸癌醫學會建議：針對分化甲狀腺癌之體外放射治療 (EBRT in differentiated thyroid cancer)

參考資料

Tam et al. Adjuvant External Beam Radiotherapy in Locally Advanced Differentiated Thyroid Cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017 Nov 2.

[乳房腫瘤] 部分乳房照射與全乳房照射，效果相當！(IMPORT-LOW Trial)

早期乳癌的放射治療

對於早期乳癌的病人，現代合併多專科 (手術 + 化學治療 + 放射治療) 的積極處理，大多都能達到非常好的成果。因此治療著重的重點也慢慢轉往如何減低治療帶來的副作用。近年來最大的改變，當屬 Hypofractionation 已逐漸成為主流，即便是美國的 NCCN 治療指引也已經從善如流。

今天跟大家介紹的這個研究，則從另一個方向試圖降低副作用：減少照射的範圍。這個研究的結果，又讓我們得以往減低治療副作用邁出了一大步！

試驗設計者認為，大多數的復發都位於原發腫瘤的位置 (Tumor bed)，因此應該可以減少照射範圍至原發腫瘤附近。由於近代電腦斷層模擬定位的發展，配合外科醫師以血管夾 (Clip) 標記，我們對掌握腫瘤原發位置可以相當有信心。在這個試驗中，企圖證明以現代的放射治療技術，部分乳房照射可以達到與全乳房照射相同的效果。

試驗設計

這個臨床試驗設計為 Non-inferior，收案條件為 50 歲以上接受乳房保留手術、pT1-2 N0-1 之病人、腫瘤大小不超過 3 公分、手術邊緣 (margin) 至少需有 2 mm。

病人隨機分配至三組，分別為：

• Whole breast：標準全乳房照射
• Reduced-dose：在 Tumor bed 部分維持相同劑量，Tumor bed 以外降低劑量 (36 Gy / 15 fractions)
• Partial breast：在 Tumor bed 部分維持相同劑量，Tumor bed 以外無劑量

Coles et al. Supplementary appendix.

對於 Tumor bed 而言，三組的劑量都同樣是 40 Gy / 15 fractions，也就是 START-B 之後英國的標準劑量。這三組之間的差別，只在於 Tumor bed 之外的同側乳房接受的劑量：Reduced-dose 這組照射劑量降低，Partial breast 這組則是不照射。

在這個試驗中，採用的方法是標準 Tangential 對照，並以 Field-in-field 做強度調控。全乳房照射與部分乳房照射組的差別，只在於沿頭腳方向的照野大小。

主要試驗終點為同側乳房復發率，以 HR 的 95% CI 上限不超過 2.03 為 Non-inferiority 成立標準。

Non-inferiority 獲統計上證實

此試驗在 2007-2010 年間，共收案 2018 位病人平均分配至以上三組。經過五年的追蹤，其同側乳房復發率分別為：

• Whole breast：1.1% (95% CI 0.5─2.3)
• Reduced-dose：0.2% (95% CI 0.02─1.2)
• Partial breast：0.5% (95% CI 0.2─1.4)

從結果可見，部分乳房照射組的局部復發率，在數字上甚至比全乳房照射還要更低。兩個實驗組相較於控制組的 Non-inferiority 皆獲得統計上證實。

此研究同時也在部分病人身上，從「醫師判定」「病人主觀」「照相」等角度探討不同放射治療導致的副作用。大體而言，部分乳房照射組報告的副作用都較少，但只有少數幾項達統計顯著。在較為客觀的「照相」評估中，三組被認定有乳房外觀變化的比例幾乎相同。

適用低風險族群！

本試驗在設計之初，訂定的收案條件較為嚴格，不允許 Grade 3 的腫瘤，並要求腫瘤大小須小於 2 cm。但經過修訂後，改得較為寬鬆：50 歲以上、pT1-2 N0-1 (腫瘤小於 3 cm)、且 margin 至少 2mm 的 BCS 病人，皆可加入此臨床試驗。

但若仔細探究實際收案的病人，可以發現大多數的病人都是臨床上認為復發風險相當低的族群：90% 為 Grade 1-2、97% 為 pN0、95% 為 ER+、95% 為 Her2-。這些病人腫瘤平均只有 1.2 cm，也多只需賀爾蒙治療而無須化療 (91%)。

因此讀者應特別注意，本試驗的結果並非對所有乳癌病人一體適用！只有癌症復發風險原本就低的病人，才較適合引用此篇研究的做法。

延伸閱讀

[乳房腫瘤] 支持 Hypofractionation 進行早期乳癌輔助放射治療的證據越來越多 ─ 我們能繼續忽視多久？

參考資料

Coles et al. Partial-breast radiotherapy after breast conservation surgery for patients with early breast cancer (UK IMPORT LOW trial): 5-year results from a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017 Sep 9;390(10099):1048-1060.